BARICITINIB (▼OLUMIANT®, LILLY) Y
TOFACITINIB (▼XELJANZ®, PFIZER),
EN ARTRITIS REUMATOIDE RESUMEN
Baricitinib y tofacitinib son agentes inmunosupresores selectivos que actúan específicamente inhibiendo de forma reversible
varios subtipos de las cinasas Janus (JAK). La existencia de mutaciones en estas enzimas o de fallos en la señalización se han
asociado con el desarrollo de trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e inflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide; en
concreto, se han relacionado determinados genes de receptores, citocinas y enzimas asociados a JAK/TYK con la susceptibilidad
a desarrollar alergia y diversas patologías autoinmunes e inflamatorias. Los correspondientes medicamentos han sido
autorizados para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta
inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
Los datos clínicos procedentes de amplios estudio clínicos controlados de fase 3 cubren un amplio espectro de la población
diversa de pacientes con artritis reumatoide, desde pacientes no tratados previamente con ningún FAME, hasta pacientes
refractarios o intolerantes a los FAME convencionales y a los biológicos. Estos estudios indican que ambos fármacos son eficaces
por vía oral (en dosis de 2 y 4 mg/24 h de baritinib y de 5 y 10 mg/12 h de tofacitib) para reducir la actividad de la artritis reumatoide
de moderada a grave, en términos clínicamente significativos, aunque – como ha enfatizado la EMA – la variable principal de
eficacia utilizada en la mayoría de los estudios (ACR20 a las 12 semanas) es un parámetro poco exigente, ya que supone apenas
una mejora del 20% en los signos y síntomas; no obstante, cabe indicar que, junto con esta variable, se han registrado otras
variables, como la ACR50 y ACR70, a 12, 24, 52 y 104 semanas, amén de otros parámetros relativos a la evolución del daño
estructural contrastada radiológicamente, la mejoría de la función física, fatiga, rigidez matutina y otros parámetros relativos a
la calidad de vida y del control antiartrítico, cuyos valores son coherentes con la variable primaria.
Desde el punto de vista de la seguridad, la hipercolesterolemia fue muy frecuente, aunque el principal aspecto a considerar
es un ligero incremento de la tasa de infecciones del tracto respiratorio superior y de herpes zóster con respecto a metotrexato y
adalimumab. Por su parte, el perfil toxicológico del tofacitinib también se caracteriza por el aumento de las infecciones, siendo
el riesgo de herpes zóster es algo mayor que con otros medicamentos FAME, especial cuando se utiliza en combinación con
metotrexato, aunque el resto de infecciones oportunistas presentan una incidencia similar al resto de FAME biológicos.
El baricitinib y el tofacitinib han mostrado producir una respuesta clínica relevante y persistente en el tiempo en una
población representativa de la diversidad de los pacientes con artritis reumatoide. En este sentido, cabe indicar que en aquellos
en los que no se consigue una respuesta satisfactoria con FAME convencionales (metotrexato, penicilamina, etc.), actualmente
no hay disponible ningún tratamiento oral y que los FAME biológicos presentan algunas limitaciones como la formación de
anticuerpos neutralizantes y el riesgo de reacciones alérgicas (en especial, para aquellos que se administran por vía IV). El
baricitinib y el tofacitinib son los primeros inhibidores de tirosina cinasas autorizados para la artritis reumatoide, ampliando las
opciones terapéuticas disponibles para pacientes con respuesta insatisfactoria o intolerantes a los FAME convencionales o
biológicos. Aunque la respuesta clínica no puede ser considerada espectacular, sí resulta clínicamente relevante y les faculta
como una opción terapéuticamente útil, a lo que cabe acompañar por la cómoda y segura administración oral, y un perfil
toxicológico aceptable. Por este motivo, consideramos que constituyen una innovación en este campo, en el que no se había
producido ninguna novedad en los últimos siete años. Y ello ha sido objeto de consideración para actualizar las guías clínicas
internacionales de la artritis reumatoide.
ACCIÓN Y MECANISMO
El baricitinib es un agente inmunosupresor selectivo que actúa específicamente inhibiendo de forma
reversible las cinasas Janus (JAK) 1 y 2. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento de la artritis
reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o
más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Por su parte, el tofacitinib actúa
específicamente inhibiendo de forma reversible las cinasas Janus (JAK) 1, 2 y 3, y en menor medida sobre la TYK-
2. El medicamento ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación con metotrexato, de la artritis
reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que
son intolerantes a uno más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Puede utilizarse en
monoterapia en caso de intolerancia a metotrexato o cuando el tratamiento con éste no sea adecuado.
Las cinasas Janus (JAK) forman una familia de la que hasta ahora se han identificado 4 miembros: JAK-1,
JAK-2, JAK-3 y TYK-2, los cuales se expresan prácticamente en cualquier tipo de célula, excepto JAK-3, que
restringido a las células hematopoyéticas. El baricitinib es una 10 veces más potente como inhibidor de las JAK-
1 y JAK-2 que sobre la TYK-2 y más de 100 sobre la JAK-3, mientras que el tofacitinib muestra un grado de
selectividad decreciente JAK-3>JAK-1>JAK-2>TYK-2.
