Biología de SistemasInforme de Vigilancia Tecnológica
Biología de Sistemas
Informe de VigilanciaTecnológica
Biología de Sistemas
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
El presente informe de Vigilancia Tecnológica ha sido
realizado en el marco del convenio de colaboración
conjunta entre Genoma España y la Fundación General
de la Universidad Autónoma de Madrid (FUAM).
Genoma España y la Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid (FUAM) agradecen la colaboración
ofrecida a:
– Dr. Federico Morán
(Universidad Complutense de Madrid)
– Dr. Manuel Cánovas (Universidad de Murcia)
– Red Española de Biología de Sistemas
La reproducción parcial de este informe está autorizada
bajo la premisa de incluir referencia al mismo, indicando:
Biología de Sistemas. GENOMA ESPAÑA/FUAM.
Genoma España no se hace responsable del uso que se
realice de la información contenida en esta publicación.
Las opiniones que aparecen en este informe
corresponden a los expertos consultados y a los autores
del mismo.
© Copyright: Fundación Española para el Desarrollo
de la Investigación en Genómica
y Proteómica/Fundación General de la Universidad
Autónoma de Madrid.
Autores:
Marta López (FUAM)
Gema Ruiz Romero (FUAM)
Miguel Vega (Genoma España)
Edición: Cintia Refojo (Genoma España)
Referencia: GEN-ES07003
Fecha: Septiembre 2007
Depósito Legal: M-43785-2007
ISBN: 84-609-9762-6
Diseño y realización: Spainfo, S.A.
Biología de Sistemas
Índice de contenido
• RESUMEN EJECUTIVO 7
1. INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS 8
2. ESTRATEGIAS EMPLEADAS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS 11
3. TECNOLOGÍAS CLAVE EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS 15
3.1. Técnicas experimentales 163.2. Técnicas computacionales 17
4. PRINCIPALES APLICACIONES DE LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS 22
4.1. Ingeniería metabólica 224.1.1. Aminoácidos de origen industrial 254.1.2. Medio ambiente 29
4.2. Aplicaciones biosanitarias 314.2.1. Industria farmacéutica 314.2.2. Biodefensa 36
5. SITUACIÓN ACTUAL DE LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS 37
5.1. Modelo de negocio de empresas relacionadas con la Biología de Sistemas 375.2. Situación actual de la investigación en Biología de Sistemas 395.3. Impacto de la Biología de Sistemas 445.4. Retos, limitaciones y perspectivas de desarrollo de la Biología de Sistemas 45
6. CONCLUSIONES 54
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
ANEXOS 56
ANEXO I. Principales patentes y solicitudes de patente en Biología de Sistemas 56ANEXO II. Proyectos españoles relacionados con la Biología de Sistemas 62ANEXO III. Ejemplos de modelos humanos en Biología de Sistemas 76ANEXO IV. Estándares empleados en Ciencias de la Vida 86ANEXO V. Principales programas educativos en Biología de Sistemas 89ANEXO VI. Software relacionado con la interacción de proteínas 92ANEXO VII. Bases de datos relacionadas con la interacción de proteínas 95ANEXO VIII. Compañías con proyectos de investigación en Biología de Sistemas 100ANEXO IX. Compañías españolas con proyectos o líneas
de Investigación en Biología de Sistemas 105ANEXO X. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación
cuya actividad se desarrolla en el ámbito de la Biología de Sistemas 108
REFERENCIAS 123
GLOSARIO 126
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Biología de Sistemas
La maduración de la Biología Molecular, lasnuevas técnicas que han dado lugar al acceso amiles de datos, el mayor poder computacional, losnuevos algoritmos, han cambiado la actitud demuchos científicos sobre cómo solucionar algunosde sus problemas, y ha propiciado el nacimientode una nueva disciplina denominada Biología deSistemas capaz de integrar en su seno a expertosprocedentes de áreas como la Biología, laInformática, la Física o las Matemáticas.
La Biología de Sistemas representa una estrategiaanalítica que permite relacionar los elementos deun sistema, con el objeto de comprender suspropiedades emergentes. Hablando de formageneral, un sistema puede estar compuesto portan solo unas cuantas moléculas de proteínas querealizan una serie de actividades conjuntamente(por ejemplo, la síntesis de ácidos grasos),forman parte de una maquinaria molecular máscompleja (como el complejo de transcripción), oun grupo de células que ejecutan una funciónconcreta (como es el caso de la respuestainmune). Por tanto, el análisis de sistemas puedeaplicarse a moléculas, células, órganos, individuoso incluso ecosistemas. En cada uno de estoscasos, se pretende describir todos los elementosque componen el sistema, definir las redesbiológicas que interrelacionan los elementos delsistema y caracterizar el flujo de información quedetermina la puesta en marcha de un procesobiológico.
La Biología de Sistemas consiste por tanto en elestudio de un organismo o sistema biológico,visto como un sistema integrado einterrelacionado de genes, proteínas y reaccionesbioquímicas que dan lugar a procesos biológicos.En lugar de analizar los componentes individualesde un organismo, los biólogos de sistemas secentran en todos los componentes y susinteracciones como parte de un único sistema,que serán las responsables de la biología delorganismo.
La elaboración del presente Informe tiene porobjeto realizar un estudio de la situación enEspaña de la Biología de Sistemas. Para ello separte de una aproximación teórica a la Biología deSistemas, una descripción de las principalestécnicas y aplicaciones, una revisión de losdiferentes modelos de negocio así como de lasituación de la investigación científica. Parafinalizar se realiza un análisis de los retos a losque se enfrenta la investigación en Biología deSistemas, así como de las perspectivas dedesarrollo de esta disciplina emergente.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Resumen ejecutivo
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Biología de Sistemas
1. Introducción a la Biología de Sistemas
La Biología Molecular de las últimas décadas se ha basado en la teoría que asume el camino directoexistente entre genes, proteínas y función biológica, así como la presencia de respuestas predeterminadasdel sistema a perturbaciones externas. Aunque este tipo de investigación ha dado lugar a gran cantidad deconocimiento, no proporciona información acerca de cómo integran las células estos datos de forma que segenere un tipo de respuesta u otro.
A pesar de que la Biología de Sistemas se considera una nueva disciplina, el abordaje del estudio de losprocesos biológicos como sistemas se trató por Wiener en 1948 en lo que se llamó en aquel momento lacibernética. La Biología de Sistemas ha sido descrita por investigadores como Leroy Hood con detalle,aunque el término ya se empleó por primera vez en 1968 por teóricos como Mersarovic1.
1 Mesarovic, M. D. (1968). Systems Theory and Biology-View of a Theoretician, in System Theory and Biology, ed. M. D.Mesarovic´, pp. 59-87, Springer-Verlag.
1990
Genómica
Proteómica
Biología de Sistemas
1995 2000 2005 2010 2015 2020
Fig. 1. Evolución de la Biología de Sistemas.
Fuente: Microbiology 343 - Topics in Microbial Laboratory Techniques. Systems Biology. Departments of Computing Scienceand Biological Sciences, University of Alberta (http://redpoll.pharmacy.ualberta.ca/343).
La biología tradicional se ha centrado en laidentificación de genes individuales, proteínas ycélulas, así como el estudio de sus funciones. Estetipo de estrategia proporciona información limitadaacerca del funcionamiento de los sistemas vivos ode enfermedades complejas como son el cáncer,SIDA y diabetes. A medida que han ido surgiendoen los últimos años avances científicos en biologíamolecular, bioinformática, ingeniería y física entreotras disciplinas, ha sido posible acceder a
información mucho más compleja. El objetivo de laBiología de Sistemas radica en integrar estainformación de forma que se consiga un mayorentendimiento de las interacciones entre loscomponentes de los sistemas vivos, y porconsiguiente, de sus procesos biológicos. Paraconseguir este objetivo se desarrollan modelosmatemáticos, simulaciones y técnicas deprocesamiento de datos que complementan laestrategia empírica actual de las ciencias biológicas.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Principales características de la Biología de Sistemas
• Estudia los sistemas biológicos de una forma global, a nivel molecular.
• Contrasta con la aproximación clásica linear (un gen, una proteína).
• Integra el conocimiento de diferentes plataformas o disciplinas (genómica, transcriptómica,proteómica, metabolómica, fisiología, patología, etc.).
• Maneja una gran colección de datos procedentes de estudios experimentales.
• Propone modelos matemáticos que pueden explicar algunos de los fenómenos biológicos estudiados.
• Proporciona soluciones matemáticas que permiten obtener predicciones para los procesos biológicos.
• Realiza estudios de comprobación de la calidad de los modelos descritos por medio de lacomparación entre las simulaciones numéricas y los datos experimentales.
Algunas razones de la inexistencia de una definición homogénea de Biología de Sistemas
• El lenguaje empleado comúnmente por científicos dedicados a la Biología de Sistemas no se encuentra consensuado entre los expertos. Algunas iniciativas como la de la Universidad de Stuttgart pretende elaborar un glosario de los términos básicos en Biología de Sistemas2.
• Los expertos que participan en esta nueva disciplina provienen de una multitud de campos como laquímica analítica, matemática, estadística, biología computacional, ingeniería química, biología, e ingeniería.
En la actualidad no existe una definición clara para el término Biología de Sistemas. Esto se debeprincipalmente a dos factores, en primer lugar el lenguaje empleado por científicos dedicados a la Biologíade Sistemas no se encuentra consensuado entre los expertos, y en segundo lugar la Biología de Sistemasrepresenta un paraguas bajo el que tienen cabida expertos procedentes de disciplinas científicas muydiversas. Estos factores deberán ser superados para evitar la confusión con otros campos afines.
2 A Glossary for Systems Biology, Universidad de Stuttgart (http://www.sysbio.de/projects/glossary/Glossary.shtml).3 EU Projects Workshop Report on Systems Biology.
Un ejemplo de sistema biológico clásico es el ciclode Krebs, implicado en el metabolismo deazúcares y aminoácidos. Pese a ser un sistema entoda regla, no ha sido descrito medianteestrategias de Biología de Sistemas, sinomediante una ardua labor de identificación de losgenes y proteínas individuales implicadas en elproceso. Sin embargo, una vez que estainformación esté englobada dentro de un modeloque permita una simulación dinámica, se podrá
hablar de Biología de Sistemas. Otro ejemplo esel de los ritmos circadianos, como el que regulalas horas de sueño en ciclos de 24 horas. Lamodelización de estos sistemas biológicos podríanemplearse en medicina personalizada para lapredicción del progreso de determinadasenfermedades y la optimización de laadministración de fármacos a lo largo del día,como en el caso de la diabetes3.
Biología Sintética
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Biología de Sistemas
4 Iañez, E. La era postgenómica: la próxima revolución de la biología. Disponible on-line http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/genoma-7.html.
La Biología de Sistemas surge como consecuencia de la denominada “era postgenómica”, en la que se iránintegrando los conocimientos acumulados en diversos “Atlas” del ser humano y de otros seres vivos, en losque se podrán interrelacionar de modo funcionalmente significativo diversos niveles de comprensión de lamateria viva: génico, genómico, regulación, biología celular, fisiología, evolución, etc4. Las estrategias deBiología de Sistemas se pueden entender como una combinación de las aproximaciones “omic”,integración de datos, modelización y biología sintética.
Genómica
Transcriptoma Proteoma Interactoma
Modelización
Integración de datos
Fenoma Localizoma
Perturbacionessistemáticas
Fig. 3. Integración de la información “omic”.
Fuente: Ge, H. et al. (2003). Integrating “omic” information: a bridge between genomics and systems biology. TRENDS in Genetics, vol. 19 (1): 551-560.
Biología
Informática
Química
Ingeniería
Física
EstadísticaMatemáticas
Medicina
Biologíade Sistemas
Fig. 2. Disciplinas que componen la Biología de Sistemas.
Fuente: Munich Systems Biology Forum, MSBF (http://www.msbf.mpg.de).
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Fig. 4. Identificación de la estructura de un sistema mediante el modelo de estrategias directas e inversas.
Fuente: Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology, Vol. 22 (10): 1223-1227.
2. Estrategias empleadasen Biología de Sistemas
Para comprender el funcionamiento de un sistema biológico se ha de comenzar por realizar la descripciónde sus componentes, y posteriormente se debe emprender un análisis de su comportamiento frente adistintos estímulos. Por último, es esencial controlar el comportamiento del sistema como respuesta a losestímulos estudiados, para en última instancia ser capaz de diseñar el sistema en función de lasnecesidades. A continuación se describen las principales etapas clave seguidas en la Biología de Sistemaspropuestas por Kitano, uno de los principales investigadores de esta disciplina5:
Estrategia indirecta Estrategia directa
Aplicacionesclínicasconocidas
Aplicacionesclínicasdesconocidas
Genes conocidos
Identificaciónde dianas terapéuticas
Paciente
Tejidos
Células
Proteínas
5 Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.
Las principales tecnologías empleadas en la identificación de la estructura de un sistema son técnicas de altorendimiento como los microarrays de ADN y proteínas, la espectrometría de masas, y otras tecnologías quepermiten la monitorización de los procesos biológicos.
a) Identificación de la estructura del sistema
Para caracterizar un sistema biológico es necesarioen primer lugar identificar la estructura del mismo.Por ejemplo, si se quiere caracterizar una red deregulación génica es necesario identificar todos loscomponentes que forman la red, la función de cada uno, las interacciones que se producenentre ellos y todos los parámetros que estánasociados a la red. Se trata de un trabajo complejoque no puede realizarse de forma automática ya
que los sistemas biológicos no son sistemasestáticos sino que son capaces de evolucionar en eltiempo a través de procesos estocásticos. Para hacer frente a este problema se hanplanteado dos estrategias diferentes: (i) ingenieríadirecta (bottom-up) o modelización a partir deinformación conocida de los componentes delsistema biológico, y (ii) ingeniería reversa(top-down), mediante la cual se deduce laestructura y componentes del sistema biológico enbase a su comportamiento.
b) Análisis del comportamiento del sistema
En cuanto a las técnicas empleadas paracomprender el funcionamiento de un sistema, losmétodos pueden ser muy diferentes en funcióndel proceso biológico que se desee analizar. Porejemplo, es muy común que se pretenda analizarla sensibilidad de un sistema frente a la influenciade determinados estímulos externos que enlenguaje de la Biología de Sistemas se denominanperturbaciones, y con qué rapidez recupera elsistema sus condiciones iniciales. Este tipo deestudios de simulación son de especial interés enlos ensayos que evalúan la respuesta celularcomo consecuencia de la administración denuevos fármacos, con el objeto de maximizar susefectos terapéuticos y minimizar los posiblesefectos secundarios.
c) Control del sistema
Una vez se ha conseguido caracterizar hastacierto nivel de detalle un sistema y se comprendesu comportamiento, lo general es buscar elcontrol de sus procesos biológicos y por tanto sercapaz de aprovechar los conocimientos delsistema en diversas aplicaciones. Ejemplos clarosde estas aplicaciones serían la capacidad decontrolar la transformación de células malignas oque poseen una función dañada en células sanas,la capacidad de provocar su muerte o apoptosis, yla capacidad de controlar el estado de
diferenciación celular. El desarrollo de estastecnologías entra dentro del campo de la biologíacelular y molecular principalmente.
d) Diseño del sistema
Entre los últimos objetivos de la Biología de Sistemas se encuentra el diseño de sistemas biológicos que posean lascaracterísticas necesarias que proporcionen laterapia adecuada para combatir enfermedadesque actualmente no tienen cura. En un futuro, losavances en la descripción y control de lossistemas biológicos permitirán diseñar y crecertejidos e incluso órganos a partir de tejidos delpropio paciente. Estas tecnologías sonhorizontales y poseen aplicaciones en otrossectores como la ingeniería, por lo que seríaposible el diseño de materiales biológicosutilizados en robótica y computación.
Otro de los modelos utilizados para definir elproceso empleado en cualquier estrategia deBiología de Sistemas es un modelo circular que secompone de cuatro etapas consecutivas queconsisten en la definición de los componentes yestructuras del sistema, la perturbación delsistema y monitorización de los componentes delmismo, el refinamiento del modelo a partir de lasrespuestas observadas en la etapa anterior, y porúltimo la formulación de nuevas hipótesis eidentificación de nuevos puntos clave.
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Biología de Sistemas
La metodología que emplea la Biología de Sistemas utiliza generalmente tanto sistemas modelobiológicos como aproximaciones computacionales. Los sistemas modelo que se utilizan preferentementesuelen ser organismos unicelulares tales como bacterias y levaduras, ya que poseen una complejidadmenor que los mamíferos y son más sencillos de manipular.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Identificación de los componentes del sistema, caracterización
de la estructura del sistema y de las interacciones entre componentes.
Actualización del modelo en función de las respuestasobservadas en la etapa anterior. Este paso
ha de repetirse tantas veces como sea necesario hasta conseguir un modelo estable.
Utilización del mejormodelo para generar una
hipótesis y testarlaexperimentalmente.Identificar posibles
elementos clave para eldescubrimiento de
fármacos y desarrollo debiomarcadores.
Las perturbaciones sonmodificaciones de las
condicionesexperimentales del
sistema, que semonitorizan y observan
para construir el modelo.
1. Definición de los componentesy estructuras del sistema.
3. Refinamiento del modelo a partir de lasrespuestas observadas en la etapa anterior.
4. Formulación de nuevashipótesis e identificaciónde nuevos puntos clave.
2. Perturbación del sistemay monitorización de los
componentes del mismo.
Fig. 5. Diagrama del proceso de la Biología de Sistemas.
Fuente: Cho, C. R. (2006). The application of systems biology to drug discovery. Current Opinion in Chemical Biology, 10: 294-302.
Tipos de sistema modelo en Biología de Sistemas
• Construcción de modelos a gran escala: incorporando todas los datos experimentales disponiblesde una ruta metabólica o sistema de señalización.
• Construcción de modelos a pequeña escala: modelos de limitada complejidad que contienen unnúmero reducido de variables, y que tienen como objetivo la búsqueda de preguntas específicas.Generalmente están relacionados con fenómenos dinámicos como los ritmos celulares, señalizacióncelular y dinámica del ciclo celular6.
6 EU Projects Workshop Report on Systems Biology. Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8): 593-605.
Biología de Sistemas
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Biología de Sistemas
Sistema modelo Organismo
Infección viral de E. coli
Fago λ
Fago T7
Estrategia
Simulaciones por ordenador mediante modelos,simulaciones estocásticas.
Ecuaciones diferenciales
Quimiostasis viral E. coliEcuaciones diferenciales, simulacionesestocásticas.
Desarrollo embrionarioErizo de mar
Identificación de elementos reguladores cis einteracciones, modelización por ordenador deredes cis.
