Actualización Hantavirus en Chile
XXXIV Congreso Chileno de InfectologíaConcepción Noviembre 2017
Pónganseme cómodos…
Es sábado…
Distribución Geográfica de los Orthohantavirus patogénicos
Manigold and Vial, 2014. Swiss Medical Weekly.
Andes
Puumala
Hantaan
Fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR)150,000 – 200,000 casos/añoLetalidad: 0.1% – 15%
3
Síndrome cardiopulmonar (SCPH)~ 500 casos/año30-40% letalidad
Siguiendo los pasos del virus …
Período incubación
transmisión
Reservoriofactores de riesgo
enfermedad
tratamiento
P Vial, 2017 _5
Dg precozalternativas
¿porqué?
• Posee una envoltura externa de lípidos
necesaria para que el virus pueda infectar.
• Esta envoltura es poco resistente a
condiciones del ambiente:
luz, desecación, detergentes, cloro.
• En lugares abiertos el virus puede
sobrevivir 1 -2 horas
• En lugares cerrados puede sobrevivir
por 24 hrs.
• En madrigueras o nidos el virus
sobrevive hasta por dos semanas
P Vial, 2017 - 4
¿CUALES SON LAS CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS?
RNA 3 segmentos
Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus en Chile,
1995 - 2017
Fuente: Departamento de Epidemiología MINSAL Chile
50-60 casos por año
35% letalidad promedio
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Let
alid
ad (
%)
N c
asos
¿CÓMO SE INFECTAN LAS PERSONAS?
• Esto ocurre preferentemente en lugares cerrados, poco ventilados y con poca iluminación con presencia reciente de ratones.
• Al respirar pequeñas gotas o polvo contaminado con saliva, orina o excremento de ratón infectado (aerosoles).
• Virus Andes: transmisión persona persona
P Vial, 2017 - 8
76 index cases
476 contacts
Hantavirus +
16 aditional casesHantavirus (-)
460
Secondary Attack Rate
3.4 % (16/ 476)
Estudio de Contactos
(Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007)Study period: 2001-2005
P Vial, 2017 _9
Resultados
14 casos primarios 11 hombres
3 mujeres
6 casos secundarios en esposas
2 casos en menores
1 caso a madre
2 casos adicionales en co-workers
3 casos secundarios en sus esposos
1 caso secundario en hija
1 caso sobrino
6 de los casos secundarios fueron identificados con la primera
muestra y representaron infecciones recientes no diagnosticadas
10 de los casos secundarios fueron diagnosticados prospectivamente
16 casos adicionales en contactos
M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007
9
(17,6%)
41
4197
(1,7%)
Riesgo de convertirse en caso adicional siendo pareja
sexual de un caso es : 12.8 (CI: 4.5 – 36.1)
Visit 1 Visit 2 Visit 3 Visit 4 Hosp 1 5 9
1 7 14 21 25 27 31
03-feb 10-feb 17-feb 24-feb 28-feb 02-mar 06-mar
Ig M - - - + + + +
IgG - - - - - - -
PCR- Light Cycler
plasma - 2.040 6.187 - -
células - 28.244 34.756 87.637 63.823 297.099 304.211
PCR-gel
plasma - - - - - - -
células - - - + + + +
recuento blancos 10.100 9.800
SCPHHistoria natural
hombre 47 y/o
Síntomas
prodrómicos
P Vial, 2017 _14
Caso
Adicional Sexo/Edad ANDES virus
Carga Viral
N°Dias
antes de
sintomas
Outcome
1 M, 47 28.244 14 Vivo
(hosp)
2 M, 35 33.000 15 Muerto
3 M, 50 261.000 5 Muerto (nosocomial
pneumonia
4 F, 48 3.882 - Vivo
(hosp)
5 F, 48 18.342 7 Vivo
(no hosp)
6 F. 2 1.181.551 12 Vivo
(hosp)
Carga Viral como método de detección precoz de infección
Umbral de detección 1900 copias/ml M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007
P Vial, 2017_13
Período incubación
transmisión
Reservorio
Factores de riesgo
enfermedad
No todas las personas que se
contagian hacen la enfermedad.
Un 50% de los infectados tienen
síntomas muy leves, la otra
mitad hace una enfermedad más
severa
El virus se replica activamente
en forma silente y es detectable
Siguiendo los pasos del virus …
Prodromo 2-6 d
Fase aguda 5-6 días
convalecencia
P Vial, 2017_16
Rápida recuperación
función respiratoriafunción cardíaca
Evolución clínica infección por hantavirus
Primeros síntomas:
fiebredolor cabezadolores muscularesnauseas, vómitosdolor abdomen diarrea
Hemograma:hematocritoplaquetasinmunoblastos
Abrupto agravamiento
falla respiratoriafalla cardíacashock
0
2
4
6
8
10
12
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 17 27
Nu
mb
er
of
de
ath
s
Day after admission
Number of deaths by day after admission with HCPSReport on 100 cases with 21 deaths - Chile
Presentación Clínica
LeveInfiltrados pulmonares bilaterales
Insuficiencia respiratoria moderadaOxígeno
SeveroShock cardiogénico
Ventilación mecánicaFármacos vaso activos
Sobreviven 30-40 % de letalidad
Histopatología de los pulmones
Zaki et al, 1995.
