AGUA PARA USO FARMACÉUTICO
CONTENIDOClases de Agua para uso farmacéutico Producción y distribuciónMateriales red de DistribuciónEquipos de control y monitoreoSanitizaciónMuestreoAblandamientoPrefiltración y filtración
DeionizaciónElectrodeionizaciónOsmosis inversaOzonizaciónTOCValidación Sistema de aguaCalificación diseñoCalificación operacionalCalificación desempeñoMonitoreo
Agua para uso farmacéutico
El agua es la sustancia mas utilizada dentro de la producción farmacéutica como materia prima o material de partida en la producción, procesamiento y formulación de productos farmacéuticos, productos intermedios, principios activos, etc.Debe ser preparada a partir de agua potable y puede ser de diferentes calidades dependiendo de los usos para los cuales este destinada.
Agua como excipiente Productos estériles Mínima calidad de agua
aceptable
API
Oftálmico Purificada
Soluciones de HemofiltraciónSoluciones de HemodiafiltraciónSoluciones de diálisis peritoneal Soluciones de irrigación
API
Preparaciones nasales y óticas Purificada
Preparaciones cutáneas Purificada
Productos medicinales estériles
Productos medicinales no estériles
Productos no estériles Mínima calidad de agua aceptable
Preparaciones orales Purificada
Soluciones nebulizadoras Purificada
Preparaciones cutaneas Purificada
Preparaciones nasales/óticas Purificada
Preparaciones rectales/vaginales Purificada
Agua en manufactura Manufactura Mínima calidad de agua
aceptable
Granulación Purificada
Recubrimiento de tabletas Purificada
Formulación previa a liofilización no estéril Purificada
Formulación previa a liofilización estéril API
Agua para limpieza de equipos recipientes y cierresTipo de producto para limpieza de
equipos, recipientes y cierres
Mínima calidad de agua aceptable
Intermediarios y PA Enjuague inicial Agua potable
PA Enjuague final Igual a la empleada en la manufactura
Productos no estériles
Enjuague inicial Agua potable
Enjuague final Agua purificada o de igual calidad a la empleada en la manufactura
Productos estériles Enjuague inicial Agua purificada
Productos estériles no parenterales
Enjuague inicial Agua purificada
Productos estériles parenterales
Enjuague final Agua para inyección
Clases de agua para uso
farmacéutico
Agua p
urificada
•La calidad mínima de la fuente de alimen-tación de agua para su producción es agua Potable•Usos: Excipiente en productos no parente-rales limpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral•Purificación: Desioni-zación, destilación, intercambio iónico, ós-mosis inversa, filtra-ción entre otros
Agu
a para inyección
•Agua de alimentación: agua potable.•Debe cumplir con todos los requisitos químicos para el Agua Purificada y con una especificación de endotoxinas bacterianas (0,25 IU endotox/ mL).•Usos: excipiente en la producción de prepa-raciones parenterales y otras donde se debe controlar el contenido de endotoxinas, limpieza de equipos y componentes que entran en contacto con el producto parenteral•Producción por destilación u ósmosis reversa como ultima etapa
Agua alt
amente purificada
*
•Agua de alimenta-ción: Agua potable•Uso: Preparación de Productos que requieren agua de alta calidad biológica*•Generada por ósmosis reversa doble, acoplada a otras técnicas como ultrafiltración y desionización
Especificaciones WPUsParámetro Agua
PurificadaAgua para inyección
Agua altamente purificada*
Conductividad < 1.3 μS/cm a 25°C
< 1.3 μS/cm a 25°C
1,3 S/cm 25 °C
pH 5.0 – 7.0 5.0 – 7.0 --
TOC < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb
Biocarga total < 10,000 CFU / 100 mL
< 10 CFU / 100 mL
< 10 CFU / 100 mL
Nivel de endotoxinas
N/A < 0.25 Endotoxin Units/mL
< 0,25 EU/ml**
Nivel de coliformes
0 / 100 mL 0 / 100 mL ---
Fuente de agua Agua potable que cumpla regulaciones de la EPA
Aguas envasadas con monografía
Tipo de agua Uso Descripción
Agua purificada estéril
Preparación de formas farmacéuticas no parenterales o algunas aplicaciones analíticas
Es agua purificada envasada y esterilizada
Agua estéril para inyección
preparaciones magistrales extemporáneas recetadas y como diluyente estéril para productos parenterales.
