ABSORCIN Y SISTEMA DE CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA
(SCB)
M. en F. Luis J. Garca
2
Desarrollo de un medicamento
3
Problemas en el desarrollo de un medicamento
4
Porcentaje de ventas en los EU y Europa
BIODISPONIBILIDAD
Esquemas de dosificacin
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Volumen de distribucin Depuracin Absorcin
Vida media de
eliminacin
Biodisponibilidad oral
Esquema de dosificacin Frecuencia?
Esquema de dosificacin Cuanto?
BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad de un frmaco es la fraccin o porcentaje de l que, despus de su administracin, alcanza la circulacin general.
MODULADORES
vDisolucin.
vVaciamiento gstrico.
vFlujo sanguneo intestinal.
Factores que afectan la biodisponibilidad de los frmacos
Va de administracin
Propiedades fisicoqumicas
Fisiolgicos
Interacciones con otras substancias
Formas de dosificacin, almacenamiento y empaque
Formulacin y manufactura
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Clasificacin biofarmacutica
Solubilidad
Permeabilidad
Cantidad de un soluto particular que puede disolverse en un volumen especfico de lquido
Unidades de distancia que recorre una molcula por unidad de tiempo
(Peff = cm/s)
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CLASIFICACIN BIOFARMACUTICA (FDA)
Alta solubilidad = Dosis ms alta soluble en 250 mL en rango pH 1-7.5
Alta permeabilidad = fraccin absorbida 90%
FDA, Agosto 2000. Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System.
Eje de Solubilidad (mL)
Eje
de P
erm
eabi
ldad
(
x 10
4
) cm
/seg
Clase I Alta solubilidad
Alta permeabilidad
Clase III Alta solubilidad
Baja permeabilidad
Clase IV Baja solubilidad
Baja permeabilidad
Clase II Baja solubilidad
Alta permeabilidad
1 10 100 1000 10000 100000
10 1 0.1 0.01
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Disolucin (Producto)
Solubilidad (Frmaco)
Permeabilidad (Frmaco)
Disolucin rpida -cuando el 85% o ms de la cantidad de frmaco establecida en la etiqueta se disuelve durante 30 min usando el aparato I de la USP a 100rpm. Solubilidad alta- cuando la dosis ms alta del frmaco es soluble en 250 ml o menos de medio acuoso en la gama de pH 1-7.5. Permeabilidad alta - cuando el grado de absorcin del frmaco en humanos es ms del 90% de la dosis administrada determinada usando un estudio de balance de masas en ausencia de inestabilidad gastrointestinal.
Lmites BCS
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Disolucin (Producto)
Solubilidad (Frmaco)
Permeabilidad (Frmaco)
Disolucin rpida - asegurar que la disolucin in vivo no sea la etapa determinante. Solubilidad alta- asegurar que la solubilidad no sea la etapa determinante de la disolucin y por lo tanto el paso determinante de la absorcin Permeabilidad alta - asegurar que el frmaco es completamente absorbido durante el tiempo de trnsito limitado a travs del tracto gastrointestinal.
Lmites BCS
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GUAS (FDA)
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GUAS (FDA)
I. Bioexenciones
La caracterizacin de Biodisponibilidad (BD) es requerida en NDAs.
BCS es aplicable para eximir los estudios in vivo de Bioequivalencia.
El frmaco debe ser clase BCS 1, el producto farmacutico debe disolverse rpidamente y adems, los productos de prueba y referencia deben ser equivalentes farmacuticos.
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II. Informacin requerida en la peticin de una bioexencin
A. Datos que sustenten una solubilidad alta. B. Datos que sustenten permeabilidad alta. C. Datos que sustenten una disolucin rpida y similar. D. Informacin adicional.
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A. Datos que sustenten solubilidad alta
1. Descripcin de los mtodos analticos de prueba y composicin de las soluciones amortiguadoras.
2. Estructura qumica, pH de la solucin,
solubilidad del frmaco, volumen requerido para disolver la dosis ms alta del frmaco.
3. Grficas del perfil de pH-solubilidad.
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B. Datos que sustenten permeabilidad alta
1. Balance de masas: El 90% del frmaco administrado o ms es recuperado en la orina. Esto es, 90% recuperado como radioactividad total, p. ej. el frmaco original y todos sus metabolitos, o 90% recuperado como el frmaco original. Los resultados no son aceptables si n es muy pequeo (p.ej. 2) y si la variabilidad es muy grande.
2. BD absoluta: 90% o mayor. Este valor esta basado solamente en el frmaco original.
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C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar
1. Mtodos de prueba recomendados: USP I a 100 rpm o USP II a 50 rpm 900 ml de:
0.1N HCl o SGF sin enzimas pH 4.5 buffer pH 6.8 buffer o SIF sin enzimas Enzimas pueden ser utilizadas en el caso de la presencia de cubiertas de gelatina
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C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar, cont.
2. Para el producto de prueba y de referencia: Num. de lote, fecha de expiracin, dimensiones, potencia, peso. Disolucin en 12 unidades individuales:
Suficientes muestreos para obtener un perfil completo (p.ej., 10, 15, 20 y 30 minutos). % Disuelto a cada tiempo de muestreo Promedio, rango (mnimo y mximo) y % CV Perfiles del promedio de los datos de T & R en 3 medios.
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C. Datos que justifiquen una disolucin rpida y similar, cont.
2. Para el producto de prueba y de referencia: Perfiles de disolucin similares para P y R deben ser evaluados usando el parmetro mtrico f2 en cada uno de los 3 medios. Si la disolucin es 85% o ms en 15 minutos para ambos productos P y R en los 3 medios, entonces el perfil de comparacin f2 no es necesario.
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D. Informacin adicional
Descripcin del proceso de manufactura
Vehculos: Tipo Cantidad Funciones
Los vehculos deben haber sido usados en formas farmacuticas orales slidas de liberacin inmediata previamente aprobadas por la FDA.
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Correlacin IV-IV
BCS Solubilidad Permeabilidad Correlacin IVIV
I S P
Depende del vaciamiento gstrico; si la disolucin es mas lenta que el
vaciamiento gstrico puede haber CIVIV
II S P CIVIV si la velocidad de disolucin es similar a la disolucin in vivo
III S P CIVIV limitada o ninguna
IV S P CIVIV limitada o ninguna
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Correlacin IV-IV
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Tendencias
Clase I Afectarn los alimentos?
Clase III: La influencia de los alimentos puede ser significativa Bifosfonatos disminuye la biodisponibilidad en un 50%
Clase II : La dieta rica en grasas incrementa la cantidad de frmaco absorbido: Griseofulvina, Ciclosporina
Clase IV: Baja biodisponibilidad sin alimentos. 26
Tendencias
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Tendencias
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