Drosophila Simulación mediante ecuaciones diferenciales.
Señalización celular Mamíferos Simulación mediante ecuaciones diferenciales.
Metabolismo de hidratosde carbono
S. cerevisiae Redes de interacciones físicas, redes bayesianas.
Redes de proteínas S. cerevisiae Modelos basados en grafos no dirigidos.
Metabolismo general E. coli Análisis de Balance de Flujo.
Modelo celular E. coli, neurona Simulación mediante ecuaciones diferenciales.
Osciladores sintéticos ycircadianos
E. coli, Drosophila,Neurospora, ratón
Síntesis de redes multigénicas in vivo mediantemodelos por ordenador como patrón.
Interruptores genéticos E. coliSíntesis de redes multigénicas in vivo mediantemodelos por ordenador como patrón.
Tabla 1. Principales sistemas modelo empleados en Biología de Sistemas.
Fuente: Ideker, T. et al. (2001). A new approach to decoding life. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet, 2:343-72.
PRINCIPALES SISTEMAS MODELO EMPLEADOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Ciclo celular Mamíferos, levaduraMapas de interacciones moleculares, redesbayesianas.
Es importante señalar la diferencia que existeentre la modelización de rutas metabólicas y lamodelización de rutas de señalización, ya que enocasiones se confunden ambos términos. Lasrutas metabólicas realizan operaciones esencialespara el funcionamiento general de las células yestán reguladas por genes constitutivos7. Lasrutas de señalización por su parte, estánimplicadas en el intercambio de información intrae intercelular, y se encuentran afectadas por elmedio que las rodea. Su principal característica
que las diferencia de las rutas metabólicas radicaen esta dependencia, lo que conlleva a que elproceso de modelización sea más complejo. Porotra parte, las rutas de señalización no estánevolutivamente tan conservadas como las rutasmetabólicas, y se desconoce en gran medida laprogresión de estas rutas durante el desarrolloembrionario. Estas particularidades hacen quehasta la fecha tan solo haya sido posible construirmodelos de rutas de señalización de una únicacélula8.
7 Genes constitutivos: genes que se expresan al mismo nivel independientemente de las condiciones ambientales.8 Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond.
IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3 (3): 144-152.
Los principales cambios tecnológicos que hanhecho posible el impulso de la Biología deSistemas son el desarrollo de tecnologías de altorendimiento, así como tecnologías emergentesque permiten la generación de datos cuantitativosde elevada precisión y resolución. Sin embargo, loque realmente ha supuesto un impulso de laBiología de Sistemas ha sido el Proyecto GenomaHumano, basado en el diseño de software quepermita el análisis de genomas completos y otrotipo de conjunto de datos biológicos. A raíz delproyecto Genoma Humano se generó grancantidad de información biológica y quedóevidenciado que los sistemas de información sonesenciales en biología.
Las principales tecnologías empleadas en Biologíade Sistemas se pueden dividir en dos grandescategorías: Técnicas experimentales y Técnicascomputacionales. Dentro de las técnicasexperimentales se engloban las técnicas quepermiten (i) el análisis de la secuencia genética,(ii) el análisis de la expresión génica, (iii) el análisis de las interacciones ADN-proteínas,(iv) el análisis de las interacciones entre proteínasy (v) el análisis de la localización subcelularproteica.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Fig. 6. Relación entre técnicas experimentales y computacionales en Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia.
9 Greenbaum, D. et al. (2001). Interrelating different types of genomic data, from proteome to secretome:'Oming in onfunction. Genome Research, 11: 1463-1468.
3. Tecnologías clave en Biología de Sistemas
Análisis de la secuenciagenética
Análisisde interaccionesADN-proteínas
Análisisde la localización
subcelular proteica
Análisis de la expresión génica
Modelos matemáticosy Simulaciones de procesos biológicos
Análisis de interaccionesproteína-proteína
Técnicas experimentales
Técnicas computacionales
Todas estos análisis experimentales producengran cantidad de datos de tipo biológico que hande ser transformados en conocimiento, lo que seconsigue mediante el empleo de diferentestecnologías computacionales. En el presenteapartado se realizará una revisión de estastecnologías, cuyo desarrollo es clave para laevolución de la Biología de Sistemas.
No obstante, aunque es posible realizar unaseparación entre técnicas computaciones yexperimentales, en realidad no existe unaseparación clara entre ellas. Los datosprocedentes de experimentos a gran escalarequieren de una interpretación y evaluaciónintensiva por medio de técnicas computacionales.Por otra parte, estas últimas emplean datosexperimentales para elaborar sus predicciones e incluso necesitan en ciertos momentos de unavalidación de sus modelos mediante nuevos datosexperimentales.
3.1. Técnicasexperimentales
El análisis de la expresión génica es una de lastécnicas más empleadas, consiguiendo su máximaeficacia mediante tecnologías de microarrays. Ladetección de concentraciones de proteína esmucho más complicada, y hasta la fecha lastécnicas más empleadas son la electroforesisbidimensional para la etapa de aislamiento y laespectrometría de masas en la identificación ycuantificación. El sistema doble híbrido permite ladetección de asociaciones proteína-proteína queconfirman el interactoma. En cuanto a las técnicasempleadas para determinar la función de lasproteínas, las más prometedoras consisten en loschips de proteínas, capaces de realizar un análisisa gran escala de la actividad bioquímica deproteínas.
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Biología de Sistemas
Genotipo
Equip
amie
nto
Info
rmac
ión
Secuenciadorde ADN
Microarray Gel 2D,MS/MS
GC/MS,RMN
Balancede flujo
Fenotipo
Fig. 7. Tecnologías “ómicas” aplicadas a la investigación.
Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23 No.7 July 2005.
Las tecnologías experimentales que proporcionan los datos necesarios para abordar los sistemas biológicosmediante estrategias de Biología de Sistemas se pueden agrupar en diferentes tipos de análisis:
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Análisis Técnicas
Análisis de la secuencia genética:secuenciación del genoma del organismo,descripción de los genes que regulan o formanparte de una red de interacción. Variación genéticaresponsable de la diferente expresión de proteínas(polimorfismos).
Secuenciación de ADN.Genotipado.Identificaciones de deleciones genéticas.Knockouts ARNi.
Análisis de la expresión génica:descripción de genes regulados positiva ynegativamente en respuesta a perturbacionesgenéticas o ambientales. Identificación de los genesexpresados en función del tejido y condiciones.
Microarrays de ADN.Marcaje de ADN.
Análisis de interacciones ADN-proteínas:descripción de los genes regulados pordeterminados factores de transcripción en condiciones definidas.
Inmunoprecipitación de cromatina.Biochips (localización de sitios de unión, ChIP-chips).
Análisis de interacciones proteína-proteína:descripción de las proteínas presentes en complejosenzimáticos, poros nucleares, citoesqueleto.Identificación de proteínas que modifican otrasproteínas durante las cascadas de señalización.
Sistemas doble híbrido.Purificación por afinidad.Espectrometría de masas.Proteómica cuantitativa.
Análisis de la localización subcelular proteica:localización de la síntesis de proteínas y destino de las mismas dentro de la célula.
Separación celular por cell sorting.Marcaje molecular por medio de genes trazadoreso anticuerpos.
Tabla 2. Clasificación de análisis y técnicas experimentales empleadas en estrategias de Biología de Sistemas.
Fuente: Institute for Systems Biology (www.systemsbiology.org).
CLASIFICACIÓN DE ANÁLISIS Y TÉCNICAS EXPERIMENTALES EMPLEADASEN BIOLOGÍA DE SISTEMAS
3.2. Técnicascomputacionales
Las Técnicas computacionales empleadas enBiología de Sistemas se basan en el desarrollo dealgoritmos10 mediante los cuales la informaciónobtenida por las técnicas experimentales esprocesada y transformada en conocimiento.Gracias a estos algoritmos computacionales esposible realizar operaciones de clustering oagrupaciones de datos que poseen información
semejante, o inferir la estructura o función de unaproteína desconocida a partir de la secuencia einformación estructural de proteínas homólogas,utilizando para ello un algoritmo de homología,por citar algún ejemplo. El objetivo final esrealizar simulaciones de procesos biológicos orealizar modelos matemáticos, que permitanpredecir el comportamiento de sistemas biológicoscomplejos y en último término, modificar oincluso diseñar estos sistemas en base adeterminadas necesidades.
10 Algoritmo: conjunto de instrucciones o pasos que sirven para ejecutar una tarea y/o resolver un problema.
Como ya se comentaba en el apartado II del presente informe, en la investigación enBiología de Sistemas una de las etapas clave es elAnálisis del comportamiento del sistema. Es fundamental comprender en qué medidaafectan los cambios externos al sistema y de qué
forma responde y modifica su comportamiento elsistema para adaptarse a dichos cambios. Las dos herramientas fundamentales quepermiten realizar análisis del comportamiento desistemas son las simulaciones computacionales yel análisis teórico.
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Biología de Sistemas
Simulación de sistemasDescubrimiento de sistemas
Análisis de sistemas
Biología computacional
Fig. 8. Aplicaciones de las Técnicas Computacionales en Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia.
Aportaciones de las Técnicas Computacionales al estudio de sistemas biológicos
• Las aproximaciones experimentales de proteómica, transcriptómica, genómica, etc., proporcionangran cantidad de información. Los datos procedentes tan solo de una de estas aproximacionesproporcionan información acerca de los genes o de las proteínas únicamente, por lo que esnecesaria una integración de estos datos por medio de una aproximación más global. Las técnicascomputacionales proporcionan una herramienta que permite el tratamiento de toda estainformación de manera integrada y permiten la mejora en las anotaciones acerca de las funcionesde los genes y proteínas y además hacen posible la formulación de hipótesis biológicas.
Datos experimentalesprocedentes de bases de datos o de la literaturacientífica
Generación de un modelo a partirde datos existentes
Datos experimentales(de nueva generación)
Optimización del modelo utilizando nuevos datos experimentales
Modelos matemáticos
Compresióndel fenómeno biológico
Fig. 9. Generación de modelos matemáticos en base a los datos experimentales.
Fuente: Stefan Hohmann, Jens Nielsen y Hiroaki Kitano (2004). White Paper: Yeast Systems Biology Networkhttp://www.gmm.gu.se/globalysbn/WhitePaperYSB_may2004.pdf
Modelización de sistemas
a) El análisis teórico de sistemas biológicosmediante modelos matemáticos se ha utilizadoampliamente en biología en el estudio deecosistemas y de dinámica de poblaciones. Delmismo modo, en Biología de Sistemas el objetivodel análisis teórico es utilizar el lenguajematemático para describir el comportamiento delos sistemas biológicos. Las principalesherramientas teóricas utilizadas en Biología deSistemas son aquellas que en física se utilizanpara estudio de los sistemas dinámicos complejos(ecuaciones diferenciales, análisis debifurcaciones, análisis de balances de flujos oanálisis de control metabólico, por ejemplo).
Los sistemas biológicos son sistemas complejos, esdecir, sistemas que cambian en el tiempo y queestán constituidos por diferentes partes que seencuentran interconectadas entre sí, y por esemotivo son susceptibles de estudio mediante el usode estas herramientas matemáticas. El objetivoúltimo es el planteamiento de un modelomatemático que permita desarrollar prediccionessobre el comportamiento del sistema.
Los modelos matemáticos utilizados con mayorfrecuencia en Biología de Sistemas varían encuanto a la complejidad de los mismos y en lamanera en que afrontan el problema objeto deestudio. Los modelos estadísticos y métodos deagrupación son un tipo de modelo matemático de
aplicación en Biología de Sistemas. Estos son degran utilidad para realizar un análisis de datos ypara estructurar la información procedente de lastécnicas experimentales, pero presentan elproblema de que son modelos estáticos y notienen capacidad predictiva. Otro tipo de modelosempleado comúnmente en Biología de Sistemasson la Redes Neuronales y los Modelos de Markov.A diferencia de los anteriores, este tipo demodelos sí que presenta capacidad predictiva ypermiten la realización de un análisis de datosmás profundo que en el caso de los modelosestadísticos. Este tipo de modelos son de granutilidad para la construcción de rutas pero nopueden ser utilizados para la realización desimulaciones debido a que son modelos quedependen de los datos que los constituyen. Un tercer tipo de modelo son los modeloscinéticos, modelos gracias a los cuales se puedenrealizar simulaciones de la respuesta dinámica delos sistemas biológicos frente a diferentesestímulos o perturbaciones del sistema. Porúltimo, los modelos metabólicos representan unmarco para el análisis integrado de datosprocedentes de tecnologías de alto rendimiento.Gracias a este tipo de modelos es posible realizaranálisis de fenotipos, de datos de expresióngénica o de concentraciones de metabolitos. En elanexo III del presente informe se muestranejemplos de modelos humanos en Biología deSistemas.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Modelos matemáticos utilizados comúnmente en Biología de Sistemas11
• Modelos estadísticos: distribución de la información en grupos según semejanzas; validación de resultados.
• Modelos cinéticos: realización de análisis cuantitativos y simulaciones dinámicas.
• Redes neuronales o modelos de Markov: estudio de interacciones y desarrollo de algoritmos de predicción.
• Modelos metabólicos: descripción de las funciones de células completas en base a las funciones de los componentes del sistema.
b) Las simulaciones computacionales jueganun papel fundamental en la investigación enBiología de Sistemas. Su objetivo es reproducir enel ordenador de forma fidedigna elcomportamiento de un sistema biológico. En estassimulaciones se integran datos experimentales yde análisis teórico por lo que presentan unos
requerimientos de software muy concretos:(i) una base de datos en la que se almacenentodos los datos experimentales, (ii) un simuladorde células y tejidos, (iii) un software para laoptimización de parámetros, (iv) un software quepermita el análisis del sistema y de susbifurcaciones, (v) un software gracias al cual se
11 Borodina, I. y Nielsen, J. (2005). From genomes to in silico cells via metabolic networks. Current Opinion in Biotechnology 16, 350-355.
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Biología de Sistemas
puedan formular hipótesis y (vi) un software quepermita la visualización de los resultados en lapantalla del ordenador12. Existe un gran númerode grupos de investigación que dedican suactividad científica al desarrollo de este tipo desoftware, en los anexos VI y VII del presenteInforme se presenta un resumen de grupos quedesarrollan software, en concreto softwarerelacionado con la interacción de proteínas.
Las diferentes herramientas teóricas ycomputacionales propias de la Biología deSistemas permiten el estudio de lasinteracciones biológicas que se producen a undeterminado nivel, es decir, de las redesbiomoleculares dentro de las que encontramos
redes metabólicas, redes transcripcionales, oredes de regulación. Este área de lainvestigación permite comprender losmecanismos biológicos ya que proporciona unaforma de representar los componentes celularesy sus interrelaciones y permite la identificación ycaracterización de módulos funcionales. Larepresentación no ha de ser estática, sino quedebe ofrecer información acerca de loscomponentes del sistema, sus interacciones, y elpapel que desempeñan en el funcionamientoglobal de la red. El estudio de las redes celularesse puede realizar mediante dos estrategias biendiferenciadas, que aunque poseen la mismafinalidad, se acercan al problema desde puntosde vista contrarios.
12 Kitano, H. Systems Biology: Toward Systems-level Understanding of Biological Systems.
Estrategia 1Clustering o agrupamiento de proteínas en subredes o rutas metabólicas
Estrategia 2Formación de complejos macromoleculares
Red de interaccionesde proteínas
Subred/ruta metabólicaInteracción
entre dos proteínas
Interacciónentre dos proteínas
Complejo macromolecularTomograma
de la célula completa
+–
Fig. 10. Comprensión de las redes celulares desde la Biología de Sistemas.
Fuente: Aloy, P. y Russell, R. B. (2005). Structure-based systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS Letters 579.1854-1858.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
13 Aloy, P. y Russell, R. B. (2005). Structure-based systems biology: a zoom lens for the cell. FEBS Letters 579. 1854-1858.14 The RCSB Protein Data Bank, PDB (www.rcsb.org/pdb).15 Jensen, L. J. et al. (2006). Literature mining for the biologist: from information retrieval to biological discovery.
Nature Reviews - Genetcis, Vol. 7: 119-129.16 PubMed, U.S. National Library of Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?DB=pubmed).17 DOAJ, Directory of Open Access Journals (http://www.doaj.org).18 PMC, PubMed Central (http://www.pubmedcentral.nih.gov).19 Highwire Press (http://highwire.stanford.edu).
La primera estrategia aborda las redes celularesdirectamente, para ir desgranándolas poco a pocoen subredes de menor complejidad, queformarían cluster o agrupamientos de proteínas.De esta forma se obtendría por ejemploinformación acerca de nuevas rutas metabólicas ode señalización, así como interacciones hastaahora desconocidas entre proteínasinterrelacionadas entre sí. La segunda estrategiase centra en estudiar interacciones en este casoconocidas con anterioridad, para ir caracterizandopoco a poco la estructura tridimensional decomplejos macromoleculares mediante técnicasde alta resolución. El objetivo de esta estrategiaconsiste en poder reconstruir virtualmente redescelulares e incluso la célula completa a partir deestos complejos proteicos13. Ambas estrategias senutren de información que ha de estarpreviamente recogida en bases de datosespecializadas en interacciones proteína-proteína,así como estructuras 3D proteicas (Protein DataBank14).
Un aspecto crítico en el desarrollo de modelosmatemáticos y de simulaciones de procesosbiológicos es la estandarización deexperimentos in vitro e in vivo. En el apartado 5.4del presente Informe se realiza un análisisdetallado de los retos y barreras a los que seenfrenta la Biología de Sistemas. En este punto seexpone en detalle la importancia de laestandarización en Biología de Sistemas.
c) La Minería de textos es una tecnologíaemergente cuyo objeto es la búsqueda deconocimiento en grandes colecciones dedocumentos no estructurados. Se trata de una
tecnología de carácter horizontal y granimportancia para el tratamiento de la información.Otro aspecto en el que las tecnologías de mineríade textos encuentran un prometedor área deaplicación es el de la web semántica. Este nuevomodelo de web pretende construir toda unaestructura de metadatos, información sobre laestructura y significado de los datos almacenados,e incluirlos en los documentos de forma que seannavegables, identificables y “comprensibles” porlas máquinas. Los sistemas de text miningpermiten el análisis léxico de los textos yespecialmente la construcción automática deestructuras de clasificación y categorización quese codifican en forma de tesauros. Las tecnologíasrelacionadas con la minería de textos seránesenciales para el desarrollo de la Biología deSistemas ya que proporcionarán herramientasadicionales para el descubrimiento de diversostipos de relaciones entre los componentes de unsistema biológico15.