Es agua para inyección envasada y esterilizada. Envase monodosis no mayor a 1 L
Agua bacteriostática para inyección
Diluyente en la preparación de productos parenterales (multidosis)
Es agua para Inyección estéril a la que se le ha agregado uno o más conservantes antimicrobianos. Envase monodosis o multidosis no mayor a 30 mL
Agua estéril para irrigación
Aplicaciones que no requieran especificaciones de partículas
Agua para Inyección envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaños superiores a 1 L
Agua Estéril para Inhalación
Uso en inhaladores y en lapreparación de soluciones para inhalación
Es Agua para Inyección envasada y esterilizada
Producción y distribución de Agua Purificada
Equipo de ósmosis reversa en dos etapas
Sistema de Agua Purificada USP
Producción y distribución de
agua para inyección (API)
Destilador de efecto múltiple
Sistema de Agua Para Inyección USP
PRETRATAMIENTO Conjunto de pasos que permiten la
remoción física de impurezas y el tratamiento químico. Estos incluyen:
1. Filtración primaria2. Filtros multimedia3. Coagulación o floculación4. Suavizamiento5. Remoción de cloro
Filtración Multimedia
Clasificados de acuerdo a los requerimientos del tratamiento y la calidad de agua de alimentación. Tamaño adecuado para
minimizar la caída de presión
Ventajas: Bajos costos de operación, medio durable
Desvantajas: puede generar crecimiento de m.o., solo remueve partículas grandes
entrada de agua bruta
« trampa en S para el desagüe
El agua se mantiene circulando
Al suavizador de agua y a la planta DI
Cartucho de filtro de 5 micrómetros
Filtro de carbón activado
bola de aerosol
tanque de escape
escape de aire para el drenaje
bomba centrífuga
Filtro de aire
Válvula operadapor el flujo
filtro de arena
Exceso de agua reciclada del desionizador
Esquema sistema de filtración
CoagulaciónEn este proceso, se le añade al agua bruta, sulfato de hierro o de aluminio, que forma elementos pegajosos uniendo a las partículas pequeñas. Este “flóculo” sedimenta por lo cual permite la eliminación de contaminantes coloidales
Suavizante de agua
zeolita suavizante de agua- Intercambia Ca y Mg por Na
drenaje
salmuera
tanque de sal y salmuera
válvula de desvío
entrada de agua "dura"
Remoción de cloro Se realiza mediante la adición de
bisulfito de sodio para retirar el cloro previo a la osmosis reversa
1ppm de cloro requiere 1.46 ppm de bisulfito de sodio y para asegurar la remoción completa se adiciona un 10% de exceso
TRATAMIENTO POSTERIOREl agua debe ser posteriormente purificada luego de la fase de pretratamiento
1. Filtración
2. Desinfección
3. Ósmosis Reversa o desionización
4. Destilación o ultrafiltración
Filtración Es necesaria la filtración para remover
partículas que pudieran haberse desprendido de los equipos de suavizamiento y otros equipos en etapas posteriores del flujo de agua, y microorganismos, los cuales tienden a explotar cualquier nicho ambiental.
Desinfección Se requieren sistemas
de distribución de agua sanitizados
Los agentes de desinfección usados comúnmente son el calor, la UV, el ozono, el cloro, y productos de peroxígeno Lampara UV
Osmosis reversa Proceso que emplea una
membrana semipermeable capaz de remover contaminantes orgánicos e inorgánicos disueltos en agua
El agua permea la membrana mientras ácidos, bases, coloides, bacterias y endotoxinas son rechazadas y concentradas en el agua de desecho.
agua sin tratar
Presión alta
Agua alimentada
bajo presión
ag
ua
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ch
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ua
pe
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ad
a
drenar o reciclar
Presión baja
aguapurificada
Osmosis reversa
Branch
Branch
Tanque de reservade la segunda etapa
Cartucho de filtro de 1 µm
Cartucho de OR de la segunda etapa
El filtrado de la primera etapa alimenta la OR de la segunda etapa con retorno del exceso al tanque de reserva de la 1a etapa.
