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Qu es lo que al dividirse se multiplica?
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Una clula parental da lugar a dos clulas hijas al final de cadaciclo celular
Ciclo celular:serie ordenada de acontecimientosmoleculares que conduce a la divisin de la clula.
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G1 (9 h)Interfase S (10 h)
G2 (4,5 h)
Ciclo celulareucarionte Profase24 h Mitosis Metafase
Divisin 30 min-1 h Anafasecelular Telofase
Citocinesis
Muchas clulas salen del ciclo celular temporalmente y entran en una
estado de latencia o reposo (G0 )
En levaduras de crecimiento rpido el ciclo completo dura 90 minutos.
G0
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CICLO CELULAR EUCARIOTA
INTERFASE: cromosomasdescondensados se distribuyen
por todo el ncleo
G1:crecimiento ysntesis deRNA y protenas. Se prepara
para S. Duplicacin centrolos.
S (sntesis): el DNA se duplicaformando dos cromtidas unidas
por los centrmeros y otros
puntos en toda su longitud
G2:se completa duplicacin decentrosoma, crecimiento celular y
sntesis de protenas.
Todos los componentescelulares se duplican antesque la clula se divida.
MITOSIS (M): divisin nuclear y
citocinesis.
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Ciclo de las clulasembrionarias tempranas (30 min)
Rpidas divisiones mitticas sucesivasClulas no crecen, carecen de G1 y G2Alternancia de cortas fases S con fases M
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Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos.
MITOSIS
MEIOSIS
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MITOSISMITOSIS
La duplicacin de los cromosomas progenitores tiene lugar durante lafase S (un ciclo de replicacin) y durante la mitosis se segregan en dos clulas hijas con
cromosomas idnticos a los del progenitor.
Los errores de la mitosis pueden producir aumento o disminucin de cromosomascausantes de patrones anormales de desarrollo embrionario patologas despus del
nacimiento
En levaduras y otros hongos el huso mittico se forma dentro de la envoltura nuclear
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MEIOSIS
A un solo ciclo de replicacin
le suceden dos ciclos de
divisin celular: meiosis I y II.Las clulas premeiticas
diploides por meiosis generan
clulas germinales haploides(vulos y espermatozoides)
que luego pueden fusionarse
y generar un cigoto diploide
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Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos.
MITOSIS
MEIOSIS
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MITOSISMITOSIS
La duplicacin de los cromosomas progenitores tiene lugar durante lafase S (un ciclo de replicacin) y durante la mitosis se segregan en dos clulas hijas con
cromosomas idnticos a los del progenitor.
Los errores de la mitosis pueden producir aumento o disminucin de cromosomascausantes de patrones anormales de desarrollo embrionario patologas despus del
nacimiento
En levaduras y otros hongos el huso mittico se forma dentro de la envoltura nuclear
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MEIOSIS
A un solo ciclo de replicacin
le suceden dos ciclos de
divisin celular: meiosis I y II.Las clulas premeiticas
diploides por meiosis generan
clulas germinales haploides(vulos y espermatozoides)
que luego pueden fusionarse
y generar un cigoto diploide
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PUNTO DE RESTRICCIN = INICIO (START)(mamferos) (levaduras)
FACTORES DE CRECIMIENTO, molculas extracelulares, llamadosMITGENOS, inducen sntesisde CdkC de G1. Si son eliminados despus de actuar un tiempo el ciclo celular contina.
El ciclo celular se torna independiente de los mitgenos al final de G1.
Este punto se conoce como PUNTO DE RESTRICCIN
Apoptosis ausencia factores crecimiento(mitgenos)
posmitticas G1 G0 diferenciacin
Ciclo celular14-16 hs presencia factores crecimiento
Final G1
Punto de restriccin (independenciafactores de crecimiento)
6-8 hs
S
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FOSFORILACIN
subunidad reguladora:ciclinaproteincinasasheterodimricas subunidad cataltica: cinasa dependiente de ciclina, Cdk,
solo poseen actividad asociadas a ciclinas
complejo Cdk-ciclina: cada cdk puede asociarse a varias ciclinas, las que determinanque protena se fosforilar
Cinasas: fosforilanCiclinas: protenas reguladoras del ciclo celular
PROTELISISreguladaProtena marcadaAgregado covalente de molculas deubiquitinaDegradacin enproteasomas(cilindro multiproteico que contiene proteasas)
La ligasa de ubicuitina que reconoce caja de destruccin de ciclinas se denomina APC SCF
REGULACIN DEL CICLO CELULAR EUCARIONTE:La prdida del control del c.c. produce cncer.
