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Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA
Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos
OXIDACIÓN ESTEREOSELECTIVA
Juan José Vaquero
2
FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES
CEP
FermentaciónFermentación
Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de
fuentes naturales
SemisíntesisSemisíntesis
Síntesis asimétricaSíntesis
asimétrica
QUIRALES AQUIRALES
2
3
OXIDACION
DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
En química inorgánica se asocia el proceso de oxido-reducción a pérdida y ganancia de electrones
En química orgánica la definición de oxidación no aparece tan claramente definida y se asocia a:
1. Pérdida de hidrógenos
2. Pérdida de hidrógeno y ganancia de oxígeno
4
3. Modificación del número de oxidación
OXIDACION DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
Emplear el aumento del numero de oxidación puede conllevar situaciones complicadas de encuadrar.Por ejemplo comparando metano, etano y propano el número de oxidación del C sería:
CH3 (-4) CH3CH3 (-2.67) CH3CH2CH3 (-2.5)Para poder entendernos en términos de oxido-reducción la forma práctica que se emplea en química orgánica es establecer un “ranking” de grupos funcionales organizados de acuerdo con el estado de oxidación del carbono
HH
H
H
C OH
C Cl
C NH2
OR
R
C Cl
Cl
OH OH
OR
OH
OR
NH2
C Cl
Cl
Cl
C OO
C Cl
Cl
Cl
Cl
Número oxidación (aprox.): -4 -2 0 +2 +4
OXIDACIÓN REDUCCIÓN
3
5
3. Modificación del número de oxidación
OXIDACION
DEFINICIÓN DE OXIDACIÓN-REDUCCIÓN
6
OXIDACION ESTEREOSELECTIVATIPOS DE OXIDACIONES
1. Formación de enlaces C-OH OHOx
Procesos radicalicos: Escasos precedentes en estereoselectividad para Hno activados. Hidroxilación asimétrica para enlaces C-H activados Procesos enzimaticos: Altamente estereoselectivos
•Proceso de gran interes sintetico•Epoxidacion asimetrica de Sharpless una de lasreacciones mas importante en los ultimos 25 años
2. Epoxidación
•Importantes aplicaciones en sintesis asimetrica
R1R
R1R
O
Proceso de gran interés sintético
R
R1 R
R1 R
R1 R
R1
OHOH3. Dihidroxilacion de olefinas
Aplicaciones en sintesis asimetrica
4. Oxidación de heteroátomosSulfoxidos quirales utiles en sintesis asimetrica
SRR1
SR
O
R1+
_
4
7
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicos
Hidroxilación de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
O
R1
R
OM
R1
R
O
R1
R
X
O
R1
R
OH
Base
HO HO+
8
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicosHidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
5
9
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicosHidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
10
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicosHidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
6
11
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Hidroxilación de compuestos carbonilicosHidroxilación asimétrica de enolatos con N-sulfoniloxaziridinas
Micotoxins
Breinolide
Echinosporine
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación
(Me2CO + KHSO5 (Oxono) Me2CO2 + KHSO4)
Danishefsky et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6661
1. Peracidos
2. Dioxirano
7
13
Epoxidación
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
3. Tetrahidrotiopiran-4-ona (cat) + Oxono
Yang, D.; Yip, Y.-C.; Jiao, G.-S.; Wong, M. K. Org. Synth. Vol. 78, 225
14
4. Epoxidación de alquenoles catalizada por vanadio
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Sharpless, K. B.; Verhoeven, T. R. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63)
Epoxidación estereoselectiva: antecedentes
En 1965 HENBEST publica el primer intento de epoxidacion asimetrica empleando un peracido quiral (Chem. Soc., 1965, 83)
CO2H
CO3H
Con este peracido (percanforico) se obtuvieron ee del 4%. En 1977 Pirkle publica que el peracido empleado por Henbest estabaimpurificado (JOC, 2080). Despues de purificarlo el exceso enantiomerico se elevo hasta un 14%
Otros peracidos quirales empleados entre 1968-1978 han conducido a excesos enantiomericos inferiores al 60%
8
15
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
En 1980 WYNBERG emplea por vez primera un catalizador quiral consiguiendo una epoxidacion asimétrica con un 45 % de eeJ. Org. Chem., 1980, 2448
O
O
Ph
Ph
O
O
Ph
PhO
CAT*
CAT* = Cloruro de N-bencilquininio
H2O2
Entre 1977-1980 SHARPLESS describe las pimeras epoxidaciones estereoselectivas empleando hidroperoxidos y complejos de Mo y V conteniendo ligandos quirales
O
O
MoN
Me
Me
Me
Ph
EtMe
O
O
O
O
VO
NO
Me
Me
MeO
MeMe
Me
Me
Epoxidación estereoselectiva: antecedentes
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Premio Nobel 2001
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980.