Co
nce
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haz
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de
la 1
a et
apa
Escape deaire a la cloaca
El agua rechazada de la segunda etapa regresa al tanque de reserva de la primera etapa
El agua de la OR de la segunda etapa cumple con los estándares de la Farmacopea
Salidas o almacenamiento
Agua proveniente del suavizador o del desionizador
El agua retorna al tanque de reserva de la primera etapa
Esquema de una OR típica en dos etapas
Bomba sanitaria
Cartucho de OR de la primera etapa
Bomba dealta presión
Tanque de reservade la primera etapa
DeionizaciónSe realiza a través de procesos de intercambio iónico que pueden ser de tres tipos: Intercambio iónico con
regeneración fuera del sitio
Intercambio iónico con regeneración en el sitio
Electro-deionización continua
Deionización
Columna catiónica Columna aniónica
Bomba sanitaria
Salidas o almacenamiento
Generador de
Ozono
Luz UV
HCl NaOH
Eluados a la planta de neutralización
Escape de aire al desagüe
Línea de drenaje
Agua proveniente del suavizador
El agua debe mantenerse recirculando
Esquema de un desionizador típico
12345
6
12345
6
Retorno al desionizador
Cartucho de filtro de 5 µm
Cartucho de filtro de 1 µm
Electrodeionización (CDI)Permite la desionización mediante el paso del agua de alimentación a través de resinas de intercambio iónico a las cuales se les aplica una corriente eléctrica Ventajas: No requiere
regeneración química, bajos costos de operación, sanitizable
Desventajas: Necesita un pretratamiento con osmosis reversa o deionización, inversión requerida relativamente alta
DestilaciónEste proceso permite reducir los niveles de solidos ionizados, suspendidos, orgánicos, ciertos gases, microorganismos y endotoxinas. Existen varios diseños de destiladores que permiten la obtención de agua que cumpla con especificaciones de API ó AP: - Destilador Efecto simple - Destilador Efecto múltiple- Destilador por termocompresión
Destilación de efecto multipleLa destilación de efecto múltiple da API y AP de mejor y más confiable calidad. El vapor es producido y condensado en columnas múltiples o “efectos”, con el condensado volviéndose progresivamente más puro, produciendo así API de alta calidad, a mejores condiciones energéticas
Destilación por Termocompresión
Se realiza una destilación a una presión ligeramente menor a la atmosféricaLa condensación del vapor se hace mediante compresión sin necesidad de refrigeraciónEs el sistema mas utilizado en la industria farmacéutica y permite la obtención de alrededor de grandes volúmenes de API.
UltrafiltraciónTécnica basada en la separación según el tamaño y la conformaciónNo retiene iones pero si sólidos de tamaño coloidal y contaminantes orgánicos como endotoxinasUltrafiltros: Membranas poliméricas, asimétricas con una capa delgada activa y una mas gruesa de soporteParámetros: Umbral de separación: Menor
peso molecular que puede ser retenido
Intervalo de eficacia: Intervalo de pesos moleculares que separa
Distribución y Almacenamiento
Consideraciones de diseño - Materiales
Compatibilidad y efecto de lixiviación Resistencia a la corrosión Acabado interno y facilidad de unión Diseño higiénico sanitario Documentación Materiales de construcción
Acero inoxidableAleación que contiene cromo, niquel y molibdenoGrupo Composició
n Propiedades
Ferrítico Cr:12-30%, Ni: 0-4%, Mo: 0-4%
Magnético, buena ductilidad, no endurece por tratamiento térmico. Usos: sustancias altamente oxidables , maquinaria, utensilios de cocina
Austenítico
Cr: 17-27, Ni: 8-35, Mo:0-6%.