Cada combinación de JAK y/o TYK es modulada por estímulos específicos y ejerce una función diferente
sobre la señalización celular. Los dímeros JAK-1/JAK-3, JAK-1/TYK-2, JAK-1/JAK-2 y JAK-2/TYK ejercen
diferentes funciones propias de la inmunidad innata y adaptativa, mientras que otros, como el dímero JAK-
2/JAK-2, regulan la maduración y la diferenciación de los linajes hematopoyéticos. La fosforilación de las
JAK/TYK induce la fosforilación de los factores de la transcripción (signal transducers and activators of
transcription; STAT), que se encuentran más abajo en la cascada de señalización que, al ser fosforilados por JAK,
se dimerizan y translocan al núcleo donde se unen a los genes diana, aumentando o reprimiendo la transcripción
génica y la función celular. La existencia de mutaciones en estas enzimas o de fallos en la señalización se han
asociado con el desarrollo de trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e inflamatorios, incluyendo la artritis
reumatoide; en concreto, se han relacionado determinados genes de receptores, citocinas y enzimas asociados
a JAK/TYK con la susceptibilidad a desarrollar alergia y diversas patologías autoinmunes e inflamatorias. Esta
vía de señalización es regulada por diversas proteínas, como suppressors of cytokine signalling (SOCS), protein
inhibitor of activated STAT (PIAS) y/o las tirosinas-fosfatasas SHP-1 y 2, que bloquean la unión de las STAT al
ADN. Así mismo, esta vía de señalización regula y es regulada por otras vías de señalización, como las cinasas
PI3 (PI3K) y MAP (MAPK), y el NF-kB (figura 1).
Figura 1. Tipos de receptores para citocinas y activación de la vía de señalización JAK-STAT. γc= Cadena gamma
común; CNTF= Factor neurotrófico ciliar (Ciliary neurotrophic factor); EPO= Eritropoyetina; GM-CSF= Factor
estimulante de colonias de granulocitos/macrófagos (Granulocyte/macrophage colony stimulating factor); IFN=
Interferón; Ig= Immunoglobulina; IL= Interleucina; JAK= Cinasa Janus; LIF= Factor inhibidor de leucemia (Leukemia
inhibitory factor); NK= Células Natural Killer; OSM= Oncostatina M; P= Fosfato; STAT= Transductor de señal y
activador de la trascripción (Signal transducer and activator of transcription); TyK= Tirosina cinasa (Tyrosine
kinase). En rojo, las proteínas reguladoras: SOCS: suppressors of cytokine signalling; SHP: tirosina fosfatasas; PIAS:
protein inhibitor of activated STAT.
En la artritis reumatoide se produce una sobreproducción de citocinas proinflamatorias, tales como IL-1,
IL6, IL-8, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23 y Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα). Sin embargo, las JAK no actúan
como transductoras de la señal del TNFα, por lo que los inhibidores de las JAK actúan vías bioquímicas diferentes
de las que emplean los agentes antirreumáticos biológicos anti-TNFα utilizados en artritis reumatoide.
Implicación de diferentes interleucinas en la señalización de vía cinasas de tipo Janus (JAK)
IL-2 Proliferación de linfocitos T; muerte celular inducida por antígenos; estimulación de la actividad citolítica de células NK.
IL-4 Proliferación de linfocitos B y diferenciación de los Th2, cambio de tipo clase inmunoglobulinas
IL-7 Desarrollo de linfocitos B y T
IL-9 Factor de Crecimiento de Mastocitos; factor de crecimiento de linfocitos T de respuesta tardía.
IL-15 Desarrollo de células NK; homeostasis de CD8 en linfocitos T
IL-21 Producción de inmunoglobulinas; proliferación y activación de células NK; proliferación de linfocitos T y B.
ASPECTOS MOLECULARES
El baricitinib y el tofacitinib están estrechamente relacionado estructural y farmacológicamente con otros
miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas y, en particular con ruxolitinib, también inhibidor
específico de las cinasas Janus (JAK). Como otros miembros de la serie de inhibidores de proteína cinasas, estos
fármacos son el resultado de la optimización funcional mediante modelización molecular a partir de una serie
de 2-fenilaminopirimidinas, de donde surgió el imatinib, cabeza de serie del grupo. En cualquier caso, todos ellos
guardan – en mayor o menor grado – una familiaridad química con la molécula de ATP (o, en su caso, con la de
GTP, como sucede en las cinasas MAPK), con la que compiten para provocar el bloqueo de la cinasa
correspondiente.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas del baricitinib han sido adecuadamente contrastadas en las indicaciones
autorizadas mediante cuatro ensayos clínicos principales – pivotales – de fase 3 (confirmatorios de eficacia y
seguridad), aleatorizados, multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo y comparadores
activos (metotrexato, adalimumab), en pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave,
correspondientes a tres tipos diferentes: no tratados previamente con FAME (terapia de primera línea), no
respondedores o intolerantes a FAME (segunda línea) y no respondedores a medicamentos biológicos
antirreumáticos (tercera línea). Dos de los estudios tuvieron una duración de un año (52 semanas) y los otros
dos de seis meses (24 semanas). En todos los estudios se empleó la misma posología de baricitinib (4 mg/24 h,
oral), aunque los dos estudios más cortos también emplearon la de 2 mg/kg.