La fosforilaciny ladegradacin reguladade las protenascontrola el pasaje a travs del ciclo celular
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REGULACIN DEL PASAJE A TRAVS DEL CICLO CELULAR
CdkC de G1control del ciclo celular CdkC de fase S FOSFORILACIN(complejos) CdkC mittico
SCF ubicuitinizacin deComplejos de inhibidor de fase S PROTELISISligasa de ubicuitina de securina regulada
APC de ciclina mitticaComplejo de Fase S, Complejo Promotor de Anafase
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REINGRESO DE G0 AL CICLO CELULAR
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REINGRESO AL CICLO CELULAR DE CELULAS DE MAMFEROS EN G0
POR LA EXPRESIN REGULADA DE DOS CLASES DE GENES
Factores de crecimiento (en suero)
Clulas en G0Activan factores de transcripcin preexistentes
Transcripcin de genes
de respuesta temprana de respuesta retardada
mRNA(inestables) mRNA
Al inicio activadora (factores de transcripcin)(c-Fos y c-Jun)
30 minsntesis de protena precoz
en presencia de fc No reguladas transforman(-) clulas normales en cancerosas
+ inhibidor sntesis proteica (en presencia de fc)
ARNm precoz
Inhibe transcripcin ARNm retardado
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Genes de respuesta retardada
Codifican Cdk4 y 6 y ciclinas Dluego Cdk2 y ciclina E
fase G1
Ausencia de factores de crecimiento
Cesa G1
ARNm y protenas tempranas inestables
NO ATRAVIESAN PUNTO DE RESTRICCIN
No se replican
El TGF- inhibe activacin de factor de traduccin-iniciacin eIF4 y seinhibe la traduccin del ARNm de la ciclina D y por lo tanto la
proliferacin celular
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EL PASAJE A TRAVES DEL PUNTO DE RESTRICCIN DEPENDE DE LA FOSFORILACION DELA PROTEINA Rb SUPRESORA DE TUMORES
Transicin G1 SFlia de factores de transcripcin (E2F)(codificados por genes de respuesta temprana)Estimulan transcripcin genesCodifican ciclina de G1 tarda, ciclina de fase S y CDK de fase S
Rb: PROTENA CODIFICADA POR GEN ONCOSUPRESOR RBRetinoblastoma (Mutacin con prdida de funcin de Rb, tumores de retina)E2F unido a Rb funciona como represor de la transcripcin
Mitgenos (fc) (independiente de mitgeno)Cdk 2-ciclina E
Cdk4,6-ciclina D P P PInicio G1 G1Rb+E2F (represor transcripcin) Rb + E2F (+)
Interacta complejos histona desacetilasa final G1Atraviesa punto restriccin
Inicio S
Histonas desacetiladas: cromatina mas condensada, inactiva transcripcionalmente
inicio de G1 o G0 Cdk-ciclina1 fosfatasas Rb desfosforilada
Inhibe E2F
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Factores de crecimientoo mitgenos extracelulares
(estimulan replicacin celular)
Inducen expresin del complejo Cdk-C de G1
factores de transcripcin
expresin de enzimas
para posterior sntesis del DNA
CdkC de G1 ensamblaje protenas complejo prerreplicacin(activan)
genes
codifican Cdk-C de fase S
fosforila inhibidor(degrada va de Cdc34, ubicuitina)
Cdk-C de fase S
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Cdkc-G1
P
Sic1(expresado al final de M e inicio de G1)especfico de ciclina de fase S
SCF ligasa de ubiquitina
Proteasoma
Y 15: tirosina T 161: treonina
Wee 1 y CAK: cinasas Cdc 25A: fosfatasa (baja conc en interface)
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CdkC de fase S activo
Fosforila protenas complejo prerreplicacin del DNA (ensambladas en G1)
Activa inicio replicacin Inhibe formacin de (slo una vez se replican cromosomas)nuevos complejos
de prerreplicacin
(fosforiladas no pueden unirse)
sintetizado en fases S y G2
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sintetizado en fases S y G2
fosforilanInducen condensacin cromosmicaDesintegracin de membrana nuclearFormacin de aparato mittico
Alineacin de cromosomas metafsicosFosforilacinde inhibidores Activan APC (complejo promotor de anafase, ubiquitina ligasa)
despus que cromosomas se alinean(-) Protelisis de inhibidores anafsicos(securina)
CdkC mitticoMPF Inactivacin proteinas conectoras de cromtides hermanas