Monomagnético, fácilmente soldable, buena ductilidad, no endurece por tratamiento térmico, resistente a la corrosión. Tipo L son los mas ampliamente usados
Superaustenítico
Incluye Ni, Cr, Mo Fe y Cu.
Creado para tener una mayor resistencia a la corrosión y condiciones ambientales mas severas.
Martensitico
Cr:11-18%, Ni:0-6%, Mo 0-2%.
Magnético, resistente a la oxidación, endurece por tratamiento térmico. Uso: poco en tuberías, usado en cubiertas, turbina de paletas entre otras
Duplex Ferrítico 40%, Austenítico 60%
Alta resistencia mecánica, buena ductilidad. Susceptible a la corrosión de la tubería y del sitio de soldadura.
Polipropileno (PP)
• Disponible como ho-mopolímero y copo-límero•El que es usado para distribución de agua se fabrica sin pigmentos•Soporta corrientes de efluentes sanitarios y corrosivos •Después del PVC es el plástico más resistente a solventes orgánicos
Fluoru
ro de
polivinilideno
(PVDF)
•Resistente a ácidos y bases inorgánicas, hidrocarburos aromáticos y alifáticos, halógenos, alcohol y solventes halogenados•Usado en sistemas de distribución de agua de alta pureza, drenajes, sistemas efluentes de químicos•Es el más costoso de los materiales plásticos para tuberías
Consideraciones de diseño del sistema de
distribución Cañerías con declive de manera que el agua
no se acumule y pueda drenar fácilmente Grifería y conexiones sanitarias Construidas de materiales apropiados tal
como acero inoxidable Circular el agua Incorporar válvulas de no retorno (VNR) Métodos de unión de las tuberías Acabado de la superficie
…Otros elementos de diseño a considerar Sistemas cerrados con recirculación continua a
1-2 (o más) metros lineales por segundo Filtros de ventilación hidrofóbicos Discos de ruptura si el tanque es calentado Desinfección en línea, por calentamiento
periódico, ozonización o UV Escapes de aire para drenajes Filtro de 0.2 micrómetros en línea para “pulir”
el agua en los sistemas de agua purificada Almacenamiento de API, la cual debe estar a
70oC o más, y preferiblemente por encima de 80oC.
Bombas con diseño y construcción sanitarios Abrazaderas y empacaduras vs conexiones a
rosca Intercambiadores de calor Los dispositivos de medida de nivel de brazo
lateral son inaceptables Uso de valvulas de diafragma
…Otros elementos de diseño a considerar
Esquema de un almacenamiento y distribución de agua típico
El agua debe
mantenerse circulando
Bola de aerosol
Cartucho de filtro de 1 µm
Escape de aire para drenaje
Salidas
Bomba sanitaria
Filtro de 0,2 µm opcional en línea
Luz UV
Agua alimentada desde el DI u OR
Intercambiador de calor
Generador de Ozono
Filtro hidrofóbico de aire y disco de
purga
Tanques de almacenamientoEl diseño y tamaño debe tener en cuenta Capacidad: Capacidad intermedia entre la tasa de generación
de agua en un estado estacionario y la demanda potencialmente variable de los puntos de uso.
El equipo de tratamiento de agua debe ser capaz de operar continuamente por periodos significativos
La capacidad debe ser suficiente para proveer capacidad de reserva temporal para casos de fallas en el equipo de tratamiento de agua o incapacidad de producir agua debido al ciclo de sanitización o regeneración.
Tanques de almacenamiento
Consideraciones para el control de la contaminación. Se debe asegurar que el espacio de aire en el tanque
sea mojado efectivamente por un flujo de agua. Las boquillas dentro del tanque deben configurarse de
tal manera que eviten zonas donde se pueda albergar contaminación microbiológica.