En el caso del tofacitinib se disponde de seis ensayos clínicos pivotales de fase, aleatorizados,
multicéntricos, doblemente ciegos y controlados con placebo y comparadores activos (metotrexato,
adalimumab), en pacientes adultos con artritis reumatoide activa de moderada a grave, correspondientes a tres
tipos diferentes: no tratados previamente con FAME (terapia de primera línea), no respondedores o intolerantes
a FAME (segunda línea) y no respondedores a medicamentos biológicos antirreumáticos (tercera línea). Dos de
los estudios tuvieron una duración de dos años, otros dos de un año (52 semanas) y los otros dos de seis meses
(24 semanas). En todos los estudios se compararon las dos posologías de tofacitinib (5 o 10 mg/12 h, oral) con
placebo o, en su caso, con metotrexato. Los pacientes tratados con placebo fueron reasignados a tofacitinib 5
o 10 mg/12 h al cabo de 12 semanas (3 meses) en los dos estudios a seis meses (24 semanas), y al cabo de seis
meses (o a los tres meses en caso de no alcanzar el ACR20 y experimentar dolor e inflamación articular).
Como variable clínica principal de eficacia se utilizó en la mayoría de los estudios principales el porcentaje
de pacientes que alcanzaron la ACR20 a las 12 semanas. Como variables secundarias de eficacia también se
determinaron las ACR50 y ACR70, a 12, 24, 52 (baritinib) y 104 (tofacitinib) semanas, así como la variación
media de la HAD-QI* (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, de funcionalidad física), de la mTSS
(van der Heijde Modified Total Sharp Score; de progresión de la alteración estructural derterminada
radiográficamente), de la DAS28 (tanto con proteína C reactiva, DAS28-hsCRP, como con velocidad de
sedimentación, DAS28-ESR), y el SDAI† , un indicador de baja actividad y remisión de la enfermedad. Las
características y resultados de los ensayos clínicos controlados están recopilados en las tablas 1 y 2.
Tabla 1. Estudios clínicos controlados de fase 3 con baricitinib, en artritis reumatoide activa
Tipos de pacientes
Sin tratamiento previo con metotrexato u otros FAME
convencionales o biológicos
Respuesta inadecuada a metotrexato (±otros FAME
convencionales); sin tratamiento previo con
biológicos
Respuesta inadecuada o intolerantes a FAME convencionales; sin
tratamiento previo a FAME biológicos
Respuesta inadecuada o intolerantes a FAME
incluyendo al menos un biológico anti-TNF
Tratamientos comparados Bariticinib 4 mg/24 h (oral)
Metotrexato 20 mg/sem‡ (oral) Baricitinib + Metotrexato
Bariticinib 4 mg/24 h (oral) Adalimumab 40 mg/2 sem (SC)
Placebo
Bariticinib 4 mg/24 h (oral) Bariticinib 2 mg/24 h (oral)
Placebo
Bariticinib 4 mg/24 h (oral) Bariticinib 2 mg/24 h (oral)
Placebo
Pacientes aleatorizados 584 1305 684 527
Duración estudio (semanas) 52 52 26 26
* La diferencia mínima considerada como clínicamente significativa es de al menos 0,30 puntos. † Una puntuación de SFAI inferior a 3,4 es considerada como remisión de la enfermedad. ‡ Escalonado y ajustado personalmente, hasta un máximo de 20 mg/semana.
Edad (años, media) 49,9
(86% <65) 53,3
(82% <65) 51,8
(86% <65) 55,7
(78% <65)
Sexo (% mujeres) 73% 77% 82% 82%
Raza (% blancos) 60% 63% 67% 83%
Peso (media) 71,0 kg 70,0 kg 76,1 kg 81,9kg
DAS28-hsCRP basal (media) 23,44 21,14 16,7 20,09
DAS28-ESR basal (media) 5.89 5.73 5.55 5.93
Tiempo desde el diagnóstico (años, media)
0.2 6.3 3.5 10.7
ACR20 semana 12 (% pacientes) Bariticinib: 79
Metotrexato: 59 Baricitinib + Metotrexato:77
Bariticinib: 70 Adalimumab: 61
Placebo: 40
Bariticinib 4 mg: 62 Bariticinib 2 mg: 66
Placebo: 39
Bariticinib 4 mg: 55 Bariticinib 2 mg: 49
Placebo: 27
ACR20 semana 24 (% pacientes) Bariticinib: 77