Hasta la fecha, alrededor del 90% de la literaturacientífica en el área de biomedicina se encuentraalmacenada en la base de datos PubMed16,principalmente debido a que es un recurso delibre acceso y en un formato sencillo. El problemaque presenta esta base de datos es que no sepuede acceder al contenido íntegro de muchas desus referencias y para desarrollar el potencial dela minería de textos, es necesario extraerinformación a partir de referencias cruzadas,además de figuras y tablas. Por este motivo, yaestán en marcha algunas iniciativas como DOAJ17,PubMed Central18, y Highwire Press19, bases dedatos de libre acceso que contienen referenciascon textos completos.
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Biología de Sistemas
En el siguiente apartado se revisan las posiblesaplicaciones de la Biología de Sistemas. En primerlugar, la Biotecnología Industrial se presenta comouna aplicación directa de la Biología de Sistemas,ya que las estrategias basadas en esta disciplinaemergente, proporcionan nuevas herramientaspara la investigación en Ingeniería metabólica. Ensegundo lugar, la Biología de Sistemas permitirála comprensión de las interacciones funcionalesque se producen en y entre células, órganos ysistemas, por lo que proporcionará informacióndetallada de las diferencias existentes entreestados fisiológicos normales y estadospatológicos. Por este motivo, la Biología deSistemas también tiene una aplicación directa enla Industria farmacéutica, ya que gracias a susestrategias y técnicas será posible desarrollarfármacos más efectivos y contribuirá por tanto ala consecución de una medicina personalizada.Por último se describe en qué grado sebeneficiarán los proyectos dedicados a Biodefensade la Biología de Sistemas.
4.1. Ingeniería metabólica
La ingeniería de vías metabólicas puede definirsecomo la modificación y/o introducción dereacciones bioquímicas, ya existentes o nuevas,para la mejora directa de propiedades celularesmediante tecnologías de ADN recombinante. Entrelos propósitos que se persiguen se encuentran:mejorar rendimientos, extender el intervalo desustratos metabolizables, extender el espectro deproductos por complementación de vías, obtenerproductos nuevos en la célula huésped, dirigir oreducir el flujo hacia una ramificación deseada, obien mejorar productividades; esto se logra pormedio de la re-estructuración de redesmetabólicas, la redistribución de flujos, o bien laamplificación, la eliminación o des-regulación degenes.
4. Principales aplicacionesde la Biología de Sistemas
Algunas definiciones de ingeniería metabólica
• Manipulación de los procesos metabólicos mediante tecnología recombinante con el objetivo demejorar las propiedades de los microorganismos.
• Mejora dirigida de las propiedades celulares mediante ingeniería genética para modificar ointroducir nuevas reacciones bioquímicas específicas.
• Alteración racional y dirigida de las rutas metabólicas de un organismo para comprender mejor yutilizar las rutas celulares en transformaciones (conversiones), transducción de energía yensamblaje supramolecular.
La manipulación directa de las vías metabólicas en bacterias y otros microorganismos ha permitido eldesarrollo y la mejora de cepas con la capacidad de sintetizar compuestos de utilidad como son algunosaminoácidos, polisacáridos, vitaminas, alcoholes, ácidos orgánicos, etc. Estas cepas han constituido la basepara el desarrollo de nuevas y mejores tecnologías biológicas. Mediante la aplicación de la ingeniería devías metabólicas, se espera que en un futuro próximo un número importante de compuestos orgánicos deuso industrial y terapéutico, obtenidos actualmente a partir de derivados del petróleo, puedan serproducidos por microorganismos utilizando otros carbohidratos además de glucosa como materia prima.
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Aplicaciones de los flujos metabólicos en procesos industriales
• Incrementar la productividad del proceso (ej., producción de antibióticos).
• Incrementar la producción de precursores biosintéticos o polímeros.
• Ampliar capacidades metabólicas añadiendo actividades extrínsecas.
Mediante Biología Sintética, en la actualidad es posible elaborar catálogos de partes de los componentes delmetabolismo en cepas concretas de microorganismos20, por lo que se podrían diseñar modelos metabólicos aescala genómica, y recabar información sobre la estructura y estequiometría de la red y de sus reacciones.
Incrementar la producciónde precursores
biosintéticos o polímeros
Ampliar capacidadesmetabólicas añadiendoactividades extrínsecas
Incrementar la productividad del proceso industrial
Ventajasde la aplicaciónde la Ingeniería
Metabólica
Fig. 11. Ventajas de la aplicación de la Ingeniería Metabólica.
Fuente: elaboración propia.
El control del flujo metabólico es el objetivo primario de la ingeniería metabólica. El flujo metabólico sedefine como la tasa a la que el material se convierte vía reacciones y rutas metabólicas. Para ello debemoscomprender los factores que influyen en el flujo. Una vez que se ha entendido el flujo metabólico, se hadado un paso hacia la comprensión del metabolismo celular, con lo que el ingeniero está en posición dealterar el genotipo de la célula con la esperanza de lograr el fenotipo deseado21.
Objetivos del control del flujo metabólico
• Aumentar la producción de metabolitos demasiado caros de obtener por síntesis química o paraintroducir una nueva capacidad.
• Obtener organismos con nuevas capacidades catabólicas, de gran interés en aplicacionesambientales o en microorganismos industriales que puedan crecer usando sustratos diferentes y másbaratos para la obtención de vitaminas, aminoácidos, antibióticos, etc.
• Conseguir propiedades celulares que sean beneficiosas en el proceso industrial: evitación deproductos tóxicos como el acetato y desvío hacia productos menos tóxicos (etanol, acetolactato).Escherichia coli con compuestos portadores de oxígeno, lo que le permite mejorar en condiciones delimitación de oxígeno.
20 López, M.; Ruiz, G.; Mallorquín, P. y Vega, M. (2006). Informe de Vigilancia Tecnológica Biología Sintética. Genoma España.21 Ingeniería metabólica, Instituto de Biotecnología de la Universidad de Granada
(http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/ingmetabol.htm).
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Biología de Sistemas
“Omica” Cepa
Genoma: conjunto detodos los genes de unorganismo.
Corynebacterium glutamicum
Corynebacterium glutamicum
Producto
Metionina
L-Lisina
Transcriptoma:conjunto de todos lostranscritos (ARNm) deun organismo.
Proteoma: conjunto detodas las proteínas deun organismo.
Corynebacterium glutamicum L-Lisina
Escherichia coli
Escherichia coli
Proteína de fusión IGF-I
Clostridium acetobutylicum Acetona-Butanol-Etanol
Poli (3-hidroxibutirato)
Escherichia coli Poli (3-hidroxibutirato)
Escherichia coli Leptina humana
Metaboloma: conjuntode todos losmetabolitos de unorganismo.
Saccharomyces cerevisiae —
Corynebacterium glutamicum L-Lisina
Bacillus subtilis Riboflavina
Transcriptoma y/oproteoma.
Escherichia coli Células
Escherichia coli L-Treonina
Transcriptoma y/oMetaboloma.
Aspergillus terreus Lovastatina
Corynebacterium glutamicum L-Treonina
Tabla 3. Aplicaciones de las tecnologías “Ómicas” en ingeniería metabólica.
Fuente: San Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23: 359-368.
APLICACIONES DE LAS TECNOLOGÍAS “ÓMICAS” EN INGENIERÍA METABÓLICA
25
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
22 Escuela Técnica Superior de Ingenieros Agrónomos de Madrid/Fundación Española para el Desarrollo de la NutriciónAnimal (http://www.etsia.upm.es/fedna/microingredientes/ltreonina.htm).
23 Higroscopicidad: propiedad de algunas sustancias de absorver y exhalar la humedad según el medio en que se encuentran.
4.1.1. Aminoácidos de origen industrial22
Los aminoácidos son moléculas nitrogenadassimples con cadenas hidrocarbonadas de bajopeso molecular. Todos los aminoácidos, aexcepción de la glicina, tienen dos formasestructurales o estereoisómeros: L y D. En lasproteínas animales todos los aminoácidospresentes pertenecen a la serie L. Sin embargo,en ciertos casos el animal dispone de la capacidadenzimática precisa para aprovechar la forma D,previa transformación a la forma Lcorrespondiente. Así, por ejemplo, para lametionina ambas formas son totalmentedisponibles. Para el triptófano la equivalencia estáen torno al 90-100% en porcino pero solo es del55 al 85% en aves. Los isómeros D de lisina ytreonina no son biológicamente activos por lo queno tienen valor para el animal. Lisina, metionina,treonina y triptófano son los aminoácidosactualmente disponibles a precios competitivospara la fabricación de piensos.
La lisina libre o pura es altamente higroscópica23
lo que limita su uso directo en la fabricación depiensos. La forma comercial más frecuente es elmonoclorhidrato de L-lisina, que se obtienemediante fermentación oxidativa utilizando unafuente de carbono (azúcar, almidón, melazas, etc.)y una fuente de nitrógeno (sales amónicas,amoníaco, hidrolizados proteicos, etc.) comosustrato de los microorganismos. También puedeobtenerse mediante procesos químicosenzimáticos a partir del a-amino-e-caprolactama.Los productos comerciales actuales tienen unapureza mínima del 98% que se corresponde conun valor en lisina del 78% y un contenido en clorocercano al 19-20%. Recientemente, se ha iniciadola comercialización de la lisina líquida al 50%obtenida por un proceso similar al del clorhidrato.La diferencia más notable con respecto a la L-lisina, aparte de la presentación y de la riquezaen el aminoácido, es que no aporta cloro. Laventaja práctica más importante es la facilidad demanejo y de almacenamiento.
La metionina se comercializa actualmente en dosformas: DL-metionina y DL-metioninahidroxianálogo (DL-2 hidroxi-4 metiltiobutanoico oHMB). La DL-metionina se obtiene por síntesisquímica a partir del propileno, metiltiol, metano yamoníaco. El producto sólido comercial tiene unariqueza superior al 99%, mientras que lapresentación líquida (sal sódica), menos utilizadapor la industria, tiene una riqueza en metioninadel 40%. Por su naturaleza química su contenidoen Na y S es alto (6,2 y 8,6%, respectivamente).El hidroxianálogo está disponible en forma líquida,con un 88% de riqueza en el producto original, oen forma sólida, como sal con un 12% de calcio.Se obtiene por síntesis química a partir del óxidode calcio y del ácido 2-hidroxi 3-metiltiobutanoico.La equivalencia en metionina del precursor hasido objeto de profundas discusiones en losúltimos 20 años. Valores entre el 60 y el 100%han sido publicados en la literatura, con las cifrasmás bajas obtenidas normalmente con dietassemisintéticas. Además, es un productoligeramente ácido, lo que potencia en ciertamedida el control de hongos por antifúngicos.
La L-treonina se obtiene preferentementemediante un proceso fermentativo pormicroorganismos. También puede obtenerse poraislamiento a partir de hidrolizados de proteínapara uso farmacéutico. El producto comercial enfabricación de piensos tiene una riqueza mínimadel 98% y un equivalente en proteína bruta entorno al 73-74%.
El L-triptófano se obtiene mediantefermentación a partir de la glucosa u otrosproductos carbonados como el indol. El productocomercial tiene un mínimo del 98% de riqueza yun equivalente en proteína bruta del 85-86%. La síntesis química a partir del ésteracetaminomalónico y fenilhidracina produce DL-triptófano, de menor disponibilidad enmonogástricos y de escaso uso en la industria.Recientemente ha aparecido en el mercado unacombinación de triptófano y lisina sintéticaexcipientada en solubles de fermentación. El producto contiene 55,3% de lisina y 15% detriptófano totalmente disponibles y su equivalenteen proteína es del 95%.
La Biología de Sistemas permite realizar análisis de la complejidad celular y la optimización de las rutasmetabólicas gracias a que mediante sus herramientas computacionales y teóricas, posibilita la elaboraciónde cálculos de los componentes implicados en las rutas, la modelización de las relaciones que existen entredichos componentes, el diseño de representaciones matemáticas de la ruta metabólica, conocer laspropiedades del sistema y su comparación con los datos experimentales del proceso celular25.
26
Biología de Sistemas
Antibióticos Osmolaridad pH Temperatura
OxígenoToxinas
Gravitación
Luz
Limitacionesde nutrientes
Tensión dedeformación
PresiónSeñales de otrosmicroorganismos
Gen ADN Proteína
A
B
Factores presentes en el medio que influyen a la célula
Estructura molecular básica de los procesos
Almacenamiento
ADN
Genoma Transcriptoma Proteoma Metaboloma
Mensaje
ARNm
Producto
Proteína(enzima)
Metabolito A
Metabolito B
Fig. 12. Factores presentes en el medio que influyen a la célula y microorganismo y estructura molecular básica de los procesos biológicos.
Fuente: Deckwer, W. D. Systems Biology Approaches to bioprocess Development (2006). Eng. Life Sci. 6, 455:469.
24 Deckwer, W. D. Systems biotechnology for strain improvement (2006). Eng. Life Sci. 6, 455:469.25 Sevilla, A. et al. (2006). Dynamic model for the optimization of l(-)-carnitine production by Escherichia coli.
Understanding and Exploiting Systems Biology in Biomedicine and Bioprocesses. Fundación CajaMurcia.
Las herramientas bioinformáticas así como lastécnicas de ingeniería metabólica puedenemplearse para reconstruir el potencial de lasredes metabólicas de un microorganismo a partirdel genoma únicamente24. El objetivo no será soloel desarrollo de estrategias de cultivo en
biorreactores a gran escala, sino además ladeterminación de las relaciones cinéticas dedependencia entre el genoma y el medioambiente con el fin de elaborar simulaciones desu comportamiento.
27
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Aplicaciones de la Biología de Sistemas al desarrollo de bioprocesos
• Análisis de rutas metabólicas.
• Modelización de rutas metabólicas.
• Optimización de señales de regulación.
• Predicción de resultados del proceso industrial.
Modelos y simulacionescomputacionales
Análisisexperimental
Modelocomputacional
Prediccionesin silico
Observaciónexperimental
Modelocomputacional
Diseño “de novo”
Refinamientodel modelo
Generaciónde conocimiento
ComparaciónCepa
mejorada
Hipótesis
Modeloexperimental
Tecnologías“ómicas”
Pertubacionesexperimentales
Cambios ambientales
Medio de crecimiento
Temperatura y pH
Fases de la Fermentación
Alteraciones genéticas
Mutaciones
Knockout
Amplificación génica
Ingeniería metabólica
Fig. 13. Resumen de aplicaciones de la Biología de Sistemas a la mejora de procesos industriales.
Fuente: Sang Yup Lee et al. (2005). Systems biotechnology for strain improvement. TRENDS in Biotechnology, 23, No. 7.
28
Biología de Sistemas
Caso de éxito: mejora de la producción de aminoácidos por Corynebacterium glutamicummediante estrategias de Biología de Sistemas
La bacteria gram + Corynebacterium glutamicum se utiliza desde 1957 en la producción de metabolitos primarios de interés industrial como son los aminoácidos L-glutamato, L-lisina o L-glutamina, aminoácidos cuyo mercado crece anualmente en torno a un 10%. Utilizandoherramientas propias de Biología de Sistemas tales como análisis del proteoma, análisis deltranscriptoma, utilizando microarrays de ADN y análisis de flujos metabólicos y mediante larealización de modelos, se han realizado mejoras en el proceso de síntesis de estos metabolitos26.Este es el objetivo de un proyecto27 realizado conjuntamente por las Universidades alemanas de Ulm, Colonia y Bielefeld, el Centro de Investigación Juelich y la empresa Degussa.
Cada uno de los componentes de este equipo se enfrenta al estudio de las redes de regulación queafectan al flujo de metabolitos concretos con el objetivo de comprobar qué metabolitos afectan mása la producción de L-Lisina.
El objetivo final del proyecto es realizar un análisis global de las redes metabólicas deCorinebacterium utilizando para ello datos genómicos obtenidos mediante técnicas de microarraysde ADN. Este análisis permitirá la obtención de nuevas cepas de interés industrial y la optimizacióndel proceso de fermentación. Utilizando la información del genoma de la bacteria será posiblecomparar el proceso de producción de aminoácidos de las cepas originales de la bacteria y de lasnuevas cepas bajo diferentes condiciones ambientales.
Modelización
Carbono(Ulm)
Nitrógeno(Colonia)
Análisis del flujometabólico(Degussa)
Tasa decrecimiento(Bielefeld)
Fosfatos(Juelich)
Metabolómica
Proteómica
Transcriptómica Análisis de flujos
ADN ARN Proteína
C. glutamicum
26 Wendisch, V. F. (2005). Towards improving production of fine chemicals by systems biology: Amino acid production byCorynebacterium glutamicum. Chemistry today Feb, 49-52.
27 Proyecto “Corynebacteria DNA microarray analysis of global regulatory networks in Corynebacterium glutamicum”(https://www.genetik.uni-bielefeld.de/GenoMik/cluster4.html).
29
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
4.1.2. Medio ambiente
Desde hace varias décadas, se han dedicadograndes esfuerzos al estudio de la eliminación decontaminantes orgánicos mediantemicroorganismos. La biorremediación se basa enla capacidad natural que poseen ciertosmicroorganismos para reparar el medio ambientemediante reacciones de oxidación, unión,inmovilización u otros tipos de transformación decontaminantes. Las aproximaciones medianteBiología de Sistemas a la resolución de problemasmedioambientales se encuentran en las primerasetapas de desarrollo, pero estas primerasaproximaciones se están convirtiendo en laactualidad en herramientas de gran ayuda parapredecir y cuantificar las habilidades demicroorganismos concretos o grupos demicroorganismos para resolver este tipo deproblemas28.
La Biología de Sistemas permite el desarrollo o lamejora de modelos de metabolismo microbianoútiles para procesos de biodegradación decontaminantes. Los datos experimentalesprocedentes de estudios de expresión génica y degenómica funcional pueden ser incorporados amodelos in silico capaces de predecir la actividadde microorganismos cuya actividad es relevanteen los procesos de biorremediación así como de
las relaciones que existen entre estosmicroorganismos y otros presentes en el medioque pueden afectar al proceso debiorremediación29. En la figura 14 se muestra unejemplo de cómo afrontar el desarrollo de unmodelo de biorremediación microbiana desde elprisma de la Biología de Sistemas mediante unproceso iterativo en el que el modelo es mejoradoen base a sus propios resultados.
Una aportación clave de la Biología de Sistemases la reconstrucción de redes de biodegradaciónen la que se encuentren implicados diferentesmicroorganismos. En estos modelos ya no seestudia exclusivamente a un microorganismoconcreto sino que aportan una visión global delecosistema. Los microorganismos son presentadoscomo integrantes de una red en la que losproductos fruto del metabolismo de un tipoconcreto de micoorganismos pueden ser elsustrato de otros y viceversa. Estasinterrelaciones entre microorganismos pueden serestudiadas atendiendo a las entidades biológicasimplicadas en el proceso de biorremediación, esdecir las reacciones bioquímicas que tienen lugary las proteínas que aparecen como fruto dedichas reacciones. De esta forma es posibleconseguir gran cantidad de informaciónrelacionada con la estructura, el comportamientoy la evolución de la red de biodegradación30.