Epoxidación asimétrica de Sharpless
9
17
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: selectividad facial
T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974, 1980.
Ti OOO
O
Me
Me
Me
O
ROH
O
H R1
HH
O
OR
R3
O
t-Bu
OTi
OTi
O
RO
RO O O
O
R1
R2
O
RO
E
E
E
Modelo de Sharpless Modelo de Corey
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: características
•SENCILLEZ, el proceso emplea reactivos comerciales y baratos
•FIABILIDAD, funciona bien con todo tipo de alcoholes alílicos
•PUREZA OPTICA, los ee conseguidos son en la mayoría de los casos superiores al 95%
•ESTEREOQUIMICA PREDECIBLE, se puede predecir en la mayoría de los casos de forma
absolutamente fiable la estereoquímica del epóxido resultante
•QUIRALIDAD PREEXISTENTE, en alcoholes alílicos con centros estereogénicos preexistentes
la preferencia facial del catalizador quiral es lo suficientemente fuerte como para contrarrestar
la preferencia facial inherente al sustrato
•VERSATILIDAD, se puede acceder a una gran variedad de compuestos enantiómericamente puros
empleando esta metodología combinada con la química de epóxidos.
10
19
ROH
O
1
2
3
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones
R OH
OH
NuOH
Nu
OHRNu
Nu
La regioselectividad del proceso de apertura de epoxidos esta gobernada por factores estericos y electronicos tanto a nivel de sustrato como de nucleofilo
1. Apertura inter- e intramolecular del epóxido
R OHO R O
O
R OO
R OO
Nu
Nu
Nu
O
NuR
OH
ONu
ROH
20
O
ROH
R
OOH
Nu
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless: aplicaciones
NuOH
R
OH
La transposición tiene lugar en medio alcalino en el que son incompatibles algunos nucleófilos (p.e. hidruros, organometálicos, etc). Para evitar estos inconvenientes Sharpless ha desarrollado una metodología alternativa de obtención de epóxidos terminales
O
ROH
RO
OHS
OHR
OH
SOH
R
OH
Me+
Nu
OOH
R
2. Transposición de Payne
11
21
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación a simétrica de Sharpless
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación a simétrica de Sharpless
R OH
O
R SPhOR1
OR1
R
OR1
OR1
CHO
R
OR1
OR1
OH
R-CHO R-CH=CH-CH2OHetc
III
IIIIV
II: Conversión aldehido en alcohol alílico
II: Epoxidación de Sharpless
III: Apertura del epçoxido con el tiolataoen las condiciones de Payne
IV: Oxidación de Pummerer seguida de hidrolisis
12
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación a simétrica de Sharpless
OHOH
CHOOO
OR
OHOHOHOH
OH
CHO
OHOH
OHOH
OH
CHO
OHOH
OH
CHOOHOH
OHOHOH
OH
CHOOH
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Sharpless
Total Synthesis of the Microtubule Stabilizing Antitumor Agent Laulimalide and Some NonnaturalAnalogues: The Power of Sharpless’ Asymmetric EpoxidationAnjum Ahmed, E. Kate Hoegenauer, Valentin S. Enev, Martin Hanbauer, Hanspeter Kaehlig,
Elisabeth hler, and Johann Mulzer* J. Org. Chem. 2003, 68, 3026-3042
13
25
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación a simétrica de Sharpless
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Jacobsen
McCormick; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5457)
Catalizador de Jacobsen
• Selectividad gobernada por interaciones no enlazantes .
• Las olefinas terminales son sustratos poco adecuados
• Olefinas cis-disustituidas conjugadas se epoxidan con gran enantioselectividad
• Olefinas trans-disustituidas reaccionan más lentamente y con menos enantioselectividad
14
27
Jacobsen, E. N.; Zhang, W.; Muci, A. R.; Ecker, J. R.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 1991,
113, 7063-7064.
Jacobsen, E. N. J. Org. Chem. 1994, 59, 4378-4380.
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAEpoxidación asimétrica de Jacobsen
28
Brandes, B. D.; Jacobsen, E. N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5123-5126.