Metotrexato: 62 Baricitinib + Metotrexato:78
Bariticinib: 74 Adalimumab: 66
Placebo: 37
Bariticinib 4 mg: 65 Bariticinib 2 mg: 61
Placebo: 42
Bariticinib 4 mg: 46 Bariticinib 2 mg: 45
Placebo: 27
ACR20 semana 52 (% pacientes) Bariticinib: 73
Metotrexato: 56 Baricitinib + Metotrexato:73
Bariticinib: 71 Adalimumab: 62
ACR50 semana 12 (% pacientes) Bariticinib: 55
Metotrexato: 33 Baricitinib + Metotrexato:60
Bariticinib: 45 Adalimumab: 35
Placebo: 17
Bariticinib 4 mg: 34 Bariticinib 2 mg: 33
Placebo: 13
Bariticinib 4 mg: 28 Bariticinib 2 mg: 20
Placebo: 8
ACR70 semana 12 (% pacientes) Bariticinib: 31
Metotrexato: 16 Baricitinib + Metotrexato: 34
Bariticinib: 19 Adalimumab: 13
Placebo: 5
Bariticinib 4 mg: 18 Bariticinib 2 mg: 18
Placebo: 3
Bariticinib 4 mg: 11 Bariticinib 2 mg: 13
Placebo: 2
DAS28-hsCRP semana 12 (% pac <3,3)
Bariticinib: 47 Metotrexato: 30
Baricitinib + Metotrexato: 56
Bariticinib: 44 Adalimumab: 35
Placebo: 14
Bariticinib 4 mg: 39 Bariticinib 2 mg: 36
Placebo: 17
Bariticinib 4 mg: 32 Bariticinib 2 mg: 24
Placebo: 9
DAS28-ESR semana 12 (% pac <3,3)
Bariticinib: 21 Metotrexato: 34
Baricitinib + Metotrexato: 15
Bariticinib: 24 Adalimumab: 21
Placebo: 7
Bariticinib 4 mg: 22 Bariticinib 2 mg: 21
Placebo: 7
Bariticinib 4 mg: 12 Bariticinib 2 mg: 13
Placebo: 4
SDAI semana 12 (% pac <3,4)
Bariticinib: 14 Metotrexato: 6
Baricitinib + Metotrexato: 20
Bariticinib: 8 Adalimumab: 7
Placebo: 2
Bariticinib 4 mg: 9 Bariticinib 2 mg: 9
Placebo: 1
Bariticinib 4 mg: 5 (ns) Bariticinib 2 mg: 2 (ns)
Placebo: 2
HAQ-DI semana 12 (% pac con variación ≥0,30)
Bariticinib: 81 Metotrexato: 60
Baricitinib + Metotrexato: 77
Bariticinib: 68 Adalimumab: 64
Placebo: 46
Bariticinib 4 mg: 56 Bariticinib 2 mg: 60
Placebo: 44
Bariticinib 4 mg: 54 Bariticinib 2 mg: 48
Placebo: 35
Referencias Fleischmann, 2017 Keystone, 2015 Dougados, 2017 Genovese, 2016
Tabla 2. Estudios clínicos controlados de fase 3 con tofacitinib oral (5 o 10 mg/12 h), en artritis reumatoide activa
Tipos de pacientes
Sin tratamiento previo con FAME convencionales§ o
biológicos
Pacientes bajo tratamiento con DEMARD convencionales
y con respuesta insatisfactoria
Pacientes bajo tratamiento con metotrexato (MTX) y con respuesta
insatisfactoria
Pacientes bajo tratamiento con
metotrexato y con respuesta insatisfactoria
Pacientes bajo tratamiento con metotrexato y con
respuesta insatisfactoria a anti-TNF
Sin tratamiento previo con metotrexato**
Tratamientos comparados
Tofacitinib 5 Tofacitinib 10
Placebo
Tofacitinib 5 + DEMARD Tofacitinib 10 + DEMARD
Placebo+ DEMARD
Tofacitinib 5 + NTX Tofacitinib 10 + MTX
Adalimumab 40 mg/2 sem (SC) + MTX Placebo
Tofacitinib 5 + MTX Tofacitinib 10 + MTX
Placebo+ MTX
Tofacitinib 5 + MTX Tofacitinib 10 + MTX
Placebo+ MTX
Tofacitinib 5 Tofacitinib 10 Metotrexato
Pacientes aleatorizados 610 792 717 797 26 956
Duración estudio 6 meses 1 año 1 año 2 años 6 meses 2 años
ACR20 mes 3 (% pacientes)
Tofacitinib 5: 60 Tofacitinib 10: 65
Placebo: 26
Tofacitinib 5 + DEMARD: 56 Tofacitinib 10 + DEMARD: 63
Placebo + DEMARD: 27
Tofacitinib 5 + MTX: 59 Tofacitinib 10 + MTX: 57 Adalimumab + MTX: 56
Placebo: 26
Tofacitinib 5 + MTX: 55 Tofacitinib 10 + MTX: 66
Placebo + MTX: 27
Tofacitinib 5 + MTX: 41 Tofacitinib 10 + MTX: 48
Placebo + MTX: 24
Tofacitinib 5: 69 Tofacitinib 10: 77
MTX: 52
ACR20 mes 6 (% pacientes)
Tofacitinib 5: 69 Tofacitinib 10: 71
Tofacitinib 5 + DEMARD: 53 Tofacitinib 10 + DEMARD: 57
Placebo + DEMARD: 31
Tofacitinib 5 + MTX: 51 Tofacitinib 10 + MTX: 51 Adalimumab + MTX: 46
Placebo: 28
Tofacitinib 5 + MTX: 50 Tofacitinib 10 + MTX: 62
Placebo + MTX: 25
Tofacitinib 5 + MTX: 51 Tofacitinib 10 + MTX: 54