28 Pieper D. T. et al. (2004). Genomic and mechanistic insights into the biodegradation of organic pollutants. CurrentOpinion in Biotechnology 15, 215-224.
29 Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics: applying molecular biology to bioremediation. Nature ReviewsMicrobiology 1, 35-44.
30 Trigo A. et al. (2006). The global biodegradation network: Who works here? Understanding and Exploiting SystemsBiology in Biomedicine and Bioprocesses. Fundación CajaMurcia.
30
Biología de Sistemas
Ejemplo de desarrollo de modelos in silico del metabolismo microbiano
Cálculo del espacio de solucionesposibles para el espacio de flujos metabólicos.
Flux B
Flux A
Flux C
1. Modelo metabólico basado en anotaciones de genes y datos fisiológicos.
Perfeccionamiento del modelo, mediantela incorporaciónde datos de regulación y de respuesta ambiental.
Evaluación de los mecanismos reguladores y de las respuestas medioambientales con los análisis genéticos, bioquímicos y de expresión génica.
Comparación de las predicciones del modelo con resultados procedentes de cultivos.
Revisiones del modelo en base a datos fisiológicos.
Fig. 14. Proceso iterativo para el desarrollo de modelos in silico del metabolismo microbiano.
Fuente: Lovely, D. R. (2003). Cleaning up with genomics: applying molecular biology to bioremediation. Nature Reviews Microbiology 1, 35-44.
31
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
31 Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEETransactions on nanobioscience. September, vol. 3, nº 3, 144-152.
Modelización
Tecnologías “Omicas”Ensayos de sistemas celulares complejos
10-9Metros
Segundos 10-6 102 104 105 108
10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 1
Moléculas Rutas Células Tejidos Humanos
Fig. 15. Biología de Sistemas en el descubrimiento de fármacos.
Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8, Nº 10: 1253-1259.
4.2. Aplicacionesbiosanitarias
Otro aspecto clave de la Biología de Sistemas sonsus posibles aplicaciones en relación con la saludhumana. La Biología de Sistemas supone unanueva estrategia para el estudio de enfermedadescomplejas como son el SIDA, el cáncer o ladiabetes. Una de las principales aplicaciones de laBiología de Sistemas radica en la comprensión desistemas patológicos y fisiológicos, que permitan investigar los efectos de fármacosmediante modelos predictivos. Por este motivo laIndustria farmacéutica se presenta como uno delos principales beneficiarios y usuarios de lasnuevas estrategias que presenta la Biología deSistemas.
4.2.1. Industria farmacéutica
Uno de los beneficiarios de la Biología deSistemas es la industria farmacéutica, que podríaaplicar modelos virtuales de rutas metabólicas ode señalización para realizar los análisistoxicológicos y eliminación de fármacos (Ej. Rutadel citocromo P450). Los modelos in silicorevelarían cambios en las cascadas deseñalización como consecuencia de perturbacionesrelacionadas con la administración de fármacos31.
32
Biología de Sistemas
Tecnologías “Ómicas”
Caracterización de sistemas
+/–
Sistemas celularescomplejos
+
Generación de hipótesis
+ +
Modelizacióncomputacional
+
+
Ensayos de modelos – + –
Identificación yvalidación de dianas
+ + +/-
Validación de compuestos
+/– + –
Optimización de candidatos
– + –
Diseño de ensayosclínicos
– +/- +
Rendimiento Lento Rápido Muy lento
Retos
Cuantificación de datos.Calidad de datos.Requiere un contextobiológico.
Disponibilidad de tiposcelulares.Limitación en lamodelización de efectossistémicos.
Falta de información ydatos erróneos.Dificultad en lavalidación del modelo.
Tabla 4. Características de la Biología de Sistemas en el descubrimiento de fármacos.
Fuente: Butcher, E. C. et al. (2004). Systems Biology in drug discovery. Nature Biotechnology, Vol. 8, Nº 10: 1253-1259.
CARACTERÍSTICAS DE LA BIOLOGÍA DE SISTEMASEN EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS
Las recientes aplicaciones de la Biología deSistemas en la industria farmacéutica se debenprincipalmente a avances en las llamadastecnologías “Ómicas” (genómica, proteómica,transcriptomica, etc.), modelizacióncomputacional, y el empleo de sistemas humanoscomplejos como método de ensayo experimental
en el diseño de fármacos e identificación dedianas terapéuticas. Las tecnologías “Ómicas” secorresponderían con la estrategia de ingenieríadirecta que mencionábamos anteriormente,mientras que la modelización computacional seríaun tipo de ingeniería indirecta.
33
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Aplicaciones de la Biología de Sistemas en la Industria farmacéutica
a. Identificación de dianas terapéuticas
La finalización del Proyecto Genoma Humano ha proporcionado, en principio, el acceso a lassecuencias primarias de todas las proteínas descritas hasta la fecha, y por tanto ha abierto nuevasoportunidades como potenciales dianas terapéuticas. Sin embargo, los modelos preclínicos de los quese dispone actualmente poseen un valor predictivo muy escaso para las enfermedades humanas.Esto es debido a que existen una serie de factores complejos que interaccionan entre sí como sonlas características genéricas y los factores medioambientales32.
b. Reconocimiento de efectos sencundarios
La mayoría de los fármacos que se encuentran en sus primeras etapas de desarrollo fracasan debidoa que no poseen las propiedades farmacológicas adecuadas, que se suelen manifestar mediantedeficiencias en la absorción o farmacocinética, o bien porque producen metabolitos con efectossecundarios indeseables. La caracterización y combinación del metaboloma, o conjunto de moléculasderivadas del metabolismo, y del proteoma, totalidad de las proteínas codificadas por un genoma,proporcionará la información necesaria para identificar nuevas moléculas terapéuticas más eficaces yseguras33.
c. Identificación de marcadores moleculares
Uno de los campos que requiere mayor desarrollo para la industria farmacéutica es la monitorizaciónde la eficacia de nuevas moléculas. Un parámetro que mide la eficacia de las nuevas moléculas es eldenominado índice terapéutico34 que refleja la seguridad relativa de un medicamento o suselectividad de acción, pero un análisis exhaustivo del mismo es un proceso largo y caro en el quehan de evaluarse gran cantidad de datos clínicos. La Biología de Sistemas proporciona lasherramientas necesarias para conseguir estos objetivos ya que permitirá el análisis multifactorial dela respuesta de los fármacos, que se verá reflejada en cambios sustanciales en las interaccionesentre las proteínas constituyentes de diferentes redes35.
d. Terapia individualizada
Los seres humanos se diferencian entre sí por medio de unos 6 millones de polimorfismos, querepresentan modificaciones puntuales de la secuencia de ADN de una sola base nucleotídica36.Diferentes estados patológícos se deben a variaciones que se producen en la secuencia de ADN, losanteriormente mencionados polimorfismos, como consecuencia de ciertas condicionesmedioambientales. La estratificación, es decir la distribución en grupos homogéneos en base acaracterísticas comunes de los pacientes y de las enfermedades, permitiría conocer la predisposición asufrir dichas enfermedades, así como predecir las respuestas en caso de determinadas terapias. Estasson algunas de las bases de la medicina personalizada, pero para conseguir desarrollarla es necesariorealizar nuevas aproximaciones analíticas que permitan manejar grandes conjuntos de datos,inluyendo los datos médicos, conjuntos de datos que, por otra parte, llevan consigo informaciónequívoca y confusa (ruido). La medicina personalizada requerirá del análisis de complejos sistemas,por lo que la Biología de Sistemas jugará un papel clave en su desarrollo. A corto plazo, los ensayosclínicos se beneficiarán de una selección más homogénea de poblaciones de pacientes, mientras que alargo plazo seremos testigos de una terapia individualizada en la práctica clínica37.
32 Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217.33 Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217.34 Índice terapéutico: índice o número que refleja la seguridad relativa de un medicamento o su selectividad de acción
(dosis que produce efecto secundarios/ dosis óptima para una terapia de éxito).35 Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217.36 López, M. et al. (2005). Técnicas de genotipado en salud humana. Informe de Vigilancia Tecnológica. Genoma España.
Salud Humana. 2005.37 Hood, L. & Perlmutter, R. M. (2004). The impact of system approaches. Nature Biotechnology, vol. 22, (10): 1215-1217.
La biosimulación emplea las matemáticas pararepresentar cuantitativamente la dinámica de lossistemas biológicos y por tanto analizar elcomportamiento de dichos sistemas. Labiosimulación se puede clasificar en doscategorías, los modelos a pequeña escaladesignados para solucionar un problemaespecífico, y los modelos a gran escala queproporcionan información detallada acerca de
mecanismos reguladores de amplio espectro. Lassimulaciones a pequeña escala sonparticularmente útiles en la interpretación dedatos clínicos y desarrollo de nuevosbiomarcadores. Por otra parte, las biosimulacionesa gran escala generalmente integran una granvariedad de datos y pueden proporcionarinformación sobre sistemas biológicos complejosen procesos patológicos y condiciones normales38.
34
Biología de Sistemas
Biosimulaciones a pequeña escala
Biosimulaciones a gran escala
Ejemplos:• Medición de la sensibilidad
a la insulina.• Replicación de virus VIH.
Ejemplos:• Electrofisiología cardiaca.• Mecanismos moleculares
del asma.
• Modelos centrados en aplicacionesconcretas.
• Modelos fáciles de comprender yanalizar.
• Modelos empleados para el estudiode numerosas aplicaciones.
• Puede predecirse elcomportamiento del sistema deforma global.
• Modelos que solo puedenemplearse en la aplicación para la que fueron diseñados.
• No es posible predecir lasconsecuencias de modificar losmecanismos biológicos delsistema.
• Modelos difíciles de comprender y analizar.
• El desarrollo de los modelosrequiere de gran cantidad dedatos, modelos sofisticados yherramientas de software.
Ventajas Desventajas
Fig. 16. Características de la biosimulación en el descubrimiento y desarrollo de fármacos.
Fuente: Musante, C.J. et al. (2002). Small-and large-scale biosimulation applied to drug discovery and development. DrugDiscovery Today, Vol. 7, (20): 192-196.
Debido a los crecientes costes y complejidad quesupone el proceso de desarrollo de nuevosfármacos, la industria farmacéutica estácentrando gran parte de sus esfuerzos en evaluarmétodos alternativos que aceleren el proceso.
El proceso de validación de dianas es uno deestos cuellos de botella, así como las etapasiniciales de las fases clínicas previas a laaprobación comercial de los fármacos.
38 Musante, C. J. et al. (2002). Small-and large-scale biosimulation applied to drug discovery and development. Drug Discovery Today, Vol. 7 (20): 192-196.
35
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Fig. 17. Ventajas de la biosimulación en el descubrimiento y desarrollo de fármacos.
Fuente: McKenna, C. & Sudbeck, B. (2003). Assessing the Impact of Predictive Biosimulation on Pharma R&D. PAREXEL Pharmaceutical R&D Sourcebook.
Seleccióny validación de dianas
66 meses
8 1,25 6 0,5
2,5 meses 24 meses 12 meses
Priorizacióny selección
de compuestos
Optimizacióndel desarrollo clínico
Comercialización
1,3 años
La tasa de fracaso a lo largo del proceso deinvestigación farmacéutica es elevada, más del80% de los proyectos fracasan durante la fase dedescubrimiento anterior a los ensayos clínicos, demodo que solo uno de cada cinco proyectosconsigue iniciar los ensayos clínicos. Una correctavalidación de dianas terapéuticas reduce por tantoel tiempo y coste necesarios para el desarrollo deun fármaco eficaz, ya que se evita continuar conlos esfuerzos empleados en el desarrollo de
fármacos cuyas dianas no han sido validadasadecuadamente. De este modo, la industriafarmacéutica conseguiría optimizar sus esfuerzosde I+D orientándolos hacia los proyectos basadosen dianas validadas correctamente, con mayoresposibilidades de salir adelante. Las estrategias deBiología de Sistemas que emplean sistemas debiosimulación serían de gran utilidad para extraerinformación valiosa como por ejemplo a partir deanálisis de expresión génica.
Fig. 18. Etapas en el proceso de identificación y desarrollo de fármacos susceptibles de ser mejoradas mediante procesosde biosimulación y modelización.
Fuente: elaboración propia.
Descubrimientode dianas
Descubrimientode fármacos
Desarrollode fármacos
Identificaciónde dianas
Validaciónde dianas
Selecciónde compuestos
Optimizaciónde compuestos
FasePreclínica
FaseClínica
Modelos in silico y biosimulaciones
4.2.2. Biodenfensa
Los proyectos de investigación dedicados a labiodefensa se centran generalmente en tresáreas, la detección de potenciales amenazas, laprevención en la población mediante vacunas yotras medidas profilácticas, y por último eltratamiento de aquellos que se han vistoexpuestos a agentes infecciosos que además tienepor objeto evitar un contagio mayor (ejemplo,Ántrax). El desarrollo de fármacos frente a estosagentes no solo se enfrenta a las mismaslimitaciones que los medicamentos tradicionales,ya que no es posible exponer a individuos sanos aestos fármacos para satisfacer las normasestablecidas en los ensayos clínicos. En mayo de
2002 la FDA modificó sus normas con el propósitode permitir que algunos fármacos frente apatologías de alto riesgo pudieran ser aprobadosbasándose en evidencias de su eficaciaúnicamente en animales, en aquellos casos en loscuales la experimentación en humanos no fueraética o imposible de realizar39. Sin embargo, losmodelos animales no ofrecen información acercade la mayoría de los procesos biológicos enhumanos, por lo que es esencial encontrar unaalternativa en proyectos relacionados conbiodefensa. Las estrategias de Biología deSistemas serían de gran ayuda ya que permitiríanconstruir modelos predictivos capaces derepresentar los mecanismos que gobiernan larespuesta inmune en humanos40.
36
Biología de Sistemas
39 FDA, New Drug and Biological Drug Products; Evidence Needed to Demostrate Effectiveness of New Drugs When HumanEfficacy Studies Are Not Ethical or Feasible. Federal Register 31, May 2002.
40 French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A Systems Biology Approach to Drug Discovery and Development. RegulatoryAffairs Focus, Noviembre: 36-42.
Modelo del sistema inmune humano Modelos del patógeno
Microambiente pulmonar.Reconocimiento y fagocitosis del agente infeccioso porcélulas dendríticas y macrófagos.
Mecanismos de infección. Mecanismos de escape de lisosomas.
Reacciones locales inflamatorias. Metabolismo normal celular.
Presentación del antígeno y expansión de linfocitos T.
Mecanismos de replicación y latencia.
Respuesta de células B.
Diseminación local o sistémica del agenteinfeccioso.
Tabla 5. Características del modelo predictivo ideal en biodefensa.
Fuente: French, J. M. et al. (2003). Biodefense: A Systems Biology Approach to Drug Discovery and Development. Regulatory Affairs Focus, noviembre: 36-42.
CARACTERÍSTICAS DEL MODELO PREDICTIVO IDEAL EN BIODEFENSA
37
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
En el presente apartado se realizará un análisisde la situación actual de la Biología de Sistemasen aspectos clave como son los modelos denegocio de empresas relacionadas con Biología deSistemas, las principales iniciativas deinvestigación y el impacto de esta nuevadisciplina. En último lugar, se realizará un análisisde los principales retos a los que se enfrenta lainvestigación en Biología de Sistemas así como delas perspectivas de desarrollo de las diferentesaplicaciones.
5.1. Modelo de negocio deempresas relacionadascon Biología de Sistemas
Un buen número de compañías farmacéuticas ybiotecnológicas comienzan a emplear entre susestrategias la Biología de Sistemas y algunas deellas han demostrado apostar por esta nuevadisciplina como forma de publicidad de susactividades de I+D+i. Para el propósito delpresente Informe, se han identificado aquellasempresas que presentan líneas de servicios oproductos más relacionados con la Biología deSistemas, y que por tanto son hoy por hoy unareferencia que permite analizar el modelo denegocio en este sector.
Algunas compañías farmacéuticas potentes comoes el caso de Johnson & Johnson, Eli Lilly,Novartis, o Novo Nordisk, han apostado pordesarrollar sus propias tecnologías deidentificación y desarrollo de fármacos empleandotecnologías globales como las que proporciona laBiología de Sistemas. Otras compañías seposicionan como proveedoras de herramientasque pueden ser a su vez licenciadas o vendidas alas farmacéuticas anteriormente mencionadas, asícomo a centros de investigación y universidades.En el anexo I del presente Informe se muestra unlistado de patentes en Biología de Sistemaspertenecientes a empresas y Universidades. Untercer tipo de modelo de negocio correspondería aaquellas pequeñas empresas que van surgiendocomo distribuidoras de servicios personalizados alas grandes farmacéuticas relacionados con laBiología de Sistemas, las cuales poseen el mayorgrado de incertidumbre respecto a su futuro. Porúltimo, algunas las de las empresasbiotecnológicas especializadas en genómica yproteómica, han ido trasladando paulatinamentesus esfuerzos hacia la metabolómica. Dichatransformación requiere aproximaciones que sepueden clasificar perfectamente dentro de lasestrategias de la Biología de Sistemas, aunqueellas mismas no se presenten como empresasdedicadas a estas actividades41.
5. Situación actual de la Biología de Sistemas
41 Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology 22, 1223-1229.
38
Biología de Sistemas
• Accelrys.
• GeneGo.
• Genpathway.
• IBM.
• Ingenuity Systems
• ProSanos
• Beyond Genomics.
• BioSeek.
• Entelos.
• Gene Networks International.
• Gene Network Sciences.
• Genomatica.
• Genstruct.
• METabolic EXplorer.
• Optimata Era7.Information Technologies.
• Imagina Biotek.
• Integromics.
• Johnson & Johnson.
• Eli Lilly.
• Novartis.
• Novo Nordisk.
• Exelixis.
• Icoria (ParadigmGenetics.
• IntervalenceBiokinetics.
• Oryzon genomics.
Compañías especializadasen herramientas de Biología de Sistemas
Compañías biotecnológicas de nueva creaciónespecializadas en Biología de Sistemas
Compañías farmacéuticascon programas propios deI+D en Biología de Sistemas
Compañías biotecnológicascon experiencia previa en
genómica y proteómica
Fig. 19. Modelos de negocio en Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia.