(+) Inicio de anafase(separacin de cromtidas)Desfosforilacinde inhibidores Final de anafase
APC genera protelisis de ciclinas mitticas
Desfosforilacin (fosfatasas constitutivamente activas)Desintegracin del huso mitticoDescondensacin cromosomasReconstitucin de membrana nuclear en telofaseEnsamblaje del GolgiCitocinesisDesfosforilacin de protenas del complejo de prerreplicacin
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REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE CINASA DEL MPFen S. pombe y Xenopus Laevis
Fosforilacin y desfosforilacin de la subunidad cataltica
Y 15: tirosina T 161: treoninaWee 1 y CAK: cinasas Cdc 25C: fosfatasa (baja conc en interface)
Los cambios de conformacin inducidos por la fosforilacin y la unin de la ciclina,aumentan la actividad del MPF
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MECANISMOS MOLECULARES DURANTE LA MITOSISProtenas especficas asociadas alinicio de la mitosis
MPF
Fosforilacin residuos de Ser de laminas nucleares (A, B y C)
Laminas A y C en solucinDespolimerizacin
Lamina B unida por isoprenilo a env. nuclearDesensamblaje de lamina nuclear
Desensamblaje de envoltura nuclear (vesculas pequeas, retraccin hacia RE)En levaduras centrosoma y huso dentro de envoltura nuclear
MPF
Fosforilacin condensina (complejo SMC: mantenimiento estructural cromosomas)Se une a DNA a intervalo
Superenrollamiento ( hidrlisis de ATP)
Autoasociacin de complejos de condensina
Condensacin cromatina
Es probable que la fosforilacin de otras protenas, catalizada por MPF, sea causade la dinmica microtubular (huso mittico y steres),cese del trfico vesicular,desintegracin y formacin de vesculas de RE, Golgi y envoltura nuclear.
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Inactivacin proteinas conectoras de cromtides hermanas
Complejo SMC (mantenimiento estructural de cromosomas)
Segurina inhibe a separasa
Poliubiquitinizacin de segurina por APC
Separasa activa conhexina
Separacin de cromtidas
Inicio de anafase
Cdc20(factor de especificidadque dirige a APC) se activa
antes que Cdh 1
CohexinaCohexina
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El APC controla degradacin de ciclinas mitticas y salida de la mitosis
Cdh1 fosforilado por CdkC de G1 tardo y CdkC mittico
Separacin de cromtidas en anafase tarda activa la fosfatasa Cdc14 que desfosforila yactiva Cdh1 que dirige al APC a la poliubicuitinizacin de laciclina B
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Formacin de la envoltura nuclear durante latelofase
Alrededor c/cromosoma en descondensacin
Vesculas c/subporos (desintegracin en profase)
Fusin de vesculas c/reconstitucin de poros
Membranas dobles continuas alrededorc/cromosoma
Carimero
Fusin de carimeros en cada polo del huso
Reconstitucin membrana nuclear
Lamina B permanece asociada a cada vescula
(anclas de isoprenilo)
Laminas A y C importadas a travs complejos deporos
Reconstitucin lamina nuclear
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Citocinesis: desfosforilacin cadena liviana de miosina
Metafase: MPF
Fosforilacin sitios activador e inhibidor cadena liviana miosina
Final anafase: inactivacin de MPF
Accin fosfatasa especfica
Desfosforilacin sitio inhibidor
Activacin sistema contrctil
Deslizamiento actina sobre miosina
Surco de segmentacin
Citocinesis
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degradacin ciclina B
Inactivacin MPF
Actan fosfatasas constitutivas especficas
desfosforilan laminas nucleares desfosforilan cadena liviana miosina
polimerizacin activacin molculas contrctiles
reconstitucin de lamina nuclear citocinesis
Descondensacin de cromosomas
Final de la mitosis
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Esquema general de la regulacin del ciclo celular
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Laprotelisis reguladapor dos complejos ubiquitinizadores,
cdc34-SCF y APC, controla transicionesirreversibles del ciclo celular:
inicio de fase Sy comienzo de anafase y salida de mitosis.