Los filtros de venteo son empotrados a los tanques de almacenamiento a fin de permitir la fluctuación del nivel de líquido interno. Deben retener a las bacterias, ser hidrofóbicos y configurados idealmente para realizar las pruebas de integridad in-situ
Las válvulas liberadoras de presión y otras válvulas de seguridad deben tener un diseño sanitario
OzonizaciónLa aplicación continua de ozono permite asegurar conteos microbiológicos bajos y la sanitización continua del sistema.El ozono puede destruir la mayoría de los microorganismos en solo segundos de contactoSe puede remover fácilmente a través de luz UV, eliminándose como oxígeno
O3
T.O.C. (Carbono orgánico total)
Cantidad de carbono unido a compuestos orgánicos en una muestra de agua
Las moléculas de carbono pueden ser introducidas desde la fuente de alimentación, los materiales del sistema de distribución y purificación y del crecimiento de biofilm en el sistema
Se mide mediante la atomización de la muestra en una cámara de combustión oxidando completamente las moléculas orgánicas a CO2
Los niveles de CO2 obtenidos se expresan como concentración de carbono
Control y Monitoreo
CONTROL DE FLUJO Bombeo de agua de alimentación para las unidades de
operación que lo requieran para medir la velocidad de flujo operación.
Bombeo de agua de alimentación a las unidades de ablandamiento o deionización para medir el flujo en operación, en retro lavado y en las etapas de regeneración.
Mínimo en dos de los tres flujos de un proceso de membrana, preferiblemente el agua de alimentación y de residuo, para establecer y verificar la operación del sistema.
En las unidades de osmosis inversa mide la velocidad de flujo de recuperación.
Equipos: Flujometros de engranajes principalmente. El movimiento del fluido a través de ellos se traduce a una medida de flujo.
CONTROL DE PRESIÓN Se deben colocar indicadores de presión con aislantes de
diagrama en el agua de alimentación y tras el bombeo del agua a los diferentes componentes.
Algunos componentes como las unidades de osmosis inversa o ultrafiltración pueden requerir de varios dispositivos de medición de presión. Ej: agua de alimentación, agua producida, residuo.
Tras cada una de las bombas ubicadas en el sistema de bombeo.
En el agua de alimentación y el agua producida antes de cualquier componente en el cual una caída de presión pueda ser critica por ejemplo un intercambiador de calor.
Generalmente se usan medidores sanitarios con diafragma interno
Equipo: Medidores de presión de diafragma, la deformación del diafragma se traduce en la medición de la presión.
CONTROL DE CONDUCTIVIDAD
Se debe hacer una medición en las etapas que involucren retiro de iones del agua:
Osmosis inversa Intercambio iónico Declorinación Electrodesionizacion Ultrafiltración Deionización
Equipo: Conductivimetro. La concentración de iones permite conducción eléctrica, La cual puede ser medida. Rango de flujo recomendado no menor a 20 L/min, rango de temperatura 0-100°C
CONTROL DE TEMPERATURA Sistemas de válvulas que alimentan los sistemas de osmosis
reversa Después del bombeo de aguas de alimentación de unidades
de operación donde el retorno es crítico, como filtros multimedia, para determinar la temperatura y viscosidad del agua.
En el agua de alimentación que es suministrada procesos que impliquen membranas como OR y ultrafiltración.
Tuberías de retorno de los sistemas de distribución de acero inoxidable
Tras el bombeo de Agua de alimentación y agua de suministro para varias aplicaciones como producción de vapor y condensado o suministro de agua de enfriamiento para verificar la remoción o el suministro de calor.
Tanques de almacenamiento.
Equipos : generalmente se utilizan sondas con termocuplas las cuales hacen una medición de temperatura rápida. La termocupla refleja la diferencia de temperaturas causada por la diferencia de potencial.
Sanitización
En los sistemas de agua, el control microbiano se logra principalmente mediante prácticas de higienización. Los sistemas se pueden higienizar empleando:
Métodos Térmicos Métodos Químicos Métodos Físicos
MÉTODOS TÉRMICOS Los enfoques térmicos para la higienización del sistema
incluyen la circulación periódica o continua de agua caliente y el uso de vapor.