Modelos de negocio en Biología de Sistemas
Algunos autores señalan que el mercado al que seenfrentan las empresas dedicadas en su mayorparte a la Biología de Sistemas es muy reducido,debido principalmente a que tan solo unascuantas empresas farmacéuticas son capaces decomprar y utilizar los productos que se ofrecen.Es por ello que la mayoría de las compañíasdedicadas a la comercialización de herramientasde software en Biología de Sistemas, se venobligadas a buscar alianzas y colaboraciones queles permitan desarrollar sus propios productos.Por otra parte, las compañías biotecnológicas del
sector tienen grandes dificultades para acceder adatos que son esenciales a la hora de elaborar losmodelos matemáticos y biosimuladores, ya quelas compañías farmacéuticas son muy reacias aproporcionar datos procedentes de sus ensayos42.
En los anexos VIII y IX del presente Informe semuestra una recopilación de empresasinternacionales y de ámbito nacional,respectivamente, con líneas de negocio, productoso servicios relacionados con la Biología deSistemas.
42 Mack, G. S. (2004). Can complexity be commercialized? Nature Biotechnology 22, 1223-1229.
39
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
5.2. Situación actual de la investigación en Biología de Sistemas
A pesar de que la Biología de Sistemas haevolucionado mucho en los últimos años, aún seencuentra en su infancia. Uno de los motivos hasido que esta disciplina se ha desarrollado deforma muy dispersa en todo el mundo, ademásde carecer de procedimientos experimentales yprogramas informáticos estandarizados. Por otraparte, los investigadores que trabajan en estecampo han sido hasta la fecha muy reticentes a lahora de compartir información relevante. Por estarazón es esencial el desarrollo de bases de datosactualizadas periódicamente y programas desimulación compatibles y estandarizados. Algunosgrupos ya están elaborando este tipo de bases dedatos relacionados con procesos complejos comola señalización celular. En concreto, la base dedatos STKE (Signal Transduction KnowledgeEnvironment)43 mantenida por Science, seencarga de la identificación y desarrollo deherramientas para la obtención de informaciónacerca de la señalización celular. Otras bases dedatos similares son la Alliance for CellularSignalling44 y la Enciclopedia de Kyoto de Genes yGenomas de Japón45.
El Lenguaje de Marcas de Biología de Sistemas(SBML), es un tipo de lenguaje de programaciónpara representar modelos de redes de reaccionesbioquímicas. El SBML se puede aplicar al diseñode redes metabólicas, rutas de señalizacióncelular y redes de regulación entre otros.
El consorcio BioPAX46 está actualmentedesarrollando una base de datos de intercambiode datos de rutas biológicas que se encuentra en
fase de pruebas. BIOPAX está pensado como uncomplemento a Systems Biology MarkupLanguage (SBML47), una base de datos cuyoobjetivo es el intercambio de modelos de redes deinteracciones bioquímicas, mientras que BioPAXsolo cubrirá datos de rutas biológicas.
La investigación en Biología de Sistemas enEuropa se lleva a cabo en múltiples localizaciones,es decir, está muy fragmentada, con pocacoordinación y financiación inadecuada. Estoúltimo estaría debido en parte por la extensión delas áreas implicadas en la Biología de Sistemas, ypor la escasez de financiación en comparación conEstados Unidos y Japón48.
En la actualidad la investigación en EstadosUnidos y Asia es mucho más activa que enEuropa en la modelización y simulación deprocesos complejos. Una prioridad clave debe serel desarrollo de iniciativas de amplio espectro conel fin de crear e integrar bases de datosrelevantes y software de análisis, permitiendo lainterpretación de datos experimentales a nivel desistemas. Para ello será necesario enfocar lainvestigación en la modelización de procesosdeterminados a fin de comprender elcomportamiento dinámico de la célula(metabolismo, señalización, tráfico, orgánulos,ciclo celular, expresión génica, replicación,citoesqueleto) en modelos animales a partir dedatos experimentales (transcriptómica,proteómica, genómica funcional, e interaccionescon rutas celulares). Los sistemas modelo yorganismos modelo son esenciales paracaracterizar los sistemas biológicos, aunquedebido a que algunos de ellos han sidoestudiados con más detalle que otros, es másprobable que los primeros proporcionen mayorinformación49.
43 Signal Transduction Knowledge Environment, STKE (http://stke.sciencemag.org).44 Alliance for Cellular Signalling (http://www.signaling-gateway.org/).45 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG (http://www.genome.ad.jp/keg).46 BIOPAX (http://www.biopax.org/index.html).47 Systems Biology Markup Language, SBML (http://sbml.org/index.psp).48 Computational systems Bilogy (CSB)- Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics.
8 de marzo de 2004.49 Computational systems Biology (CSB)- Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics.
8 de marzo de 2004.
40
Biología de Sistemas
Principales proyectos en Biología de Sistemas
1. Proyectos internacionales en Biología de Sistemas:
• E-cell Project (Keio University, Japan).
• BioSpice Project (Arkin, Berkeley).
• Metabolic Engineering Working Group (Palsson & Church, UCSD, Harvard).
• Silicon Cell Project (Netherlands).
• Virtual Cell Project (UConn).
• Gene Network Sciences Inc. (Cornell).
• Project CyberCell (Edmonton/Calgary).
2. Proyectos europeos50:
• DIAMONDS (Dedicated Integration and Modelling of Novel Data and Prior Knowledge to EnableSystems Biology): Martin Kuiper, Plant Systems Biology, RUG-VIB, Gent, Bélgica.
• COSBICS (Computational Systems Biology of Cell Signalling): Olaf Wolkenhauer, University ofRostock, Alemania.
• EMI-CD (European Modelling Initiative Combating Complex Diseases): Hans Lehrach, Max PlanckInstitute for Molecular Genetics, Berlin, Alemania.
• COMBIO (An integrative approach to cellular signalling and control processes: Bringingcomputational biology to the bench): Andrea Ciliberto, Technical University of Budapest, Hungría.
• QUASI (Quantifying signal transduction): Stefan Hohmann, Göteborg University, Suecia.
• EUSYSBIO (The Take off of European Systems Biology): Gisela Miczka, ProjectmanagementOrganization Jülich, Alemania.
• BIOSAPIENS 1 (A European Network for Integrated Genome Annotation): Ewan Birney, EMBLOutstation, European Bioinformatics Institute, Hinxton, Reino Unido.
• BIOSAPIENS 2 ( Reactome, A systems biology ready database): Ewan Birney, EMBL Outstation,European Bioinformatics Institute, Hinxton, Reino Unido.
• BIOSIM 1 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Erik Mosekilde, Technical Universityof Denmark, Dinamarca.
• BIOSIM 2 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development. Computational Systems Biology of themammalian circadian clock: From molecular mechanism to disorders of the sleep-wake cycle):Albert Goldbeter, Unité de Chronobiologie théorique, Université Libre de Bruxelles, Bélgica.
• BIOSIM 3 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Morten Colding-Jørgensen, NovoNordisk A/S, Dinamarca.
• BIOSIM 4 (Biosimulation - A New Tool in Drug Development): Hans Westerhoff, Free University ofAmsterdam, Holanda.
50 EU Projects Workshop Report on Systems Biology.
41
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Proyecto/Organización Descripción
Alliance for Cellular Signalinghttp://www.cellularsignaling.org
Identificación de todas las proteínas que componendiferentes sistemas de señalización, cálculo del flujode información que atraviesa el sistema en funcióndel tiempo en estados normales y patológicos, yfinalmente reducción de la cantidad de datos para laobtención de un conjunto de modelos teóricos quedescriban la señalización celular.
Caltech ERATO Kitano Systems Biology projecthttp://www.sbml.org
Este proyecto pretende desarrollar el Lenguaje deMarcas de Biología de Sistemas (SBML) con elobjetivo de realizar representaciones y modelos delos componentes de información de un sistema. Elproyecto pretende establecer unos parámetroscomunes en el lenguaje de programación para losdiferentes softwares de Biología de Sistemas.
Physiome Scienceshttp://www.physiome.com
CellMLTM es un metalenguaje basado en XMLdiseñado para facilitar la creación y el intercambio demodelos biológicos. Se trata de un proyecto en elque colaboran el Instituto de Bioingeniería de laUniversidad de Auckland51 y Physiome Sciences paradesarrollar y mantener una familia de lenguajesentre los que se incluyen AnatMLTM y FieldMLTM
capaces de describir datos anatómicos ydistribuciones espaciales de propiedades biológicas.
E-Cell ProjectKeio Universityhttp://www.e-cell.org/about/index.htm
E-CELL es un entorno para simulaciones y modelosde procesos genéticos y bioquímicos. Es capaz dedefinir funciones de proteínas, interacciones entreproteínas, interacciones entre ADN y proteínas,regulación de la expresión génica y otros aspectosdel metabolismo celular.
University of Connecticut Health Centerhttp://www.nrcam.uchc.edu
El entorno Virtual Cell puede ser aplicado a célulasde mamífero y se basa en medidas precisas sobrecómo difunden las biomoléculas para reaccionar concélulas diana. El entorno V-Cell es capaz de definirun modelo fisiológico de sistema celular de interéscomo un conjunto de especies, estructuras yreacciones.
BioSPICEDARPA BioSPICEBerkeley BioSPICE (consorcio entre laUniversidad de California-Berkeley, el LaboratorioNacional de Lawrence Berkeley y el Instituto deInvestigaciones de Stanford)http://www.biospice.lbl.gov/home.html
BioSPICE se basa en un simulador estocástico deredes biológicas diseñado originalmente para hacermodelos de regulación génica. Ha sido implementadocon una mayor capacidad para desarrollar modeloscomputacionales de procesos intracelulares.
Tabla 6. Organizaciones que desarrollan herramientas in silico para sistemas específicos de modelización y simulación.
Fuente: Systems Biology, information, disease and drug discovery (2004). Drug Discovery World Winter, vol. 5, 23-33.
ORGANIZACIONES QUE DESARROLLAN HERRAMIENTAS IN SILICO PARA SISTEMASESPECÍFICOS DE MODELIZACIÓN Y SIMULACIÓN
51 Instituto de Bioingeniería de la Universidad de Auckland (http://www.bioeng.auckland.ac.nz/home/home.php).
En el año 2005 tuvo lugar el lanzamiento de lainiciativa europea SysMO52. Se trata de unainiciativa de financiación transnacional quepretende agrupar el potencial investigador deAlemania, Austria, España, Noruega, Países Bajosy Reino Unido en Biología de Sistemas. SysMOestá dirigida a universidades y otros organismospúblicos de investigación y la llevan a caboconjuntamente el Ministerio Federal de Educacióne Investigación de Alemania, el Ministerio Federalde Educación, Ciencia y Cultura de Austria, elMinisterio de Educación y Ciencia de España, elConsejo de Investigación de Noruega, laOrganización de Investigaciones Científicas de losPaíses Bajos, y el Consejo de InvestigacionesBiológicas y Biotecnológicas del Reino Unido.
El objeto de esta iniciativa es promover lainvestigación en Biología de Sistemas mediante lafinanciación de proyectos que permitan estableceruna comprensión sistemática de microorganismosclave en áreas de investigación como salud,medio ambiente y alimentación. Estos proyectos,deberán recopilar y describir los procesos quetienen lugar en microorganismos unicelulares yrealizar modelos matemáticos computerizados dedichos procesos.
En último término SysMO pretende apoyar latransferencia de los resultados de investigacióndesde el ámbito científico al de las aplicaciones yla explotación comercial de los mencionadosresultados de investigación.
42
Biología de Sistemas
52 SysMO (http://www.sysmo.net/).53 (http://www.sysmo.net/index.php?index=52).
Proyectos aprobados dentro de la iniciativa SysMO53
• “BaCell-SysMO: The transition from growing to non-growing Bacillus subtilis cells - A systemsbiology approach”.
• “Systems Biology of Clostridium acetobutylicum - a possible answer to dwindling crude oilreserves”.
• “SUMO: Systems Understanding of Microbial Oxygen Responses”.
• “Ion and solute homeostasis in enteric bacteria: an integrated view generated from the interface ofmodelling and biological experimentation”.
• “Comparative Systems Biology: Lactic Acid Bacteria”.
• “Systems analysis of biotech induced stresses: towards a quantum increase in processperformance in the cell factory Pseudomonas putida”.
• “Systems Biology of a genetically engineered Pseudomonas fluorescens with inducible exo-polysaccharide production: analysis of the dynamics and robustness of metabolic networks”.
• “MOSES: MicroOrganism Systems Biology: Energy and Saccharomyces cerevisiae”.
• “TRANSLUCENT: Gene interaction networks and models of cation homeostasis in Saccharomycescerevisiae”.
• “Global metabolic switching in Streptomyces coelicolor”.
• “Silicon cell model for the central carbohydrate metabolism of the archaeon Sulfolobus solfataricusunder temperature variation”.
43
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
En cuanto a iniciativas a nivel nacional, en juniode 2006, se constituyó la Red Española de Biologíade Sistemas54. El objetivo principal de la Red esmantener en contacto grupos de investigaciónimplicados en trabajos relacionados con la Biologíade Sistemas, así como aquellos que la puedennecesitar en un futuro para describir y comprenderun sistema biológico determinado, puesto que esteconsta de cientos de miles de componentesheterogéneos interaccionando selectivamenteentre ellos y para su comprensión requiereaproximaciones multidisciplinares. Estos gruposdeben estar conectados de una forma adecuada,para que dentro de este área, emergente a nivelinternacional, puedan poseer el principio creativonecesario a nivel nacional e internacional, dada susituación estratégica en la comunidad europea,para participar en convocatorias de proyectos deinvestigación.
Para comprender y representar los sistemasbiológicos son necesarios modelos precisos ycompletos, que pueden informar sobre los puntosde control de sus rutas metabólicas, lo que permitevislumbrar un amplio campo de aplicación a sumejora. Por ello, objetivo de la Red es, además, elque se produzca un intercambio de información yexperiencia sobre la investigación desarrollada porgrupos nacionales en Biología de Sistemas, lo quepermitirá identificar las necesidades futuras y tratarlos aspectos nuevos que están surgiendo de estenuevo campo científico. Se prevé que se produzcaun gran intercambio de conocimientosfundamentales y de aplicación en campos tan
dispares como la biomedicina y la ingeniería debioprocesos, de forma que permita: (i) fomentar lacolaboración entre grupos dedicados a lainvestigación básica en el área de la Biología deSistemas; (ii) cubrir objetivos científicos concretos,referidos al análisis de bioprocesos y biomedicina,en el contexto de las ciencias -ómicas encolaboración con los grupos tanto de análisismatemático como experimentales que forman partede la red y (iii) promover la enseñanza de laBiología de Sistemas, con dos objetivos distintos: la formación de nuevos profesionales y latransmisión de los conocimientos a las empresasbiotecnológicas.
Por otra parta, los proyectos españolesGrapegen, ESP-SOL y Pleurogene55 tienenentre sus objetivos trabajar y hacer prediccionesin silico a partir de los datos obtenidos fruto de lainvestigación. Estos proyectos utilizanherramientas de Biología de Sistemas paraconseguir sus propios propósitos: (i) Grapegenpretende descubrir los genes y proteínasasociados a los rasgos de la calidad de la uva(Baya en V. vinífera), (ii) Esp-sol cuyo objeto esidentificar qué factores, genes y mecanismosestán implicados en las característicasorganolépticas del tomate y (iii) Pleurogene cuyafinalidad es desarrollar nuevas tecnologíasgenómicas y proteómicas de alto rendimientopara analizar la expresión de genes y proteínasdurante la reproducción y crianza de especies depeces planos, como son el Lenguado del Senegaly el Fletán Atlántico.
54 Red española de Biología de Sistemas (http://www.sysbiol.net/index.cfm).55 Grandes proyecyos de I+D, Fundación Genoma España (http://www.gen-es.org/0_INFO/01_info.cfm?pag=0400).
5.3. Impacto de la Biologíade Sistemas
La ingente cantidad de datos obtenidos a travésde los proyectos de secuenciación del genoma noproporcionan suficiente información acerca delfuncionamiento de un organismo a nivelmolecular. Por esta razón, en los últimos años seha producido un incremento en los esfuerzos porentender la función y objetivos de las diversasmoléculas existentes en la célula (ADN, ARN,proteínas, y metabolitos). Para lograrlo es preciso
definir la estructura tridimensional de estasmacromoléculas, su localización subcelular,interacciones macromoleculares, y niveles deexpresión.
Un nuevo tipo de terminología que emplea elsufijo “oma” se ha extendido en la comunidadcientífica en los últimos años, en referencia a losdistintos tipos de subpoblaciones demacromoléculas en la célula. Por extensión, a ladisciplina o área de investigación que se encargadel estudio de cada una de estas subpoblaciones,se le añade el sufijo “ómica”.
44
Biología de Sistemas
Localizoma Metaboloma
Proteómica
Transcriptómica
Genómica
Fenoma
Interactoma
Secuenciacióny genotipado
Análisisde expresión génica
Biochips de proteínas,Geles 2D,Espectrometría demasas, Doble híbrido
Fig. 20. Biología de Sistemas y su interrelación entre disciplinas.
Fuente: elaboración propia.
El número de publicaciones es un buen indicadorde la situación de la investigación en Biología deSistemas. Al realizar una búsqueda utilizandocomo palabra clave “Biología de Sistemas”(Systems Biology) en la base de datos depublicaciones científicas Pubmed56, se observanun total de 1.958 artículos científicospublicados entre enero del año 1999 ydiciembre de 2005. Si se compara este númerode artículos con los 18.488 artículos que emplean
los términos Genómica o Genómica Funcional(Genomics) que se han publicado en el mismoperíodo de tiempo, podemos hacernos una ideadel estado inicial en que se encuentra lainvestigación en Biología de Sistemas. Pararealizar una comparación con otras disciplinasafines se emplearon palabas clave comoproteómica, metabolómica, genómica,interactómica, fenómica, biología computacional,Biología Sintética y Bioinformática.