• Edema• Escaso infiltrado celular• Sin daño estructural
Zaki et al, 1995.
Pathogenesis: virus induced damage vs immune induced damage
Inflitrado pulmonar: linfocitos T (café) y monocitos (rojo)
Tropismo viral por el endotelio
bazo pulmón
… no hay daño estructural de las células
P Vial, 2017 _20
Pulmón infectado con hantavirus
… hay un cambio funcional transitorio
MODELO FILTRACION CAPILAR EN INFECCION POR VIRUS HANTA
Srikiatkhachorn and Spiropoulou, 2014. Cell Tissue Res.
El rol ambiguo de los linfocitos
Inmunopatogénesis (SCPH)
• LT en tejido pulmonar (Mori, 1999)
• VEGF, IL-2, TNF-a; bradiquinina
• ¿HLA-B35: grave > leve?
SCPH grave
Inmunidad protectora
• LT (Asada, 1988; Nakamura, 1985)
• LT CD8+ anti-N (Woo, 2005)
• respuesta plasmablastos
•¿HLA-B35: protector?
SCPH leve
P Vial, 2017 _22
INMUNOBLASTOS
T.M. J.L. VERA M.
Son linfocitos
Tamaño mediano a grande, relación nucleo-citoplasma: 1:1
Citoplasma: hiperbasófilo, en ocasiones con gránulos azurófilosy vacuolas perinucleares pequeñas. No presentan rebordes citoplasmàticos.
Núcleo: en general picnótico, con uno o más nucleolos en ocasionespoco perceptibles y cromatina granular o grumosa.
24García M y col, Immunology, 151, 122-135
• Activación masiva de linfocitos B y producción de anticuerpos,que ocurre en promedio a los 7 días de iniciado los síntomas.
• Aplicación práctica para obtener monoclonales humanos conpotencial terapéutico
Inmunoblastos - plasmablastos
Inflamación miocárdica en base a cel . mononucleares, alteración fibra muscular y edema
Intervenciones terapéuticas posibles en SCPH
- Ribavirin (antiviral)
- Methylprednisolone (anti-inflamatorio e inmmunomodulador)
- ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)
- Anticuerpos Neutralizantes (Nab) (plasma inmune – anticuerpos poli o monoclonales)
P Vial, 2017 _26
Antc. Neutralizantes producto estandarizadoAntc neutralizantes monoclonalesAntagonistas VEGF: alfibercept, ranibizumab, becacizumabAntagonistas Bradikinin: Icatibant
Ribavirin versus Placebo RecipientsUS and Canada
Survival without ECMO
% S
urv
ivors
…
Hours Days
Mertz GJ, et al. Clin Infect Dis, 2004 (Nov 1);39:1307-1313.
% s
urv
ivo
rs
Hours Days
4 10 15 20 25
SurvivalMethylprednisolone versus Placebo recipients
p=0.412
Methylprednisolone: Days 1-3: 16 mg/kg up to 1000 mg IV in D5W per day
0 20 40 60 72
Vial P, Valdivieso F y col; CID, 2017
Sobrevida Metilprednisolona versus Placebo de acuerdo a SOFA al Ingreso
1,0E+00
1,0E+01
1,0E+02
1,0E+03
1,0E+04
1,0E+05
1,0E+06
1,0E+07
1,0E+08
0 3 7 14
co
pie
s p
er
10
7P
MB
Cs
Day
Quantitative Real time Rt-PCR for hantavirus by day of clinical course by treatment arm
placebo methylprednisolone
Percentage patients with positive RT-PCR during clinical course by treatment arm
Cells (WBC)
Plasma
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 7 14 28 84 180
%
day
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 3 7 14 28 84 180
%
day
methylprednisolone Placebo
P Vial, 2017 _31
ECMO: intervención con buena evidencia efectividad
60-80 % sobrevida en pacientes con pronóstico de muerte (USA, Chile)
MINSAL:Protocolo derivación de todos los pacientes a centros con ECMOCriterio: sospecha de diágnóstico
ECMO: veno venoso (oxigenación)
veno arterial (bomba)
P Vial, 2017 _34
Anticuerpos Neutralizantes (NAb) en SCPH
• Títulos bajos de NAb se asocian a mayor severidad y riesgo de muerte en SCPH. (Bharadwaj, 2000)
• La transferencia pasiva de NAb de monos macacos inmunizados con vacuna ADN protejen a hamsters Sirios de muerte por ANDV cuando los NAb se administran hasta 5 días después de la infección por ANDV. (Custer, 2003)
• Los niveles de NAb a ANDV persisten por años luego del SCPH (Valdivieso, 2006)
• En Fiebre Hemorrágica Argentina, el uso de plasma inmunede pacientes convalescientes de la infección disminuyó la letalidad de 20% a 1% in acute disease (Maiztegui, Lancet, 1979)
P Vial, 2017 _35
Neutralizing Antibody Titer in HCPS
1000
2000
3000
-2 -1 0* 1 2 3 4 5 6
1
9 8
9 86 1 3
1
1
1110
6
52
2
Neutralizing
Antibody
Titer
Day of illness (0 = day of hospitalization)
Severe
Mild
* P=0.00003 on
Day 0
Neutralizing Antibody Titer in HCPS
Al ingreso al hospital, los pacientes que evolucionan en forma más benigna tienen una concentración de anticuerpos neutralizantes significativamente más alta comparada a los pacientes que evolucionan con una enfermedad severa o fatal.