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Epoxidación asimétrica de Jacobsen
15
29
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación
OsO4 (estequiométrica)
1. OsO4/Py 2.NaHSO3
OsO4 (catalítica)
30
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: diastereoselectividad con alcoholes alílicos y éteres
Kishi, Y. Tetrahedron 1984, 40, 2247)
16
31
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: inducción asimétrica
Oppolzer, W.; Barras, J.-P. Helv. Chim. Acta 1987, 70, 1666
Cis-dihidroxilación: hidroxilación asimétrica
Corey, E. J. et al. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 9243
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OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless
17
33
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless
34
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless
Sharpless et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 4585; 1992, 57, 2768;1993, 58, 3785;
18
35
Gonzalez, J.; Aurigemma, C.; Truesdale, L. Organic Syntheses, Vol. 79, pp. 93-103
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless (escalado)
36
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Cis-dihidroxilación: dihidroxilación asimétrica de Sharpless
Development of Jacobsen Asymmetric Epoxidation and Sharpless Asymmetric Dihydroxylation Methods for theLarge-Scale Preparation of a Chiral Dihydrobenzofuran Epoxide
J. Siva Prasad, Truc Vu, Michael J. Totleben, Gerard A. Crispino, David J. Kacsur, Shankar Swaminathan, John E. Thornton, Alan Fritz, and Ambarish K. SinghOrg. Process Res. Dev.; 2003; 7(6) pp 821 - 827
19
37
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAAminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless
La amino hidroxilación asimétrica de Sharpless se reconoce como el método directo más eficiente para la preparación de aminoalcoholes enentiomericamete puros a partir de alquenos ation (AA) usindo cantidades catalíticas de osmio, ligandos quirales y una fuente de nitrógeno como sulfonamidas, amidas,carbamatos y aminoheterocycles.
(a) Li, G.; Chang, H.-T.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed.Engl. 1996, 35, 451-454.
(b) (b) Kolb, H. C.; Sharpless, K. B. Asymmetric Aminohydroxylation. In Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals; Beller, M., Bolm, C., Eds.; Wiley- VCH: Weinheim, 1998; Vol. 2, pp 243-260.
(c) "Recent Advances in Asymmetric Dihydroxylation and Aminohydroxylation" Bolm, C.; Hildebrand, J. P.; Muniz, K. In Catalytic Asymmetric Synthesis; Ojima, I., Ed.; Wiley-VCH, 2000, pp 398-428.
38
OXIDACION ESTEREOSELECTIVAAminohidroxilación asimétrica de Sharpless. Mecanismo
20
39
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless
O'Brien, P. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 326)
40
OXIDACION ESTEREOSELECTIVA
Aminohidroxilación: Aminohidroxilación asimétrica de Sharpless
Bruncko, M.; Schlingloff, G.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 1483)
Síntesis multigramo de la cadena lateral del Taxol
21
41
Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1.
H. C. Brown (Purdue University) recibió el Premio Nobel en Química en 1979 (compartido con G. Wittig) por el descubrimiento y desarrollo de la reacción de hidroboración. También introdujo el borohidruro sodico como reductor y otros muchos reactivos de boro y alumniousados en síntesis organica..
Herbert C. Brown1912-2004
Georg Wittig1897-1987
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
42
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
-reversible-adición sin-el boro se une al C menos sustituido
Monoalquil y dialquilboranos
22
43Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851.
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Efectos estéricos
Efectos electrónicos
44
Brown J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2583; Org. React. 1963, 13, 1.
H. C. Brown (Purdue University) recibió el Premio Nobel en Química en 1979 (compartido con G. Wittig) por el descubrimiento y desarrollo de la reacción de hidroboración. También introdujo el borohidruro sodico como reductor y otros muchos reactivos de boro y alumniousados en síntesis organica..
Herbert C. Brown1912-2004
Georg Wittig1897-1987
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
23
45
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
-reversible-adición sin-el boro se une al C menos sustituido
Monoalquil y dialquilboranos
46Brown J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5851.
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Efectos estéricos
Efectos electrónicos
24
47
RH
B HR
R
RH
B HR
R
CH3
RH
BR2
CH3R
H
BR2
Enantiomeros
CH3
RH
OHCH3R
H
OHSR
Se forma unamezcla racémica
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
48
RH
B HR
R*
RH
B HR*
R
CH3
RH
BR
R*
CH3R
H
BR
R*
Diastereoisomeros
CH3
RH
OHCH3R
H
OHSR
Puede no formarse una mezcla racémica
X
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
25
49
RH
B HR
R*
RH
B HR*
R
CH3
RH
BR
R*
CH3R
H
BR
R*
CH3
RH
OHCH3R
H
OHSR
Puede formarse un sólo enantiomero
X
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
50
Brown Tetrahedron 1981, 37, 3547; J. Org. Chem. 1981, 46, 2988; 1982, 47, 5065.
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
Boranos quirales
26
51
HIDROBORACION ESTEREOSELECTIVA
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