56 Pubmed, base de datos de publicaciones científicas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed).
45
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
5.4. Retos, limitaciones y perspectivas de desarrollo de la Biología de Sistemas
Con el objeto de realizar un análisis detallado delos retos a los que se enfrenta la Biología deSistemas y de las perspectivas de desarrollo delas diferentes aplicaciones, se realizó uncuestionario que fue enviado a 27 expertos quetrabajan en el área de Biología de Sistemas. Conla información recopilada, se elaboraron una seriede fichas técnicas correspondientes a cada grupode investigación que se encuentran recogidas enel anexo X del presente Informe. A continuaciónse expone las conclusiones obtenidas de lasvaloraciones realizadas por parte de dichosexpertos.
a) Retos y limitaciones
La Biología de Sistemas es una disciplina que seencuentra en sus inicios, por lo que en lospróximos años la resolución de algunos problemasy retos serán clave a la hora de conseguir losobjetivos que se esperan de ella. Estos retos sepueden dividir en diferentes clases según elámbito al que afectan:
a) Retos y barreras tecnológicas
• La formulación de modelos matemáticos másrobustos es esencial en el desarrollo de la Biologíade Sistemas ya que estos pueden describir elcomportamiento del un sistema biológico ypermiten desarrollar predicciones sobre elcomportamiento del sistema que se estáestudiando. Un 81,5% de los expertosconsultados consideran este punto como crítico
Computational Biology
0
400
800
1.200
1.600
2.000
2.400
2.800
3.200
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4.000
4.400
20062005200420032002200120001999
Phenome/Phenomics
Metabolome/Metabolomics
Proteome/Proteomics
Bioinformatics
Localizome/Localizomics
Systems Biology
Interactome/Interactomics
Transcriptome/Transcriptomics
Genomics/Functional genomics
Synthetic biology
Nº
de p
ub
lica
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nes
Fig. 21. Evolución de las publicaciones científicas relacionadas con la Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia (datos tomados de Pubmed, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed).
46
Biología de Sistemas
para el avance de esta disciplina emergente. Lamodelización matemática del comportamiento desistemas biológicos se encuentra frecuentementecon dificultades debido a los problemas paraobtener los parámetros necesarios. Lacomplejidad de los sistemas biológicos hacenecesario concentrar los esfuerzos en modelosque describen partes definidas del sistemacompleto. Es por tanto esencial la utilización demetodologías que identifiquen los elementos clavede un sistema, así como estimar los erroresinevitables como consecuencia de lassimplificaciones y asunciones derivadas del uso demodelos matemáticos.
Los sistemas a niveles superiores muestrandiferentes características cuantitativas ycualitativas que los subsistemas de nivelesinferiores no poseen. Por esta razón, los métodosde modelización que son efectivos a un niveldeben ser revisados antes de ser aplicados aniveles de jerarquía superiores.
La mayoría de los sistemas biológicos sonheterogéneos y evolucionan en el tiempo, por loque la descripción de estos sistemas mediante
redes moleculares (conjunto de genes y proteínasrelacionadas entre sí) es insuficiente y noproporciona información espaciotemporal. Estafalta de datos ha de ser superada para podercomprender la progresión de un gran número deenfermedades tales como el cáncer o elAlzheimer57.
• La estandarización de experimentos in vitroe in vivo y sus datos es a menudo inconsistente, inaccesible, incompleta, odesestructurada. Esto conlleva frecuentemente eldiseño de modelos independientemente de losdatos disponibles, con la esperanza de queaparezcan parámetros adecuados para el modelo,o que los parámetros puedan ajustarserazonablemente al modelo para conseguir quefuncione. Por este motivo, los datos han dedocumentarse de forma homogénea en lasocasiones en las que sea posible, teniendo encuenta los estándares de recolección de datos,almacenamiento en bases de datos, y análisis58.El 74,1% de los expertos que han formado partede este estudio han señalado este punto como uncuello de botella para el desarrollo de la Biologíade Sistemas.
57 Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEE Transactions on nanobioscience. September, vol. 3, nº 3, 144-152.
58 Computational systems Biology (CSB) - Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 March 2004.59 Computational systems Biology (CSB) - Its future in Europe. DG Research / F.4 Fundamental Genomics. 8 March 2004.60 EU Projects Workshop Report on Systems Biology.
Iniciativas internacionales en estandarización de bases de datos, software y modelización59:
• SBML (Systems Biology Markup Language, http://sbml.org/index.psp).
• BioSpice (https://biospice.org).
• E-CELL project (https://www.e-cell.org).
• Virtual Cell Modelling and Simulation Framework (http://www.nrcam.uchc.edu).
• Proyectos europeos: EMI-CD (http://www.molgen.mpg.de/~EMI-CD), EU-COMBIO (http://www.biobase.de/pages/projects/combio.html).
La estandarización (ver Anexo IV) de los modelos es esencial ya que permitiría que los modelos a pequeñaescala pudieran converger en un modelo a gran escala60. Entre los principales esfuerzos de estandarizaciónen Biología de Sistemas cabe destacar GO y MIAME (ver tabla 7), que han sido ejemplos de éxito en laadopción de metodologías comunes por los investigadores. Gran parte de estas iniciativas utilizan comolenguaje de programación el XML por tratarse de un lenguaje abierto que permite la actualización directade los contenidos de sus aplicaciones y la estandarización de la información mediante el desarrollo dejerarquías.
47
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Nombre Dominio
GO Gene function andlocalization
Lenguaje Desarrollo Lanzamiento
XML University of Cambridge,EBI y otros
Mayo 2000
MIAME Microarray Informal MGED society Diciembre 2001
CCPN Metabonomics UML University of Cambridge,EBI y otros
Junio 2002
MAGE Microarray UML, XML MGED society Agosto 2002
MO Microarray OWL, DAML MGED society Enero 2003
SBML Biochemical networks XML CalTech, SBI, EBI y otros
Marzo 2003
PEDRo PEML Proteinseparation
UML, XML University of Manchester Marzo 2003
SMRS Metabonomics Informal Imperial College Londony otros
Noviembre 2003
PSI-MI Molecular interactions XML HUPO-PSI Enero 2004
MIAPE Proteomics Informal HUPO-PSI Enero 2004
FuGE Functional genomicsdata
UML MGED, HUPO Mayo 2004
CellML Mathematical models XML University of Auckland Enero 2004
MCPguidelines
Publishing orproteomics
Informal Molecular and CellularProteomics Journal
Junio 2004
mzData Mass spectrometry XML HUPO-PSI Agosto 2004
MISFISHIE Immunohistochemistry, fluorescence in situhybridization
Informal MGED Septiembre 2004
SysBio Systems biology XML — Septiembre 2004
mzXML Mass spectrometry XML ISB, FHCRC Noviembre 2004
ArMET Metabonomics UML Aberystwyth University Diciembre 2004
OME Biological microscopy XML, RDF, OWL NIH-NIA Mayo 2005
MIRIAM Biochemical networks Informal EBI, CalTech y otros Diciembre 2005
Tabla 7. Iniciativas de estandarización en Biología de Sistemas.
Fuente: Brazma, A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8):593-605.
INICIATIVAS DE ESTANDARIZACIÓN EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS
• La integración de los modelos cuantitativos ycualitativos es uno de los principales retos de laBiología de Sistemas. El cuello de botella másimportante recae en el enorme costecomputacional que requieren las simulacionesestocásticas (al azar). A pesar de las capacidadescomputacionales de las que se dispone en laactualidad, no es realista desarrollar un modeloestocástico de la expresión y regulación genéticade célula completa. Por este motivo es necesariodesarrollar modelos que se basen en unasimulación determinística61. Para conseguiralcanzar estos retos es necesario desarrollarherramientas de software más potentes, puntoque ha sido señalado por un 62,9% de losexpertos consultados.
• Otro punto que ha sido señalado como limitanteen el desarrollo de la Biología de Sistemas por el62,96% de los expertos consultados es eldesarrollo de dispositivos que permitan realizarmedidas de procesos biológicos a tiempo real.
• En estrecha relación con el punto anterior, eldesarrollo de nanosensores y dispositivosmicrofluídicos que permitan la medidasimultánea de múltiples parámetros ha sidoconsiderado como relevante por el 37% de losexpertos. La Biología de Sistemas se basa en lacaracterización de sistemas biológicos mediante lamedición de múltiples moléculas,fundamentalmente ARNm, proteínas, moléculaspequeñas y otros componentes celulares. Estasmediciones deben identificar, cuantificar ycaracterizar variaciones de estos componentes, yasea referentes a modificaciones en su estructura,procesos de degradación o cambios en sulocalización celular. En un futuro, las herramientas microfluídicas, nanotecnológicasy nuevas técnicas de imagen serán lasherramientas clave que permitan miniaturizarestos procesos de medición, así como medir deforma simultánea múltiples parámetros,automatizar e integrar los procedimientos, yfinalmente reducir el coste final de los ensayos.
• La Biología de Sistemas experimentará un granavance en la medida en que sea capaz de introducirla variable temporal en el estudio de las redescelulares, lo que permitirá visualizar el flujo deinformación de los procesos fisiológicos. Algunasplataformas tecnológicas desarrolladas en losúltimos años van encaminadas hacia este objetivo,como es el caso de los datos obtenidos a partir deexperimentos genómicos a gran escala relativos alas quinasas dependientes de ciclina comorespuesta a daños en el ADN62. A corto plazo, lassimulaciones por ordenador serán una alternativaque ofrecerá información temporal de redescelulares, como ya se ha realizado con éxito en elcaso del ciclo celular de levaduras63.
• Paradójicamente la Biología de Sistemas seenfrenta por igual a un exceso de información y ala carencia de datos suficientes. En el primer casoes importante conocer qué datos son relevantes ycuales son debidos a “ruido” procedente de lapropia metodología empleada. Para ello esnecesario que las hipótesis sean cuidadosamenteplanteadas y la metodología optimizada yestandarizada para evitar falsos positivos ynegativos64.
• Dentro de este apartado dedicado a los retostecnológicos la valoración realizada por parte delos expertos no consideró significante el desarrollode herramientas de hardware más potentes(7,4% de los expertos consultados). Pero estepunto sí es considerado de elevada importanciaen otras fuentes consultadas.
• Por último otra barrera tecnológica que ha sidoseñalada ha sido la necesidad de desarrollo deherramientas de software y hardware adecuadaspara metabolómica.
48
Biología de Sistemas
61 Dhar, P. K. et al. (2004). Computational approach to systems biology: from fraction to integration and beyond. IEETransactions on nanobioscience, vol. 3, nº 3, 144-152.
62 Janes, K. A. et al. (2003) A high-throughput quantitative multiplex kinase assay for monitoring information flow insignaling networks: application to sepsis-apoptosis. Mol. Cell. Proteomics 2, 463-473.
63 Elia, A.E. et al. (2003) Proteomic screen finds pSer/pThr-binding domain localizing Plk1 to mitotic substrates. Science299, 1228-1231.
63 Tyson, J. J.; Chen, K. and Novak, B. (2001). Network dynamics and cell physiology. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2, 908-916.Tyson, J. J.; Chen, K. C. and Novak, B. (2003). Sniffers, buzzers, toggles and blinkers: dynamics of regulatory andsignalling pathways in the cell. Curr. Opin. Cell. Biol. 15, 221-231.
49
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
b) Necesidades de difusión
• La Biología de Sistemas es una disciplinaemergente de reciente creación. Por ese motivopresenta unas necesidades de difusión entrepúblico especializado pero también entre lasociedad. Un 66,7% de los expertos que formaronparte de este estudio señaló la importancia decreación de redes y consorcios de colaboraciónque facilitarían el intercambio de conocimientosentre expertos. Por otra parte, La biología teórica(matemática) y experimental han sido durantedécadas disciplinas separadas. En el caso de laBiología de Sistemas, estas dos disciplinasconvergen en una única rama en la cualinvestigadores teóricos y experimentales han decolaborar íntimamente. Existe una necesidadpermanente de que esta colaboración fluya sinbarreras de forma que ambas visiones permitanuna comprensión de la complejidad de lossistemas biológicos65.
c) Educación
• Una de las principales características de laBiología de Sistemas es su carácterinterdisciplinar. En su seno tienen cabidadisciplinas como la Biología, la Informática, laFísica o las Matemáticas. Por este motivo es clavedesarrollar programas educativos capaces deintegrar todos estos conocimientos y así loseñalan el 81,5% de los expertos consultados. Enel anexo V del presente Informe se presentan losprincipales programas educativos en Biología deSistemas.
d) Infraestructuras
• Debido al carácter multidisciplinar propio de laBiología de Sistemas, es fundamental que se démayor relevancia a la presencia de grupos deinvestigación multidisciplinares en los cuales se décabida no sólo a biólogos, sino también amatemáticos, informáticos e ingenieros, básicospara la consecución de modelos tan complejoscomo los descritos para rutas metabólicas yregulación genética. La formación de grupos deinvestigación multidisciplinares ha sidoidentificado como punto clave por un 70,4% deexpertos.
• La creación y consolidación de grupos deexcelencia también ha sido valorado por un48,1% del total de expertos consultados comouna de las posibles medidas que impulsaría lainvestigación en Biología de Sistemas.
e) Política científica
• La financiación de proyectosmultidisciplinares es visto por el 88,9% deexpertos como medida necesaria para potenciar lainvestigación en Biología de Sistemas. Este hasido el reto o necesidad más valorada por partede los expertos consultados. Es necesariofinanciar proyectos multidisciplinares debido alcarácter intrínsecamente multidisciplinar de esteárea de conocimiento. Por ese motivo los expertosvaloran en alto grado este punto junto con laformación de grupos de investigaciónmultidisciplinares como ya se comentó en elpunto dedicado a las necesidades relativas aldesarrollo de Infraestructuras.
• Por otra parte, un 44,4% de los expertos quehan colaborado en la elaboración del Informe hanseñalado también la financiación de proyectosmixtos entre Organismos Públicos deInvestigación (OPIS) y empresas como medidaa tomar dentro de las políticas científicas.
64 Institute for Systems Biology (www.systemsbiology.org).65 EU Projects Workshop Report on Systems Biology.
b) Perspectivas de desarrollo de las aplicaciones de la Biología de Sistemas
En cuanto a la valoración de las perspectivas porparte de los expertos consultados, las aplicacionesde la Biología de Sistemas que son valoradas conun desarrollo más cercano en el tiempo sonaquellas que se derivan de la investigación en
Ingeniería metabólica. La mayoría de los expertosconsultados, sitúan el desarrollo de estasaplicaciones a medio-corto plazo, en un períodode tiempo comprendido entre los cinco y diezaños. Mientras que para las aplicaciones del áreade Biomedicina, todas a excepción de laIdentificación y validación de dianas terapéuticas,se prevé un desarrollo más lejano en el tiempo, apartir de diez años.
50
Biología de Sistemas
Tecnología
Difusión
Educación
Infraestructuras
Políticacientífica
Formulación de modelos matemáticos más robustos (81,5%)66.
Estandarización de procedimientos y metodologías (74,1%)66.
Desarrollo de herramientas de software más potentes (62,9%)66.
Desarrollo de dispositivos que permitan realizar medidas de procesosbiológicos a tiempo real (62,9%)66.
Desarrollo de nanosensores y dispositivos microfluídicos para la medidasimultánea de múltiples parámetros (37%)66.
Desarrollo de herramientas de hardware más potentes (7,4%)66.
Desarrollo de herramientas de software y hardware adecuadas parametabolómica (3,7%)66.
Creación de redes y consorcios de colaboración (66,7%)66.
Programas de especialización en Biología de Sistemas (81,5%)66.
Formación de grupos de investigación multidisciplinares (70,4%)66.
Creación y consolidación de grupos de excelencia (48,1%)66.
Financiación de proyectos multidisciplinares (88,9%)66.
Financiación de proyectos mixtos OPIS-empresa (44,4%)66.
Fig. 22. Grado de relevancia de las diferentes barreras de la Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia66.
66 Porcentaje del total de expertos consultados (27) que valoraron esta opción en el cuestionario que les fue enviado.
Gra
do
de r
ele
van
cia
Corto Plazo Medio Plazo Largo Plazo
(5 años) (10 años) (15 años)
IngenieríaMetabólica
Biomedicina
Fig. 23. Perspectivas de desarrollo de aplicación de Biología de Sistemas en las áreas de Ingeniería Metabólica y Biomedicina.
Fuente: elaboración propia.
51
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
a) Perspectivas de la Biología de Sistemas a cortoplazo
El desarrollo de las aplicaciones de la Biología deSistemas que forman parte del área de Ingenieríametabólica es situado por los expertosconsultados en un período de tiempo de cinco adiez años.
La mejora de procesos de la Industria alimentariamediante estrategias de Biología de Sistemas, esla aplicación del área de Ingeniería metabólicacuyo desarrollo se prevé más cercano en eltiempo. Concretamente un 62,9% de los expertosconsultados sitúan este desarrollo en un períodode tiempo comprendido entre cinco (25,9%) ydiez años (37%).
Del área de Biomedicina la Identificación yvalidación de dianas terapéuticas es la aplicacióncon un desarrollo previsto a más corto plazo. Eldesarrollo de esta aplicación en un período decinco años ha sido valorado por el 44,4% de losexpertos consultados.
Otras aplicaciones que también han sidovaloradas por los expertos consultados dentro deeste intervalo de tiempo son: (i) Evolución deredes metabólicas interacción proteína-proteína,desarrollo a corto plazo; (ii) Ingeniería metabólicapara productos y procesos de la industria noalimentaria, desarrollo a corto-medio plazo; y (iii) Técnicas de análisis y minería de datos,desarrollo a corto-medio plazo.
b) Perspectivas de la Biología de Sistemas amedio plazo
La mayor parte de las aplicaciones valoradas porlos expertos han sido situadas en este intervalode tiempo. Tanto las aplicaciones que formanparte del campo de la Ingeniería metabólica comolas de Biomedicina (con la excepción de MedicinaPersonalizada y la construcción de modelospredictivos que representen la respuesta inmuneen humanos) han sido valoradas por la mayoríade expertos con un tiempo de desarrollo de 10años con el matiz de que las aplicaciones deIngeniería metabólica son situadas de corto amedio plazo y las de Biomedicina de medio alargo plazo.
Dentro del campo de Ingeniería metabólica, laaplicación de estrategias de Biología de Sistemasen medio ambiente es situado por un 48,1% delos expertos a medio plazo, en la producción debioenergía por un 48,1% y en la síntesis depiensos animales por un 48,1%.
En cuanto a las aplicaciones que forman parte delárea de Biomedicina, la Identificación y validaciónde dianas terapéuticas es situada en esteintervalo de tiempo por un 51,8% de expertos, laSelección y optimización de compuestos deinterés farmacológico por un 44,4%, elreconocimiento de efectos secundarios defármacos por un 33,3% y la Identificación demarcadores moleculares-monitorización de laeficacia de nuevas moléculas por un 48,1%.
c) Perspectivas de la Biología de Sistemas a largoplazo
Los expertos han situado dentro de este intervalode tiempo dos aplicaciones que recaen dentro delárea de Biomedicina.
La medicina personalizada es la aplicación quepara los expertos consultados requiere de unmayor lapso de tiempo de desarrollo,concretamente, el 62,9% de investigadoresconsultados coincide en que serán necesarios 15años para que la medicina personalizadacomience a mostrar los beneficios de la Biologíade Sistemas.
La construcción de modelos predictivos querepresenten la respuesta inmune en humanos, esvalorada con un período de desarrollo mayor amedio-largo plazo. También ha sido situado eneste intervalo de tiempo por un 33,3% de losexpertos consultados.