Tofacitinib 5: 71 Tofacitinib 10: 75
MTX: 51
ACR20 mes 12 (% pacientes) Tofacitinib 5 + DEMARD: 51
Tofacitinib 10 + DEMARD: 56 Tofacitinib 5 + MTX: 48
Tofacitinib 10 + MTX: 49 Adalimumab + MTX: 48
Tofacitinib 5 + MTX: 47 Tofacitinib 10 + MTX: 55
Tofacitinib 5: 69 Tofacitinib 10: 77
MTX: 51
ACR20 mes 24 (% pacientes) Tofacitinib 5: 63
Tofacitinib 10: 64 MTX: 42
ACR50 mes 3 (% pacientes)
Tofacitinib 5: 31 Tofacitinib 10: 37
Placebo: 12
Tofacitinib 5 + DEMARD: 27 Tofacitinib 10 + DEMARD: 33
Placebo + DEMARD: 9
Tofacitinib 5 + MTX: 33 Tofacitinib 10 + MTX: 27 Adalimumab + MTX: 24
Placebo: 7
Tofacitinib 5 + MTX: 28 Tofacitinib 10 + MTX: 36
Placebo + MTX: 8
Tofacitinib 5 + MTX: 26 Tofacitinib 10 + MTX: 28
Placebo + MTX: 8
Tofacitinib 5: 40 Tofacitinib 10: 49
MTX: 20
ACR50 mes 6 (% pacientes)
Tofacitinib 5: 42 Tofacitinib 10: 47
Tofacitinib 5 + DEMARD: 34 Tofacitinib 10 + DEMARD: 36
Placebo + DEMARD: 13
Tofacitinib 5 + MTX: 26 Tofacitinib 10 + MTX: 34 Adalimumab + MTX: 27
Placebo: 12
Tofacitinib 5 + MTX: 32 Tofacitinib 10 + MTX: 44
Placebo + MTX: 8
Tofacitinib 5 + MTX: 37 Tofacitinib 10 + MTX: 30
Tofacitinib 5: 46 Tofacitinib 10: 56
MTX: 27
ACR50 mes 12 (% pacientes) Tofacitinib 5 + DEMARD: 33
Tofacitinib 10 + DEMARD: 42 Tofacitinib 5 + MTX: 36
Tofacitinib 10 + MTX: 36 Adalimumab + MTX: 33
Tofacitinib 5 + MTX: 32 Tofacitinib 10 + MTX: 39
Tofacitinib 5: 49 Tofacitinib 10: 55
MTX: 33
§ Se permitieron antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina). ** Se permitieron antipalúdicos (cloroquina, hidroxicloroquina).
ACR50 mes 12 (% pacientes) Tofacitinib 5: 48
Tofacitinib 10: 49 MTX: 28
ACR70 mes 3 (% pacientes)
Tofacitinib 5: 15 Tofacitinib 10: 20
Placebo: 6
Tofacitinib 5 + DEMARD: 8 Tofacitinib 10 + DEMARD: 14
Placebo + DEMARD: 2
Tofacitinib 5 + MTX: 12 Tofacitinib 10 + MTX: 15
Adalimumab + MTX: 9 Placebo: 2
Tofacitinib 5 + MTX: 10 Tofacitinib 10 + MTX: 17
Placebo + MTX: 3
Tofacitinib 5 + MTX: 14 Tofacitinib 10 + MTX: 10
Placebo + MTX: 2
Tofacitinib 5: 20 Tofacitinib 10: 26
MTX: 5
ACR70 mes 6 (% pacientes)
Tofacitinib 5: 22 Tofacitinib 10: 29
Tofacitinib 5 + DEMARD: 13 Tofacitinib 10 + DEMARD: 16
Placebo + DEMARD: 3
Tofacitinib 5 + MTX: 19 Tofacitinib 10 + MTX: 21
Adalimumab + MTX: 9 Placebo: 2
Tofacitinib 5 + MTX: 14 Tofacitinib 10 + MTX: 22
Placebo + MTX: 1
Tofacitinib 5 + MTX: 16 Tofacitinib 10 + MTX: 16
Tofacitinib 5: 26 Tofacitinib 10: 38
MTX: 12
ACR70 mes 12 (% pacientes) Tofacitinib 5 + DEMARD: 19
Tofacitinib 10 + DEMARD: 25 Tofacitinib 5 + MTX: 22
Tofacitinib 10 + MTX: 23 Adalimumab + MTX: 17
Tofacitinib 5 + MTX: 18 Tofacitinib 10 + MTX: 27
Tofacitinib 5: 28 Tofacitinib 10: 38
MTX: 15
ACR70 mes 24 (% pacientes) Tofacitinib 5: 34
Tofacitinib 10: 37 MTX: 15
DAS28-ESR mes 3 (% pac <2,6)
Tofacitinib 5: 6 (ns) Tofacitinib 10: 9 (ns)
Placebo: 4
Tofacitinib 5 + MTX: 6,7 Tofacitinib 10 + MTX: 8,8
Placebo + MTX: 1,7
DAS28-ESR mes 6 (% pac <2,6)
Tofacitinib 5 + DEMARD: 8 Tofacitinib 10 + DEMARD: 11
Placebo + DEMARD: 3
Tofacitinib 5 + MTX: 6.2 Tofacitinib 10 + MTX: 12.5
Adalimumab + MTX: 6.7 Placebo: 1.1
Tofacitinib 5 + MTX: 7.2 (ns)
Tofacitinib 10 + MTX: 16,0 Placebo + MTX: 1,6
mTSS variación mes 6
Tofacitinib 5 + MTX: 0.12 (ns)
Tofacitinib 10 + MTX: 0.06 Placebo + MTX: 0.5
Tofacitinib 5: 0.2 Tofacitinib 10: 0.0
MTX: 0.9
mTSS variación mes 12 Tofacitinib 5 + MTX: 0.3
Tofacitinib 10 + MTX: 0.1 Placebo + MTX: 1.0
Tofacitinib 5: 0.4 Tofacitinib 10: 0.0
MTX: 1.3
HAQ-DI variación mes 3
Tofacitinib 5: -0.50 Tofacitinib 10: -0.57
Placebo: -0.19
Tofacitinib 5 + DEMARD: -0.46 Tofacitinib 10 + DEMARD: -0.56
Placebo + DEMARD: -0.21
Tofacitinib 5 + MTX: -0.55 Tofacitinib 10 + MTX: -0.61 Adalimumab + MTX: -0.49