Estas técnicas se limitan a los sistemas que sean compatibles con las altas temperaturas necesarias para lograr la esterilización, como el acero inoxidable y algunas formulaciones de polímeros. la circulación de agua caliente es eficaz para este fin, especialmente para el sistema de WFI.
Comúnmente se usan para este propósito temperaturas de al menos
80°C, pero una recirculación continua de agua a una temperatura de al
menos 65°C también se ha empleado eficazmente en sistemas de distribución.
MÉTODOS QUÍMICOS Se pueden emplear métodos químicos, depende
de su compatibilidad, en una amplia variedad de materiales de construcción. Estos métodos emplean agentes oxidantes como el hipoclorito, peróxido de hidrógeno, ozono, ácido peracético o combinaciones de estos, también se emplean agentes no oxidantes como amonio cuaternario, formaldehido y surfactantes aniónicos y no iónicos.
MÉTODOS FÍSICOS La luz UV a una longitud de onda de
254nm también se puede usar para “sanitizar” de manera continua el agua que circula en el sistema, esta inactiva un alto porcentaje (pero no el 100% de los microorganismos).
OTROS MÉTODOS CIP: En un sistema SIP / CIP, la
esterilización y / o limpieza toma su lugar in situ. En consecuencia, el resultado de la esterilización y / o limpieza se ve confirmada por los parámetros de proceso previamente validado, Se trata de una aplicación típica del concepto de validación.
VALIDACIÓN DE LA SANITIZACIÓN
Los pasos de higienización requieren validación para demostrar la capacidad de reducir y mantener la contaminación microbiana a niveles aceptables.
Validación de métodos térmicos Validación de métodos químicos Métodos de validación para la detección y
cuantificación de residuos del sanitizante o los productos de su degradación
Muestreo
CONSIDERACIONES Se deben tomar muestras en sitios
representativos dentro del sistema de procesamiento y distribución del agua.
La frecuencia del muestreo se debe establecer basándose en los datos de validación del sistema y debe cubrir las áreas críticas incluyendo los sitios de las operaciones unitarias.
El plan de muestreo debe tener en cuenta los atributos deseados del agua de la que se toma las muestras.
PAUTAS PARA MUESTREO• Procedimientos para operar el sistema
Programas de monitoreo de los atributos de calidad críticos y condiciones de funcionamiento Calendario para la desinfección periódica Mantenimiento preventivo de los componentes Control de cambios en el sistema mecánico y de funcionamiento a las condiciones
Operación, Seguimiento
y Control
•Las pruebas de punto de uso deben ser lo suficientes para demostrar conformidad tanto con los requerimientos químicos como con los microbiológicos. •Pruebas periódicas de punto de uso son requeridas para verificar la ubicación de la muestra en un solo ciclo.
Procedimientos
Operativos
•La frecuencia de muestreo, el requisito de evaluación de resultados de pruebas, y la necesidad de iniciar las acciones correctivas deben ser incluidos.
Programa de Monitoreo
PUNTOS DE MUESTREO
Validación del Sistema de Agua
En general, la validación de un sistema de
producción de agua se basa en la comprobación de tres aspectos:1. Ingeniería del diseño: verificar que el diseño
es adecuado para la calidad de agua requerida.2. Programas y procedimientos operacionales:
verificar que éstos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro.
3. Programas y procedimientos de mantenimiento: Verificar que éstos existen, son correctos y garantizan la confiabilidad del sistema en un futuro.
Existen tres fases a tener en cuenta a la hora de desarrollar la validación de un sistema de producción de agua en la industria farmacéutica:
1. Validación prospectiva2. Validación del sistema3. Cualificación del Mantenimiento o
Desempeño
Programa de Validación: Fases a Desarrollar
CALIFICACIÓN DEL DISEÑO Revisión que se hace al diseño para determinar
si hay conformidad con las expectativas operacionales y regulatorias, con las buenas practicas de manufactura y con la idoneidad para la finalidad prevista.
Definición de las especificaciones que debe tener el sistema.
Considerar aspectos relativos a: el usuario, el proceso, la seguridad, regulación.