Este hallazgo sugiere que la inmunoterapia pasiva con anticuerpos neutralizantes específicos podría disminuir la severidad de la enfermedad. (Bharadwaj et al, JID, 2000).
Día
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Infección
con
virus
Andes
muerteAdministración de suero de Rhesus
Macaques vacunados con vacuna Andes virus
DNA (RG/AND-M)
(Custer, Journal of Virology, 2003;18: 9894-9905).
Efecto de la administración de anticuerpos neutralizantes
Andes virus/modelo hamster Sirio
P Vial, 2017 _37
(Custer, Journal of Virology, 2003;18: 9894-9905).
Días post-infección Muertes Protección %
Controles 8/8 0
3 1/8 88
4 0/4 100
5 0/4 100
6 5/8 38
9 3/4 25
Efecto de la administración de anticuerpos neutralizantes
Andes virus/modelo hamster Sirio
P Vial, 2017 _38
CASOS TRATADOS vs. NOTRATADOS
Tratados No tratados
Sitios estudio*
2008-2012
Chile
2008-2012
p
OR
(95%
CI)
Mismos sitios*
2005-2012
p
OR
(95%
CI)
MUERTES 4 63
0.34
(0.12-0.99)
18
0.41
(0.13-1.34)
TOTAL 29 199 66
0.049Letalidad (%) 14% 32% 27% 0.15} }
P Vial, 2017 _39
CASOS PLASMA INMUNE vs. CASOS
ESTUDIO METILPREDNISOLONA
plasma inmune
Casos Tratados
Estudio
Metilprednisolona * p
OR
(95%
CI)
MUERTES 4 20
TOTAL 29 60
letalidad (%) 14% 33% 0.05 0.32 (0.10-1.00)} }
Ensayo clínico 2003-2010.
30 metilprednisolona, 30 placebo
Sin diferencias significativas en eficacia
Vial P y col, Clin Infc Dis 2013, 57:943-51
P Vial, 2017 _40
Casos tratados vs no tratados
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa
Maria, Hospital Padre Hurtado
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
P Vial, 2017 _17
SOFA <8 Immune plasma(+)
SOFA >8 Immune plasma(+)
SOFA <8 Immune plasma(-)
SOFA >8 Immune plasma(-)
p=0.11
p=0.15
SEGURIDAD
• No se observaron efectos adversos serios
asociados con la administración de
plasma
P Vial, 2017 _42
OFF-PROTOCOL TREATMENT
Treated
Study sites*
2008-2013
Untreated
Chile
2008-2013
P OR (95%CI)
DEATHS 6 76
0.32
(0.13- 0.78)
TOTAL 45 232
CFR (%) 13% 36%} }
0.008}
P Vial, 2017 _20
PORCENTAJE CASOS CON CARA VIRAL DETECTABLE
8 8 8 8 8 8
7
76
5 6
2929
29 2726 27
26 26
25
24
220
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
RT
-PC
R p
osi
tivo
(%)
TIEMPO
plasma
WBC
colaboradores a lo largo de Chile
CHARACTERISTICS OF CASES IN METHYLPREDNISOLONE AND IMMUNE PLASMA PROTOCOLS AT BASELINE
Methylprednisolonestudy
Immune plasma study
p
(n = 60) (n=29)
Age (years) Median (quartiles) 40.4 (30.5-50.4) 33.0 (21.5-43.5) 0.09
Sex male N (%) 42 (70%) 15 (52%) 0.11
Days from symptoms initiation and enrollment
Median (quartiles)
6 (4-8) 7 (5-8) 0.45
PaO2*/FiO2** Ratio
Mean (DS)
187.0 (97.7) 201.4 (112.5) 0.60
Intubation N (%) 14 (23%) 8 (28%) 0.79
Shock† N (%) 24 (40%) 11(38%) 1.00
Platelet count x103/ul Mean(SD) 61.3 (39.2) 67.5 (37.9) 0.48
SOFA¶ scoreMean (SD) 7.02 (0.50) 6.00 (0, )55 0,17
Vial, 2013.
Prevalencia anticuerpos anti-virus Andes y Seoul en humanos Chile, ENS 2003
area N Hanta
(ambos)
Andes Seoul
Urbana 2470 0.43 0.14 0.29
Rural 511 1.13 1.10 0.04
Minsal, PUC, UDD-CAS - 2005
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