Placebo: -0.24
Tofacitinib 5 + MTX: -0.40 (ns)
Tofacitinib 10 + MTX: -0.54 Placebo + MTX: -0.15
Tofacitinib 5 + MTX: -0.43 Tofacitinib 10 + MTX: -0.46
Placebo + MTX: -0.18
Referencias ORAL Solo;
Fleischmann, 2012 ORAL Sync; Kremer, 2013
ORAL Standard; Van Vollenhoven, 2012
ORAL Scan; Van der Heijde, 2013
ORAL Step; Burmester, 2013
ORAL Start; Lee, 2014
Nota: Todas las diferencias en la variable primaria observadas con los datos del medicamento de referencia y los del placebo o en su caso del comparador (metotrexato, en el caso del estudio de Lee), fueron estadísticamente significativas, salvo aquellas notadas con (ns).
Desde el punto de vista de la seguridad, el baricitinib presenta un perfil toxicológico en el que destaca por
encima de todo los efectos adversos de naturaleza endocrina e infecciosa. Los eventos adversos más comunes
que aparecieron durante el tratamiento fueron hipercolesterolemia (LDL-colesterol; 28-34% con la dosis de 4
mg/24 h; 20% con la de 2 mg y 10-12% con placebo, en todos los casos utilizando también FAME
convencionales), infecciones del tracto respiratorio superior†† (15-17%; 16% y 11-12%, respectivamente), náusea
(2,8-2,9%; 2,7% y 1,6-2,0%, respectivamente), herpes simple (0,8-1,8%; 0,8% y 0,5-0,7%, respectivamente),
herpes zóster (1.9-1.4%; 1.0% y 0.4%, respectivamente), acné (0.8-1.0%; 0.2% y 0%, respectivamente),
aumento de niveles de ALT (1.3-1.4%; 1.7% y 1.0-1.3%, respectivamente) y trombocitosis (2.0-2.3%; 1.1% y 1.1-
1.3%, respectivamente). En pacientes no tratados previamente con FAME convencionales, las respectivas
frecuencias de eventos adversos graves emergentes durante un año de tratamiento fue del 5.7% (baricitinib),
8.1% (metotrexato) y 10.2% (baricitinib + metotrexato). Los porcentajes de pacientes que suspendieron el
tratamiento por un evento adverso fueron del 8.2%, 13.3% y 20.0%, respectivamente.
Por su parte, el tofacitinib presenta un perfil toxicológico caracterizado por el aumento de las infecciones.
En general, el riesgo de herpes zóster es algo mayor que con otros medicamentos FAME, especial cuando se
utiliza en combinación con metotrexato, aunque el resto de infecciones oportunistas presentan una incidencia
similar al resto de FAME biológicos. La incidencia de eventos adversos emergentes durante los tres primeros
meses de monoterapia fue del 51% con tofcitinib 5 mg, 55% con tofacitinib 10 mg y 52% con placebo, siendo
graves en el 3,6%, 3,0% y 3,2%, respectivamente. Por este motivo, se suspendió en el tratamiento en el 3,8%,
3,9% y 3,4%. La incidencia de eventos adversos emergentes fue similar a la observada con adalimumab y con
metotrexato, aunque la incidencia de los más intensos y graves fue algo mayor con tofacitinib. Los eventos
adversos más comúnmente descritos en los estudios clínicos controlados fueron nasofaringitis (≥10%),
neumonía, gripe, herpes zóster, infecciones del tracto urinario, sinusitis, bronquitis, faringitis, leucopenia,
anemia, hiperlipemia, insomnio, cefalea, hipertensión, tos, disnea dolor abdominal, vómitos, diarrea, náusea,
†† Sinusitis, amigdalitis, epiglotitis, laringitis, nasofaringitis, faringitis, etc.
gastritis, dispepsia, erupciones exantemáticas, artralgia, pirexia, edema periférico, fatiga y elevación de los
valores de enzimas hepáticos y de creatina fosfocinasa (1-10%). Durante los primeros tres meses de tratamiento
los eventos adversos que con una incidencia global mayor que el placebo y ≥2% fueron diarrea (3,4% con
tofacitinib 5 mg; 2,8% con la de 10 mg y 2,6% con placebo), náusea (2,8% con ambas dosis vs 2,3 con placebo),
cefalea (4,5 y 4,0% vs 2,4%) e hipertensión (1,8 y 2,7% vs 0,8%).