Los requerimientos deben ser claros y verificables
CALIFICACIÓN DEL DISEÑO
Estudio de ingeniería en el que se determinan aspectos específicos del diseño, realizándose la descripción del sistema y de los equipos, así como las consideraciones sobre el modo de operar.
Definición de los requerimientos del proceso.
Especificaciones del agua según normativas vigentes.
Informe de la calificación del diseño, donde se confirmará la idoneidad del mismo para conseguir la calidad del agua requerida.
Si se detecta algún punto crítico, éste deberá solventarse antes de pasar a la siguiente fase.
Tuberías
oDispositivos de control de presión.oUniones sanitarias de tuberías o tuberías soldadas a tope.oCompatibilidad con el proceso de sanitización. oSusceptible de drenaje.oAdecuado para los ciclos de temperatura.oAusencia de contaminantes extractables.
Tanques de Almacenamiento
oResistencia a los sanitizantes químicos.oVerificar la capacidad según la necesidad.oRespiradero para evitar colapso.oFiltro hidrofobico y accesibilidad al mismo.oMecanismo para vigilar la integridad mecánica del tanque. oMecanismo para limpieza del tanque.
FiltrosoTamaño de poro. oMecanismo para medir el flujo y la presiónoFormación de canales en el medio filtrante
Unidades Desionizadoras y de
Ósmosis Inversa
•Prefiltros para garantizar integridad. •Resistencia a temperatura de operación.•Resistencia a sanitizantes.•Limpieza/ regeneración.•Evitar obstrucciones por particulas, moleculas o MO.
Carbón Activado •Tamaño de partícula•Formación de canales•Capacidad de adsorción
Lámparas UV•Ubicación•Dimensionadas según el flujo de agua.
Destiladores
•Drenaje.•Capacidad. •Dispositivo de control de conductividad para redireccionar agua que no cumpla con especificacion.
OzonizaciónVelocidad de producción
Calificación de Instalación Verificar las características de los equipos y de su instalación, en referencia a las
especificaciones técnicas, mediante la realización de una inspección física del diseño.
Debe contener la documentación completa de la instalación con las características técnicas detalladas de los principales equipos y componentes, materiales de construcción, lista de recambios, certificados de materiales y certificados de calibración de los instrumentos.
Informe de la calificación de la instalación .
En esta etapa se requieren verificaciones de electricidad, aire comprimido, vapor y alimentación de agua.
Verificación de procesos de control instrumentos de acuerdo a lo escrito en procedimientos y certificación de que cumple con los límites especificados de exactitud, precisión, y también de la selectividad o especificidad.
Verificar la documentación sobre el sistema y sus especificaciones
Protocolo de Calificación de
Instalación1. Pagina de aprobación
2. Tabla de contenido
3. Pagina de firmas
4. General
5. Proposito/alcance
6. Descripcion del sistema
7. Responsabilidades
8. Procedimientos de ejecución
9. Documentacion
10. Equipos de prueba
11. Inspeccion visual
12. Componentes del equipo
13. Resumen de reporte
Calificación Operacional Verificación de que los diferentes equipos y
componentes funcionan adecuadamente.
Se debe desafiar el sistema en condiciones operativas normales y en condiciones limite (verificación de alarmas).
Permite evaluar la pertinencia de los procedimientos operativos involucrados. (Operación, limpieza, mantenimiento preventivo).
En el protocolo de la calificación operacional se describirán los ensayos a realizar para comprobar la capacidad de operación de los componentes y equipos
Calificación Operacional Las muestras deben ser tomadas en puntos
representativos en el sistema de producción y distribucion.
Determinación de Variables de proceso (conductividad, ph, temperatura, presión, TOC)
Emisión de Reportes de Desempeño, basados en el Programa de Muestreos, cuyos resultados determinen que los parámetros de operación cumplen con la especificación.
Si no se encuentran desviaciones criticas se puede proceder a la calificación de desempeño.