52
Biología de Sistemas
Corto plazo
Aplicación
Medio plazo Largo plazo
Identificación y validación dedianas terapéuticas
44,4% 51,2% 11,1%
Medicina personalizada 0 29,6% 662,9%
Selección y optimización decompuestos de interés farmacológico
33,3% 44,4% 7,7%
Reconocimiento de efectossecundarios de fármacos
25,9% 33,3% 22,2%
Identificación de marcadoresmoleculares-monitorización de laeficacia de nuevas moléculas
18,5% 48,1% 14,8%
Construcción de modelospredictivos que representen larespuesta inmune en humanos
18,5% 29,6% 33,3%
Industria alimentaria 25,9% 37% 7,4%
Piensos animales 14,8% 48,1% 3,7%
Medio ambiente 22,2% 48,1% 3,7%
Producción de bioenergía 24% 48,1% 7,4%
Otras aplicaciones propuestas por los expertos
Evolución de redes metabólicas:interacción proteína-proteína
3,7%
Ingeniería metabólica paraprocesos y productos de laindustria no alimentaria
3,7% 3,7%
Técnicas de análisis y minería dedatos
3,7% 3,7%
Tabla 8. Tabla resumen de las valoraciones de las perspectivas de desarrollo de las diferentes aplicaciones de la Biología deSistemas realizadas por expertos del área.
Fuente: elaboración propia.
PERSPECTIVAS DE DESARROLLO DE LAS APLICACIONES DE BIOLOGÍA DE SISTEMAS
53
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Corto Plazo Medio Plazo Largo Plazo
(5 años) (10 años)
Biomedicina
Ingenieríametabólica
(15 años)
Identificacióny validaciónde dianas
terapéuticas
Selecciónde compuestos
con interésfarmacológico
Reconocimientoefecto 2ario de
fármacos
Construcciónde modelosde la R.I.
en humanos
Medicinapersonalizada
Corto Plazo Medio Plazo Largo Plazo
(5 años) (10 años) (15 años)
Industriaalimentaria
Piensosanimales
Producciónde bioenergía
Medio ambiente
Fig. 24. Comparación de las perspectivas de desarrollo de las aplicaciones de la Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia.
En los últimos años, se han producido grandesavances en diferentes técnicas de biologíamolecular, que han generado un aumentoexponencial en la cantidad de informaciónproveniente de genes, proteínas, dinámica celulary respuestas de los organismos frente amutaciones y el medio que los rodea. La Biologíade Sistemas proporciona las herramientasnecesarias para poder recopilar toda estainformación y transformarla en conocimiento.
El principal objetivo de la las ciencias biológicases comprender la organización y dinámica de loscomponentes que forman los sistemas vivos, esdecir, investigar las relaciones espaciales ytemporales entre moléculas, células, tejidos,órganos y organismos que dan lugar a causa yefecto en sistemas vivos. El objetivo fundamentalde la Biología de Sistemas es comprender lanaturaleza de esta regulación a fin de obtener unconocimiento más profundo de los sistemas vivosy ser capaz de manipularlos.
Frente a la aproximación tradicional de la biologíaal estudio de genes, proteínas y células comoentidades individuales, la Biología de Sistemasbusca la comprensión global de las interaccionesque se producen a todos los niveles en los seresvivos. Este “enfoque global” es necesario para elestudio de enfermedades complejas como elcáncer o la diabetes, en los que están implicadosun número elevado de genes así como de otrosfactores externos, que difícilmente puedencontemplarse conjuntamente con lasaproximaciones clásicas.
La Biología de Sistemas es un campo emergentede las ciencias de la vida con un caráctermultidisciplinar. Se trata de un área deconocimiento novedosa en la que se integrandisciplinas como la biología, la física, lasmatemáticas, la informática o la estadística.Debido a este carácter multidisciplinar esnecesario que se produzca la interacción entrecientíficos que provengan de estas disciplinas paraformar equipos multidisciplinares. Gracias aesta interacción es posible crear un nuevoconocimiento que no podría producirse desde laperspectiva de ninguna disciplina en particular, yaque la Biología de Sistemas no es la extensión deuna disciplina concreta, sino que surge comoresultado de la sinergia entre todas las disciplinasque la componen.
Es necesario que se produzca una mayorcooperación e intercambio de conocimiento entrelos grupos existentes ya que en la actualidad lainvestigación en Biología de Sistemas seencuentra bastante fragmentada. En esta nuevadisciplina convergen expertos procedentes deáreas como la genómica, proteómica,metabolómica, bioquímica y biología molecular,bioinformática, biofísica, fisiología, o modelizacióncomputacional, por citar algunos. Fruto de estacolaboración entre grupos podrán establecerseestándares en bases de datos, software ymodelización.
Por otra parte y debido a la multidisciplinariedadde la Biología de Sistemas, los nuevos biólogos deSistemas poseen unas necesidades educativasespeciales. Por este motivo es necesariodesarrollar programas educativos que integrenen su seno las diferentes áreas de conocimientode las que es paraguas la Biología de Sistemas.
54
Biología de Sistemas
6. Conclusiones
55
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
La Biología de Sistemas revolucionará la medicinadel futuro. Actualmente, la medicina estáenfocada al tratamiento de síntomas mientras queen un futuro será más predictiva, previsiva ypersonalizada. Esto ocurrirá gracias al apoyo quetendrá de disciplinas como la Biología de Sistemasque permitirá la caracterización y elestablecimiento de diferencias entre estadospatológicos y normales mediante el diseño demodelos predictivos de estados patológicos.
La Industria farmacéutica será uno de losmayores beneficiarios de los avances en Biologíade Sistemas. En la actualidad la validación dedianas terapéuticas supone un cuello de botellapara esta industria, ya que es en esta etapacuando fracasan la mayor parte de los procesosde desarrollo de nuevos fármacos. La Biología deSistemas proporcionará nuevas herramientas parael proceso de identificación y validación dedianas, con lo que la Industria farmacéutica veráaumentada su productividad mientras que porotra parte la realización de modelos predictivospermitirá reducir los efectos secundariosasociados a los medicamentos. Todo esto setraducirá en una reducción en costes y tiempo dedesarrollo de un nuevo medicamento.
La Biotecnología industrial también sebeneficiará de los avances en Biología deSistemas. Para conseguir diseñarmicroorganismos que se adapten a lasnecesidades de la Industria biotecnológica esnecesario caracterizar previamente las redes deregulación genéticas y de interacción de proteínasque gobiernan a estos microorganismos. Gracias ala Biología de Sistemas será posible mejorar laproductividad celular ya que proporciona lasherramientas necesarias para dirigir los cambiosque conducen a la mejora de las productividadesen procesos de biotransformación.
Para llegar a materializar estos objetivos, escrítico desarrollar herramientas de softwaremás potentes y modelos matemáticos másrobustos que permitan realizar modeloscuantitativos y cualitativos capaces de reproducirdetalladamente los fenómenos biológicos.Paralelamente también es necesario desarrollarnuevas tecnologías y metodologías (y abaratar lasya existentes) para miniaturizar, estandarizar yautomatizar la obtención de datosexperimentales.
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Biología de Sistemas
Anexo I. Principales patentes y solicitudes de patente67
en Biología de Sistemas
Anexos
Nº Patente
Method computer program with programcode elements and computer programproduct for analysing s regulatory geneticnetwork of a cell.
M. Dejori, M. Stetter(Alemania)
Method and apparatus for homology-basedcomplex detection in a protein-proteininteraction network.
J.H. Choi, J. M.Park, J. Y. Jung, S. Park (Korea)
Título Solicitante
10-08-2006
06-07-2006
Fecha depublicación
US2006177827
US2006147999
Multicellular metabolic models and methods. Genomatica Inc.(USA) 06-07-2006US2006147899
Method for the identification of protein-protein interactions in disease relatedprotein networks.
Max DelbrueckCentrum(Alemania)
05-07-2006EP1677113
Computational knowledge model to discovermolecular causes and treatment of diabetesmellitus.
Genstruct Inc.(USA) 29-06-2006US2006140860
Methods and models for cholesterolmetabolism.
Entelos Inc., G.Balgi, A. Kadambi,T.S. Paterson (USA)
22-06-2006WO2006066051
Biological systems analysis. BG Medicine Inc.(USA) 08-06-2006WO2006060393
Method, system, and software for analyzingpharmacovigilance data.
Prosanos Corp.(USA) 04-05-2006WO2006047491
Methods and systems for analyzing anetwork of biological functions.
Nat. Inst. OfAdvanced Ind.Scien. (Japón)
04-05-2006WO2006046217
Biological discovery using gene regulatorynetworks generated from multiple-disruption expression libraries.
Gene NetworksInc. (USA) 31-03-2006WO03027262
Gene discovery through comparisons ofnetworks of structural and functionalrelationships among known genes andproteins.
A. Rzhetsky, S.Kalachikov, M.O.Krauthammer, C.Friedman, P. Kra(USA)
30-03-2006US2006069512
System and method for biological dataanalysis using a bayesian network combinedwith a support vector machine.
J. Cheng, C. Yuan,B. Wachmann, C.Neubauer (USA)
02-03-2006US2006047616
Drug discovery methods. Ingenuity SystemsInc. (USA) 16-02-2006US2006036368
Method and apparatus for conducting linkedsimulation operations utilizing a computer-based system model.
Entelos Inc. (USA) 09-02-2006US2006031059
67 Las entradas de la forma WO03027262 corresponden al número de publicación de solicitudes de patente presentadas enlas diferentes oficinas de patentes a nivel mundial.
57
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Nº Patente
Computational method and system foridentifying network patterns in complexbiological systems data.
Icoria, Inc.
Virtual models of complex systems. Intertech VenturesLtd. (USA)
Título Solicitante
09-02-2006
03-01-2006
Fecha depublicación
US2006031210
US6983227
Reconstruction of gene networks from time-series microarray data.
L. Sai-Ping, W. Sun-Chong(Taiwan)
17-11-2005US2005256652
Method for simulating the dynamics ofbiological networks in silico.
L. Salwinski, D. Eisenberg (USA) 10-11-2005US2005251375
Method, system and apparatus forassembling and using biological knowledge.
Genstruct Inc.,Sun, J. (USA) 10-11-2005WO2005106764
Methods and systems for extension,exploration, refinement, and analysis ofbiological networks.
AgilentTechnologies Inc.(USA)
05-10-2005GB2412768
Systems, tools and methods forconstructing interactive biological diagrams.
AgilentTechnologies Inc.(USA)
25-08-2005US2005188294
Estimating gene networks using inferentialmethods and biological constraints.
GNI USA (USA),GNI Ltd. (Japón) 30-06-2005WO2005059707
Method for conceptualizing proteininteraction networks using gene ontology.
C. Jae H, P. SeonH (Korea) 23-06-2005US2005137808
System, method and apparatus for causalimplication analysis in biological networks.
Genstruct Inc.(USA) 16-06-2005WO2005055113
Method, computer program having programcode means and computer program productfor analyzing a regulatory genetic networkof a cell.
Siemens AG(Alemania) 16-06-2005US2005130212
Method of forming interaction map with theuse of gene and/or protein data base andsoftware and apparatus for the embodimentthereof.
Keio University,(Japón) 02-06-2005WO2005050518
Method, system, and software for electronicdata capture and data analysis system ofclinical databases.
Prosanos Corp.(USA) 06-05-2005WO2005041100
Simulating patient-specific outcomes.
Entelos Inc., A. Bangs, K.L.Bowling Kevin Lee,T.S. PatersonThomas (USA)
21-04-2005WO2005036446
Apparatus and method for identifyingtherapeutic targets using a computermodel.
Entelos Inc., T.S.Paterson, L.GWennerberg (USA)
24-03-2005WO2005026911
PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
58
Biología de Sistemas
Nº Patente
Identification of pharmaceutical targets.Siemens AG, S. Bernd, S.Martin (Alemania)
Título Solicitante
24-03-2005
Fecha depublicación
WO2005026722
Methods and systems for profiling biologicalsystems.
Beyond GenomicsInc., C. Clish(USA)
03-03-2005WO2005020125
Systems, tools, and methods for viewingtextual documents, extracting knowledgetherefrom and converting the knowledgeinto other forms of representation of theknowledge.
AgilentTechnologies, Inc.(USA)
16-02-2005EP1507216
Methods and systems for creating and usingcomprehensive and data-driven simulationsof complex biological systems forpharmacological and industrial applications.
Gene NetworkSciences Inc.(USA)
27-01-2005WO2005007744
Predictive toxicology for biological systems.Entelos Inc., S.G. Michelson,A.L. Bangs (USA)
29-12-2004WO2004114195
Method and apparatus for comining genepredictions using bayesian networks.
Hewlett PackardDevelopment Co.(USA)
25-11-2004US2004236518
Method and system for performinginformation extraction and quality controlfor a knowledgebase.
Ingenuity SystemsInc. (USA) 25-11-2004US2004236740
Apparatus and method for identifyingbiomarkers using a computer model.
Entelos Inc.,T.S. Paterson, C.M.Friedrich, L.G.Wennerberg, S.G.Michelson (USA)
01-07-2004WO2004055636
Inferring gene regulatory networks fromtime-ordered gene expression data usingdifferential equations.
GNI USA (USA),GNI Ltd. (Japón) 10-06-2004WO2004048532
Interactive technique for optimizing drugdevelopment from the pre-clinical phasesthrough phase-IV.
Optimata (USA) 03-06-2004US2004107084
Epistemic engine. Genstruct Inc.(USA) 03-06-2004WO2004046998
Nonlinear modeling of gene networks fromtime series gene expression data.
GNI USA (USA),GNI Ltd. (Japón) 03-06-2004WO2004047020
Methods for analysis of biological datasetprofiles.
Bioseek Inc., E.Hytopoulos (USA) 04-11-2004WO2004094992
Methods and compositions utilizingevolutionary computation techniques anddifferential data sets.
Target DiscoveryInc. (USA) 15-04-2004WO2004031913
PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
59
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Nº Patente
Systems and methods for inferringbiological networks.
Gene NetworkSciences Inc.(USA)
Título Solicitante
11-03-2004
Fecha depublicación
WO2004021144
Systems and methods for constructinggenomic-based phenotypic models.
Genomatica Inc.,C. H. Schilling(USA)
24-12-2003WO03106998
Methods for high throughput andquantitative proteome analysis.
Institute forSystems Biology(USA)
11-12-2003WO03102220
Hierarchical biological modeling system andmethod.
InterleukinGenetics Inc.,Entelos Inc. (USA)
15-10-2003EP1353288
Human metabolic models and methods.Genomatica Inc.,Palsson, B.O.(USA)
09-10-2003WO03082214
Compositions and methods for modelingbacillus subtilis metabolism.
Genomatica Inc.,Park, S.M. (USA) 02-10-2003WO03081207
Systems and methods for reverseengineering models of biological networks.
Univ. Boston(USA) 22-09-2003WO03077062
Probabilistic boolean networks.
Univ. Texas I.Shmulevich, W.Zhang, E.Dougherty (USA)
07-08-2003WO03065244
Multiparameter integration methods for theanalysis of biological networks.
Institute forSystems Biology(USA)
10-07-2003US2003130798
Language for networks.Gene NetworkSciences Inc.(USA)
03-07-2003WO03054774
Apparatus and method for monitoring thevalidity of a molecular model.
Accelrys Inc.(USA) 24-06-2003US6582233
Method for the analysis of molecularexpression data and biological networks.
Fraunhofer GesForschung(Alemania)
11-06-2003EP1318472
Methods and systems for the identificationof components of mammalian biochemicalnetworks as targets for therapeutic agents.
Gene NetworkSciences Inc.(USA)
22-05-2003WO03042857
Methods and systems for the identificationof components of mammalian biochemicalnetworks as targets for therapeutic agents.
Gene NetworkSciences Inc.(USA)
15-05-2003WO03040992
System and method for reconstructingpathways in large genetic networks fromgenetic perturbations.
Univ. NuevoMéxico, InstitutoSanta Fe (USA)
30-01-2003US20030023388
PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
60
Biología de Sistemas
Nº Patente
Method and apparatus for computermodeling of an adaptive immune response. Entelos Inc. (USA)
Título Solicitante
09-01-2003
Fecha depublicación
WO03001891
Method of expanding a biological network. Univ. Ramot(Israel) 27-12-2002WO02103608
Information processing method for diseasestratification and assessment of diseaseprogressing.
Liebman, M.N.(USA) 12-12-2002WO02099568
Method and appratus for computermodeling a joint. Entelos Inc. (USA) 05-12-2002WO02097706
Methods for predicting the activities ofcellular constituents.
Entelos Inc., T.S. Paterson, R.A. Fallon (USA)
28-11-2002WO02095654
Method and apparatus for computermodeling diabetes. Entelos Inc.(USA) 07-11-2002WO02087506
Models and methods for determiningsystemic properties of regulated reactionnetworks.
Univ. California,Genomatica Inc.(USA)
12-09-2002WO02070730
Rapid and quantitative proteome analysisand related methods.
Institute forSystems Biology(USA)
22-08-2002US2002115056
A method for the prediction of molecularinteraction networks.
Univ. Columbia(USA) 22-08-2002WO02065119
System for modeling biological pathways. Physiome SciencesInc. (USA) 06-06-2002WO0244992
System and methods for optimized drugdelivery and progression of diseased andnormal cells.
Optimata Ltd., A.Zvia (Israel) 25-04-2002WO0232458
Multiparameter analysis for predictivemedicine.
Institute forSystems Biology(USA)
07-02-2002WO0210456
Method for labelling individual cells. Univ. Washington(USA) 20-09-2001WO0169244
System and method for simulatingoperation of biochemical systems.
Univ. Stanford(USA) 25-07-1996WO9622574
On-line method and equipment fordetecting, determining the evolution andquantifying a microbial biomass and othersubstances that absorb light along thespectrum during the development ofbiotechnological processes.
CSICUniv. Politécnicade Valencia(España)
16-04-2003ES20010001757
PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
61
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Nº Patente
On-line method and equipment fordetecting, determining the evolution andquantifying a microbial biomass and othersubstances that absorb light along thespectrum during the development ofbiotechnological processes.
CSIC Univ. Politécnicade Valencia(España)
Título Solicitante
12-05-2004
Fecha depublicación
EP20020751179
On-line method and equipment fordetecting, determining the evolution andquantifying a microbial biomass and othersubstances that absorb light along thespectrum during the development ofbiotechnological processes.
CSIC Univ. Politécnicade Valencia(España)
13-12-2005US6975403
Method for indentification of biologicallyactive agents.