ASPECTOS INNOVADORES
Baricitinib y tofacitinib son agentes inmunosupresores selectivos que actúan específicamente inhibiendo
de forma reversible varios subtipos de las cinasas Janus (JAK). La existencia de mutaciones en estas enzimas o
de fallos en la señalización se han asociado con el desarrollo de trastornos mieloproliferativos, autoinmunes e
inflamatorios, incluyendo la artritis reumatoide; en concreto, se han relacionado determinados genes de
receptores, citocinas y enzimas asociados a JAK/TYK con la susceptibilidad a desarrollar alergia y diversas
patologías autoinmunes e inflamatorias. Los correspondientes medicamentos han sido autorizados para el
tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta
inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
Los datos clínicos fundamentales del baricitinib proceden de cuatro amplios estudio clínicos controlados
de fase 3, que cubren un amplio espectro de la población diversa de pacientes con artritis reumatoide, desde
pacientes no tratados previamente con ningún FAME, hasta pacientes refractarios o intolerantes a los FAME
convencionales y a los biológicos. Estos estudios indican que el baricitinib es eficaz por vía oral en dosis de 2 y 4
mg/24 h para reducir la actividad de la artritis reumatoide de moderada a grave, en términos clínicamente
significativos, aunque – como ha enfatizado la EMA – la variable principal de eficacia utilizada en los cuatro
estudios (ACR20 a las 12 semanas) es un parámetro poco exigente, ya que supone apenas una mejora del 20%
en los signos y síntomas; no obstante, cabe indicar que, junto con esta variable, se han registrado otras variables,
como la ACR50 y ACR70, a 12, 24 y 52 semanas, amén de otros parámetros relativos a la evolución del daño
estructural contrastada radiológicamente, la mejoría de la función física, fatiga, rigidez matutina y otros
parámetros relativos a la calidad de vida y del control antiartrítico, cuyos valores son coherentes con la variable
primaria.
La monoterapia con baricitinib fue superior a la metotrexato en 20 puntos porcentuales (ACR20/12
semanas) en pacientes no tratados previamente con ningún agente modificador de la enfermedad (FAME),
aunque quizá la monoterapia con metotrexato en este tipo de pacientes no es la más idónea; por otro lado,
desde el punto de vista de progresión radiológica del daño articular, sola la combinación de baricitinib y
metotrexato fue superior al metotrexato solo. En cualquier caso, los efectos favorables parecen mantenerse
durante un año de tratamiento. En pacientes refractarios o intolerantes a los FAME convencionales, el baricitinib
mostró puntuaciones algo mejores con adalimumab en la mayoría de los parámetros y no inferior a éste en la
progresión radiológica. Tanto las dosis de 4 mg como de 2 mg de baricitinib fueron claramente superiores al
placebo en todas las variables clínicas consideradas (en torno a 15-20 puntos porcentuales de diferencia), tanto
a 12 como a 24 semanas; en general, la dosis de 4 mg fue algo más eficaz – al menos en algunos parámetros
clínicos – que la de 2 mg.
Los datos clínicos del tofacitinib proceden de seis amplios estudios clínicos controlados de fase 3 y también
cubren un amplio espectro de la población diversa de pacientes con artritis reumatoide. Estos estudios indican
que el tofacitinib es eficaz por vía oral en dosis de 5 y 10 mg/12 h para reducir la actividad de la artritis reumatoide
de moderada a grave, en términos clínicamente significativos, aunque – como ha enfatizado la EMA – la variable
principal de eficacia utilizada en los cinco de los seis estudios (ACR20 a las 12 semanas) es un parámetro poco
exigente, ya que supone apenas una mejora del 20% en los signos y síntomas; no obstante, cabe indicar que,
junto con esta variable, se han registrado otras variables, como la ACR50 y ACR70, a 12, 24, 52 y 104 semanas,
amén de otros parámetros relativos a la evolución del daño estructural contrastada radiológicamente, la mejoría
de la función física, fatiga, rigidez matutina y otros parámetros relativos a la calidad de vida y del control
antiartrítico, cuyos valores son coherentes con la variable primaria.
El tofacitinib fue superior placebo en 25-40 puntos porcentuales en ACR20, tanto en monoterapia como
asociado a otros FAME, incluyendo metotrexato, tanto sobre pacientes no tratados previamente con ningún
FAME, como en los tratados, incluyendo agentes anti-TNF. Esta superioridad se correspondió también con
parámetros más exigentes, como ACR70 a 6 y 12 meses, con diferencias estadísticamente significativas de 10-
20 puntos porcentuales sobre el placebo, y también sobre metotrexato en pacientes no tratados previamente
con éste. Los resultados fueron similares a los encontrados con adalimumab (40 mg/2 sem, sc) en pacientes
insatisfactoriamente tratados con metotrexato.