Calificación de Desempeño
De acuerdo con la FDA, una vez los componentes del sistema de producción de agua han sido operacionalmente verificados en función de las especificaciones del proveedor y han sido comprobados, puede iniciarse la fase de Calificación de Desempeño.
El objetivo de esta fase es verificar la fiabilidad y consistencia del proceso de obtención de agua.
FASE I
• 2-4 semanas (mínimo 14 días)• Se determinarán los factores críticos
operacionales y se desarrollarán los programas y procedimientos de limpieza y sanitización.
FASE II •2-4 semanas (30 días)•demostrar que el sistema producirá el agua de la calidad deseada cuando se opere de acuerdo con los POES
FASE III •1 año tras haber completado fase II•está diseñada para demostrar que cuando el sistema está operando con los POES después de un largo período de tiempo, se producirá de forma consistente un agua de la calidad deseada.
Calificación de Desempeño Fase I
Realizar las pruebas químicas o microbiológicas de acuerdo con un plan definido.
Muestrear el ingreso de suministro de agua diariamente para verificar su calidad.
Muestrear después de cada fase del proceso de purificación, diariamente.
Muestrear en cada punto de uso y otros puntos de muestreo definidos,
diariamente.
Desarrollar rangos apropiados de operación.
Demostrar la producción y entrega del agua procesada en la cantidad y calidad
requerida.
Usar y perfeccionar los procedimientos de operación estándar (SOPs, por sus
siglas en inglés) de operación, mantenimiento, sanitización e identificación de
problemas.
Verificar alertas provisionales y niveles de acción.
Calificación de Desempeño Fase II
Después de completar la fase I
El esquema de muestreo debe ser generalmente el mismo que en fase I
El agua puede ser utilizada para la manufactura en esta fase
Se debe demostrar operación consistente en los rangos establecidos
Demostrar producción y distribución consistente y constante en la cantidad y calidad apropiada cuando el sistema opera de acuerdo con los POES
Calificación de Desempeño Fase III
El agua se puede utilizar para la manufactura Se debe demostrar el desempeño confiable
de forma extendida. Asegurar que las variaciones que se puedan
presentar hayan sido evaluadas. La ubicación delas muestras, la frecuencia de
muestreo y evaluación debe ser reducida. Después de haber completado la fase 3 de
calificación se debe establecer un plan de rutina basado en los resultados obtenidos.
MONITOREO Consiste en la revisión de rutina de los sistemas de
tratamiento de agua con respecto al ciclo validado, muestreo de rutina y mantenimiento de los equipos.
1. Plan de control rutinario químico y microbiológico.2. Seguimiento y control de los diferentes programas y
procedimientos establecidos durante las fases anteriores de la validación.
3. Control de incidencias (en relación a averías y alarmas así como a desviaciones de calidad del agua).
4. Control de cambios de la instalación (regulando cuales han de ser validados).
BIBLIOGRAFÍA United States Pharmacopeia Convention. USP 30. NF 25. The United States
Pharmacopeia. The National Formulary. Rockville: 2007. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for
Proprietary Medicinal Products. Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. Londres, 2001.
World Health Organization. Quality assurance of pharmaceuticals: A compendium of guidelines and related materials. 2da Ed. World Health Organization Suiza, 2007.
Frankel M. Facility Piping Systems Handbook. 3ra Ed. McGraw Hill. Nueva York 2010; Cap.
Organización Mundial de la Salud. Módulos Complementarios de la Capacitación sobre Buenas Prácticas de Manufactura. Agua para uso farmacéutico. [En línea]. Consultada el 31 de marzo de 2011. Disponible en URL: www.ops-oms.org/Spanish/AD/THS/EV/bpm-Agua02.ppt
Signore AA, Jacobs T. Good Design Practices for GMP Pharmaceutical Facilities. 1ra Ed. Taylor and Francis Group. Nueva York, 2005; Cap. 6.
Osmonics. Pure Water Handbook. 2da Ed. Osmonics, USA 1997; Cap 5. I. Lerín, R. Salazar. Validación de Sistemas de Tratamiento de Agua en la Industria
Farmacéutica. Tecnología Industrial. 80-84.