Como consecuencia el ciclo celular se produce en una sola direccin.
APC es fosforilado por Cdk-C de G1 (sntesis regulada por factores de crecimiento omitgenos), lo inactiva y permite acumulacin de ciclinas de fase S y
mitticas
Punto de restriccin: en G1 tardo, cuando el pasaje a travs del cc sehace independiente de los mitgenos
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Que ocurrira si a una clula que seencuentra en fase S la fusiono con unaclula que se encuentra al inicio de la
mitosis?
El MPF presente en las clulas enmitosis fuerza la condensacin de
los cromosomas de la clula enfase S y se fragmentan
Si anafase se inicia antes quecinetocoro se una a ambos
microtbulos?
Se produce la alteracin
denominada no disyuncin.Cuando se produce durante lameiosis de los vulos, generauna clula que carece de uncromosoma y otra con uno
dems. (Sndrome de Down otrisoma del cromosoma 21)
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Regulacin de la progresin del ciclo celular
Por seales extracelulares Factores de crecimiento(cl. animales)
Hormonas(ovocitos en G2) Nutrientes(levaduras)(S. pombe: G2 a M)
Por seales internas Crecimiento celular
Levaduras de gemacin: cl. madre grande, cl. hija pequea que debe crecer hasta
mayor tamao que madre para dividirse.
Replicacin del ADN Genes oncosupresores
ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC
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ATR y ATM: proteinacinasas
ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC
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ATR fosforila Chk1 que fosforilae inactiva a fosfatasa Cdc25 queen condiciones normales eliminafosfato inhibidor de CDK del MPF
1- Punto de control
deADN no replicado
No activacin de MPF
Inhiben entrada en mitosis
Se detiene en G2 h. replicacin deADN
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2- Punto de controlEnsamblaje inadecuado
de huso mittico
Impide entrada en anafase
Mad2 se une a cinetocoro libre einhibe Cdc20 el factor de
especificidad requerido para que APCinduzca degradacin de segurina
Cohexina Cohexina
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3- Punto de control
Separacin de los cromosomas
No degradacin de ciclina B
No disminuye actividad de MPFnecesaria para acontecimientos
de telofase
La no segregacin de cromosomasinhibe liberacn de fosfatasa Cdc14
de nuclolo bloqueando activacinde APC por Cdh1, no degradacin deciclinas B
Clulas con dao en su DNA
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Puntos de control: 4a, 4b, 4c, 4d(UV, rayos, qumicos)
Detencin en G1, S y G2(no ingreso aM)
Detencin en G1 y S: evita copiado bases daadas.Si hay replicacin:
reordenamientos cromosmicos por mecanismosdesconocidos
Detencin en G2: reparacin de roturas de DNA
bicatenario
Dao del DNA (UV, rayos , no replicado)
Activa cinasa ATM
Fosforila Chk2
Fosforila fosfatasa Cdc25A (marca parapoliubicuitinacin)
No desfosforila CDK2
Inactivacin de complejo de fase S
Detencin en G1 S
Cinasa ATM
Fosforila Chk1
Degradacin de Cdh25C
No desfosforila CDK1
Detencin en G2
Inhibe ingreso a mitosis
p53
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dao DNAp53 p21CIP Cdk-C detencin
ATM/ATR estable en G1 y G2(h. reparacin dao ADN)
(fosforila y estabiliza)
p53factor transcripcin
normal:inestable(poliubicuitinacin)
dao extenso activa expresin genes apoptosis
Mutaciones en ambos alelos
de p53 genera clulas muytransformadas metastsicasLo mismo que en ATM/R y
Chk1/2
p53: protena codificada porGEN ONCOSUPRESOR (su inactivacin
contribuye al desarrollo de un tumor)
Protenas Inhibidoras de todos loscomplejos ciclina-Cdk (CIP)
p53factor transcripcin
normal:inestable(poliubicuitinacin)
ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC
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42ATR y ATM: proteinacinasas
ESQUEMA GENERAL DE LOS PUNTOS DE CONTROL DEL CC
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CICLO CELULAR
Bibliografa
BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR LODISH- (5ta.Ed.-2005)
BIOLOGA CELULAR -COOPER & HAUSMAN (5ta. edicin 2010)
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