Desde el punto de vista de la seguridad de ambos medicamentos, el principal aspecto a considerar es un
ligero incremento de la tasa de infecciones del tracto respiratorio superior y de herpes zóster con respecto a
metotrexato y adalimumab, aunque en alguno de los estudios la incidencia fue prácticamente igual.
En resumen, baricitinib y tofacitinib han mostrado producir una respuesta clínica relevante y persistente en
el tiempo en una población representativa de la diversidad de los pacientes con artritis reumatoide. En este
sentido, cabe indicar que en aquellos en los que no se consigue una respuesta satisfactoria con FAME
convencionales (metotrexato, penicilamina, etc.), actualmente no hay disponible ningún tratamiento oral y que
los FAME biológicos (anti-TNF, etc.) presentan algunas limitaciones como la formación de anticuerpos
neutralizantes y el riesgo de reacciones alérgicas (en especial, para aquellos que se administran por vía IV).
Aunque baricitinib y tofacitinib han sido asociado con un leve incremento de la incidencia de herpes zóster en
relación lo observado con la mayoría de los FAME biológicos, debe tenerse en cuenta que los anti-TNF se han
asociado a un incremento del riego de tuberculosis diseminada y el rituximab lo ha sido con la PML
(leucoencefalopatía multifocal pregresiva), algo que no ha sido observado con baricitinib y tofacitinib. Por otro
lado, la menor persistencia de estos últimos en el organismo, en relación con los FAME biológicos, permite una
más rápida resolución de los efectos adversos y un más fácil afrontamiento de estos.
El baricitinib y el tofacitinib son los primeros inhibidores de tirosina cinasas autorizados para la artritis
reumatoide, ampliando las opciones terapéuticas disponibles para pacientes con respuesta insatisfactoria o
intolerantes a los FAME convencionales o biológicos. Aunque la respuesta clínica no puede ser considerada
espectacular, sí resulta clínicamente relevante y les faculta como una opción terapéuticamente útil, a lo que
cabe acompañar por la cómoda y segura administración oral, y un perfil toxicológico aceptable. Por este motivo,
consideramos que constituyen una innovación en este campo, en el que no se había producido ninguna novedad
en los últimos siete años. Y ello ha sido objeto de consideración para actualizar las guías clínicas internacionales
de la artritis reumatoide.
El Grupo de Trabajo de la European League Against Rheumatism (EULAR) recomienda como primera
estrategia metotrexato (ajuste rápido a 25 mg/semana) más corticosteroides a corto plazo, con el objetivo de
mejorar >50% dentro de los tres primeros 3 y remisión dentro de los 6 meses. Si esto falla, se recomienda la
estratificación; sin marcadores pronósticos desfavorables, se sugiere cambiar a – o añadir – otros FAME
convencionales (más corticosteroides a corto plazo). En presencia de marcadores pronósticos desfavorables
(autoanticuerpos, alta actividad de la enfermedad, erosión precoz, fallo de varios FAME convencionales),
cualquier FAME biológico o inhibidor de JAK debería añadirse al FAME convencional utilizado. Si esto falla, se
recomienda cualquier otro FAME biológico o inhibidor de JAK. Si un paciente está en remisión sostenida, puede
utilizarse un FAME biológico de forma crónica (Smolen, 2017).
VALORACIÓN
BARICITINIB (▼ OLUMIANT®, Lilly)
TOFACITINIB (▼ XELJANZ®, Pfizer)
Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. AGENTES ANTINEOPLÁSICOS E INMUNOMODULADORES. Inhibidores
directos de la proteína cinasa
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes
adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad.
INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS EN ESPAÑA
Fármaco Medicamento® Laboratorio Año
Imatinib Glivec Novartis 2002
Erlotinib Tarceva Roche 2006
Sunitinib Sutent Pfizer 2007
Dasatinib Sprycel Bristol Myers Squibb 2007
Sorafenib Nexavar Bayer 2007
Lapatinib Tyverb Glaxo 2008
Nilotinib Tasigna Novartis 2008
Gefitinib Iressa AstraZeneca 2010
Pazopanib Votrient Glaxo 2011
Crizotinib Xalkori Pfizer 2014
Vemurafenib Zelboraf Roche 2014
Dabrafenib Tafinlar GlaxoSmithKline 2014
Axitinib Inlyta Pfizer 2014
Afatinib Giotrif Boehringer Ingelheim 2014
Ruxolitinib Jakavi Novartis 2015
Vandetanib Caprelsa AstraZeneca 2015
Regorafenib Stivarga Bayer 2015
Nintedanib Ofev Boehringer Ingelheim 2015
Ibrutinib Imbruvica Janssen Cilag 2016
Trametinib Mekinist Novartis 2016
Cobimetinib Cotellic Roche 2016
Lenvatinib Lenvima Eisai 2016
Bosutinib Bosulif Pfizer 2017
Cabozantinib Cabometyx Ipsen 2017
Baricitinib Olumiant Lilly 2017
Tofacitinib Xeljanz Pfizer 2017
Ponatinib Iclusig Incyte 2017
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Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012; 367(6): 508-19. doi: 10.1056/NEJMoa1112072.
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