Baylor College ofMedicineEuropeanMolecular BiologyLaboratoryEnVivoPharmaceuticals
22-04-2004US20040076583
Computer user interface facilitatingacquiring and analyzing of biologicalspecimen traits.
Baylor College ofMedicineEuropeanMolecular BiologyLaboratoryEnVivoPharmaceuticals
22-04-2004US20040076999
Assaying and imaging system identifyingtraits of biological specimens.
Baylor College ofMedicineEuropeanMolecular BiologyLaboratoryEnVivoPharmaceuticals
22-04-2004US20040076318
Conjugados de flavanoles y cisteína.
CSICUniversidad deBarcelona(España)
2001ES200102081
PRINCIPALES PATENTES Y SOLICITUDES DE PATENTE EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Tabla 9. Patentes recientes en Biología de Sistemas.
Fuente: European Patent Office, Esp@cenet.
62
Biología de Sistemas
Anexo II. Proyectos españoles relacionadoscon la Biología de Sistemas
Centro y departamento
Development of the bioinformaticsinfrastructure, data mining and intelligentdecision support systems for functionalgenomics and proteomics.
2004-2007
Gestión y Análisis de datos en Genómica yproteómica. 2004-2007
Proyecto Duración
NationalResearch Council
of Canada
Integromics SL
Reconstrucción tridimensional de altaresolución en cámaras PET de animalespequeños.
2005-2007 FIS
EMBRACE. A european model forbioinformatics research and communityeducacion.
2005-2010 UE
Enabiling Grids for E-sciencE - II (EGEE - II). — UE
Plataforma de análisis eficiente de datos enBioinformática y Biología Computacional. — BSCH-UCM
New electron microscopy approaches forstudying protein complexes and cellularsupramolecular architecture.
2004-2009 UE
Hacia la comprensión de la riquezaestructural de las nanomáquinasmoleculares.
2004-2007 MEC
Desarrollo de una base de datos demecanismos de regulación de rutas debiodegradación (línea de investigación).
— —
Estudio de la evolución del regulón delfactor sigma54 (línea de investigación). — —
Redes de transcripción (línea de investigación). — —
Caracterización de redes de regulaciónglobal que controlan la expresión de rutasmetabólicas en Pseudomonas putida.
2006 MEC
Autorregulación y respuesta en circuitosnaturales. — —
Hipermutación como mecanismo adaptativoen bacterias. — —
EUROBIOSYN (A modular platform forbiosynthesis of complex molecules). — UE
PROBACTIS (Programmable BacterialCatalysts). — UE
Financiación
Centro Nacional deBiotecnología-CSIC
Dpto. de Estructurasde Macromoléculas
Centro Nacional deBiotecnología-CSIC
Dpto. deBiotecnologíamicrobiana
63
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
Aplicación de la Biodiversidad Molecular aldiseño de estrategias de biorremediaciónde suelos contaminados con arsénico.
2002
Exploiting genomics foto engineer anenvironmentally friendly microorganisms forbioremediation purposes.
2000
Proyecto Duración
CAM
UE
Biosensors for in situ evaluation ofbioavailability of pollutions based ontranscriptional regulators a la carte.
2002 UE
Predicción de sitios funcionales y de uniónen proteínas (línea de investigación). — —
Predicción de interacciones entre proteínas(línea de investigación). — —
Estudio funcional de redes biológicas (líneade investigación). — —
Soporte bioinformático para gruposexperimentales (línea de investigación). — —
Caracterización genética y bioquímica delcatabolismo bacteriano aeróbico delcolesterol y de moléculas estructuralmenterelacionadas: el catabolon del colesterol.(CATACOL).
2006-2009 MEC
Diseño y desarrollo de procesos eficaces ysostenibles para la producción debioplásticos y derivados especializados apartir de fuentes renovables.
2006-2007 MEC
Estudio bioquímico, genético ybiotecnológico de las rutas periféricas queintegran el catabolon del fenilacetil-coA yde otras rutas catabólicas relacionadas.
2004-2006 MEC
Genómica funcional para la resolución deproblemas Medioambientales: desarrollo debiopesticidas.
2003-2005 MEC
Systems biology of Pseudomonas:Phenomics and global genomics ofPseudomonas inresponse to stresses.
— UE
Genómica funcional para la resolución deproblemas medioambientales: desarrollo debiopesticidas.
2003-2006 CICYT
Bacterias resistentes a tolueno: basesmoleculares de la tolerancia y degradaciónde tolueno.
2003-2006 CICYT
Financiación
Centro Nacional deBiotecnología-CSIC
Dpto. deBiotecnologíamicrobiana(continuación)
Centro Nacional deBiotecnología-CSIC
Grupo de Biología de SistemasComputacional
Centro de InvestigacionesBiológicas-CSIC
Dpto. deMicrobiologíaAmbiental
EstaciónExperimental del Zaidín-CSIC
Grupo deDegradación deTóxicos Orgánicos
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
64
Biología de Sistemas
Centro y departamento
Exploiting genomics to engineer anenvironmentally friendly microorganism forbioremediation purposes.
2001-2003
Bases moleculares de la respuesta de losmicrooganismos a disolventes orgánicos. 2006-2008
Proyecto Duración
UE
Junta deAndalucía
Acción Complementaria Red Española deBiología Molecular de Sistemas. 2005 BFU
Evolución experimental de virus de plantas:Mutaciones deletéras, mecanismos derobustez genómica y evolución de lainteracción con los mecanismos de defensade la planta.
2006 BFU
COSBICS “Computational Systems Biologyof Cell Signalling”. FP6 UE STREP
BaSysBio “Towards an understanding ofdynamic transcriptional regulation at globalscale in bacteria: a systems biologyapproach”.
FP6 UE
SysMO-ION “Ion and solute homeostasis inenteric bacteria: an integrated viewgenerated from the interface of modellingand biological experimentation”.
— —
Bioinformatics for stadistical and functionalanalysis of genome-wide expression datafrom cancer clinical samples.
— fBBVA
Identificación por métodos bioinformáticosde la red de genes que caracterizan unclasificador predictor de hemopatíasmalignas a partir de datos de microarraysde expresión genómica.
— Junta de Castillay León
Estudio de redes funcionales de genes yproteínas por métodos bioinformáticos apartir de datos genómicos de expresión yde interacción: enfoque hacia nodos críticosy desregulados en cáncer.
— ISCiii-MSyC
Desarrollo de plataforma tecnológica para lainteroperabilidad de servicios web enBioinformática, construcción de protocolos deanálisis, y transferencia de conocimiento enproyectos de genómica a gran escala - INB.
— —
Financiación
EstaciónExperimental del Zaidín-CSIC
Grupo deDegradación deTóxicos Orgánicos(continuación)
Instituto de BiologíaMolecular y Celularde Plantas-CSIC
Instituto de InvestigacionesMarinas de Vigo-CSIC
Grupo de Ingenieríade Procesos
Centro deInvestigación delCáncer - Institutode BiologíaMolecular y Celulardel Cáncer CSIC -Universidad deSalamanca.
Grupo deBioinformática yGenómica Funcional
CNIOPrograma deBiología Estructural yBiocomputaciónUnidad deBioinformática
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
65
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
Principios de diseño de las redes genéticas. —
Propiedades computacionales de lososciladores celulares. —
Proyecto Duración
—
—
Arquitectura modular de la toma dedecisiones en células. — —
Estructura y evolución de genomaseucariotes. — —
Dinámica de células madre. — —
Análisis del papel de la inestabilidadgenética y la senescencia celular en laprogresión tumoral usando métodos debiología de sistemas.
2004 PN
Extracción de conocimiento de losmicroarrays de ADN usando métodosestadísticos.
2003-2006 MEC
COMBIO (Strep). 2004 UE
NETSENSOR (Nest programme). 2005 UE
3D-REPERTOIRE (Large IP project). 2005 UE
Towards defining the interaction proteome(EC LSHG-CT-2003-505520). 2003 UE
Engineering synthetic gene networks. — —
Genetic interaction networks (línea de investigación). — —
Probabilistic gene networks (línea de investigación). — —
Systems analysis of development (línea de investigación). — —
Evolutionary systems biology (línea de investigación). — —
Financiación
CNIOPrograma de BiologíaEstructural yBiocomputación
Grupo de Biología desistemas evolutiva
CNIOPrograma deBiología Estructuraly Biocomputación
Grupo de BiologíaComputacionalEstructural
CRGPrograma deBiología de Sistemas
Grupo de Diseño deSistemas Biológicos
CRGPrograma deBiología de Sistemas
Grupo de Ingenieríade Red Génica
CRGPrograma deBiología de Sistemas
Grupo de Sistemasde Metazoos
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
66
Biología de Sistemas
Centro y departamento
EU-funded Molecular Imaging Project - LiveOptical Projection Tomography. —
Computer model of limb mechanics. —
Proyecto Duración
UE
—
Computer models of spatially-patterninggene networks. — —
Morphometric Staging of limb buds. — —
Aproximación de biología de sistemas parael estudio de inestabilidad genética ygenómica en cáncer humano.
2005 Fundación laCaixa
Identificación de los circuitos genéticos ymoleculares que definen el crecimiento celularhormono-dependiente e independiente delcáncer de mama como estrategia hacia eldesarrollo de nuevas terapias clínicas.
2006Fondo de
InvestigaciónSanitaria -ISCIII
Application of Modern Biology in theDevelopment of Improved Diagnostic Toolsand More Efficient Therapies for Patientswith Mutated Fanconi Anemia/BRCA Genes.
2006 Genoma España
Grid-aided computer system for rapid anti-cancer drug design. 2007-2009 UE
Estrategias quimiogenómicas dirigidas aenfermedades: dolor y obesidad. 2006-2009 CENIT
Desarrollo de nuevas metodologías basadasen el conocimiento para el refinamiento demodelos de proteínas diana y su aplicaciónal diseño dirigido de compuestos.
2006-2008 PN
Perfilado farmacológico in silico demoléculas para familias de proteínas deespecial relevancia para la salud humana.
2005-2008 ISCIII
Diseño de estrategias de ingenieríametabólica y de biología de sistemas enbiotransformaciones: la producción de l-carnitina por E. Coli.
2005 MEC
Ingeniería metabólica y biología de sistemas aplicadas a la producción de l-carnitina por E. Coli.
2005 FundaciónSéneca
Global metabolic switching in Streptomycescoelicolor. 2004-2007 MEC
Financiación
CRGPrograma deBiología de Sistemas
Grupo de Análisis deSistemas deDesarrollo
Instituto Catalán deOncología, Institutd’Investigació
Biomèdica deBellvitge (IDIBELL)
Instituto Municipalde InvestigaciónMédica
Laboratorio deQuimiogenómica
Universidad deMurcia
Dpto. Bioquímica yBiología Molecular
Universidad de León
Instituto deBiotecnología(INBIOTEC)
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
67
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
PACE (Programmable Artificial Cell Evolution). 2004-2008
CELLCOMPUT (Computacion celular). 2007
Proyecto Duración
6FP FET
UE
COMPLEXDIS (Enfermedades complejas,biología de redes). 2007 UE
SYNLET (Synthetic Lethality) Redes deinteracciones moleculares. 2007 UE
McDonnell Foundation Award (Evolución de redes celulares). 2007
McDonnellFoundation
Award
Biología de sistemas del Cáncer (línea de investigación). — —
QosCosGrid (IST-5033883-STP): Quasi-Opportunistic Supercomput-ing forComplex Systems in Grid Environments.
2006-2009 UE
BioBridge (LSH-2005-1.1.0-3): IntegrativeGenomics and Chronic Dis-ease Phenotypes:modelling and simulation tools for clinicians.
— UE
Prediction of Protein Interactions in HumanCells. — —
Integration of multiscale computationalmethods for the study of conformationalchanges upon formation of protein complexes:development and application to proteinactivated phosphate hydrolysis enzymes.
— —
A new method for simulation of RNAfolding: towards understanding of RNAsequence-structure-function relationships.
— —
Simulaciones mesoscópicas de interaccionesproteína-proteína (línea de investigación). — —
Modelos matemáticos de regulación génicaen el desarrollo celular y cáncer (línea de investigación).
— —
Data minig of virus-host systems tounderstand regulatory interactions. — fBBVA
Financiación
Universitat Pompeu Fabra
Laboratorio deSistemas Complejos
Universitat Pompeu Fabra -IMIM
Dpto. Cienciasexperimentales y de la Salud
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Genome-Wide Comparison of PhysiologicalBottlenecks in Multi-Subunit ProteinProduction in Prokaryotic and EukaryoticMicrobial Hosts.
2005-2008 UE
Sistema integrado de producción deproteínas heterólogas en la levadurametilotrófica Pichia pastoris para laobtención de productos de interésfarmacéutico y veterinario.
2004-2007 PN
UniversitatAutònoma deBarcelona
Escola TècnicaSuperiord’Enginyeria
68
Biología de Sistemas
Centro y departamento
Gene interaction networks and models ofcation homeostasis in Saccharomycescerevisiae (ERA-NET SysMO).
—
Proyecto Duración
UE
Análisis transcripcional global durante eldesarrollo de encefalopatías espongiformestransmisibles.
2003-2006 PN
Análisis molecular de la respuesta de S. cerevisiae a stress salino y alcalino. 2002-2005 PN
Creación y distribución de microchips de lalevadura S. cerevisiae. 2002 MCyT
Fosforilación de Proteínas y Señalización deStress. 2002-2005 MCyT
Simulaciones computacionales de sistemasbiológicos (línea de investigación). — —
Bioinformática: post-procesamiento dedatos experimentales y diseño de bases dedatos (línea de investigación).
— —
Proteómica funcional e ingenieríametabólica en una célula mínima modelo. Ibioinformática e ingeniería metabólica.
2004 PN
Aplicación de la Bioinformática para la validación de dianas terapéuticas,vacunas y kits de diagnóstico (línea de investigación).
— —
Establecimiento de bases científicas para eluso de fibra dietética antioxidante yfracciones polifenólicas en la prevención delcáncer colorectal.
2004 MEC
Aplicación de la biología de sistemas aldiseño de nuevas estrategias terapéuticasbasadas en combatir la adaptaciónmetabólica tumoral.
2005-2008 PN
Integrative genomics and chronic diseasephenotypes: modelling and simulation toolsfor clinicians BioBridge (LSHG-CT-2006-037939).
2006 —
Grupo de Investigación consolidado de laGeneralitat de Catalunya. — —
Admisión en la Red Temática deInvestigación Cooperativa de Centros deCáncer (RTICCC) (RD06/0020/0046).
— RTICCC
Financiación
UniversitatAutònoma deBarcelona
Dpto. de Bioquímicay Biología Molecular
UniversitatAutònoma deBarcelona - Institutde Biotecnologia ide BiomedicinaVicent Villar i Palasi
Grupo de BiologíaComputacional
UniversitatAutònoma deBarcelona - Institutde Biotecnologia ide BiomedicinaVicent Villar i Palasi
Grupo de BiologíaMolecular
Universidad deBarcelonaDpto. de Bioquímicay Biología molecular
Grupo de Bioquímicaintegrativa y Terapiadel Cáncer
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
69
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
Explotación de las diferencias metabólicasentre la célula normal y la tumoral en labúsqueda de nuevas dianas antitumorales.
2003
Proyecto Duración
FundaciónLa Caixa
A systems biology approach towardsunderstanding signal trasnsduction regulatorynetworks controlling cell division and cancer.
2007 fBBVA
Proteómica funcional e IngenieríaMetabólica en una célula mínima modelo.Análisis Metabólico y Glicosiltransferasas enBiosíntesis de Membrana.
2004 PN
Investigación de principios operacionales enbiología de sistemas: caracterización en elcaso de la respuesta de S. cerevisiae aestrés térmico.
2005 MEC
Modelización de sistemas complejos. — —
Desarrollo del formalismo power-law. — —
Principios operacionales en sistemasmetabólicos. — —
Familias de distribuciones. — —
Análisis in silico e Ingeniería Metabólica delmetabolismo completo de la L-(-)-carnitina.Aplicación a la mejora de su producción porcultivos de E. coli en biorreactores conretención de biomasa.
2003-2005 MCyT
Optimización de la producción de L(-)-carnitina por E. coli: aproximacióndesde la ingeniería metabólica.
— MEC
Optimización de procesos biotecnológicos pormodelización matemática y programaciónlineal. Aplicación a la producción de ácidosorgánicos lixiviantes de metales pesados porPenincilium simplicissimum.
2001-2003 Gobierno deCanarias
Desarrollo de herramientas de optimización(mono y multiobjetivo) para el diseño deestrategias in silico de mejora debiotransformaciones. Aplicación a laproducción de l(-)-carnitina por E. coli.
2006-2008 MEC
Genómica Computacional (línea deinvestigación). — —
Diseño de fármacos basados en la estructuradel receptor (línea de investigación). — —
Bioinformática Estructural (línea de investigación). — —
Financiación
Universidad deBarcelonaDpto. de Bioquímicay Biología molecular
Grupo de Bioquímicaintegrativa y Terapiadel Cáncer(continuación)
Universidad RamonLlull E.T.S. -Instituto Quimico DeSarria (Ets-Iqs)
Universitat de Lleida
Dpto. de CiènciesMèdiques Bàsiques.Bioestadística iBiomatemàtica
Universidad deLa LagunaDpto. de Bioquímicay Biología Molecular
Grupo TecnologíaBioquímica y ControlMetabólico
UniversidadAutónoma de Madrid-CBMSO
Grupo deBioinformática
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
70
Biología de Sistemas
Centro y departamento
Tratamiento y reutilización de aguasresiduales para una gestión sostenible(TRAGUA). CONSOLIDER-INGENIO 2007-2010.
2007-2010
Proyecto Duración
MEC
Recursos Bioinformáticos para el Diseño deInmunoterapias: aplicación a PatógenosAsociados a Cáncer.
2006-2009 MEC
Evolución y tiempos de permanencia deespecies en sistemas biológicos (línea de investigación).
— —
Evolución molecular (línea de investigación). — —
Herramientas informáticas inspiradas en lanaturaleza: redes neuronales y algoritmosgenéticos.
— —
Systems analysys of process-inducedstress: towards a quantum increase inperformance of pseudomonas putida as thecell factory of choice for whitebiotechnology. PsysMo.
2007 UE
Influencia del paisaje de fitness en la evolución y selección de sistemasautorreplicativos.
2006-2009 MEC
Desarrollo y aplicación de nuevasmetodologías de análisis de datos paraproblemas biológicos (línea deinvestigación).
— —
CICYT: Modelos Multivariantes para tiemposde Supervivencia consecutivos. 2005-2008 MCyT
Genetic and Environmental Factors inBladder Cancer Etiology and Prognosis. 2005-2008 Fundació La
Marató de TV3
Evolució dels sistemes de comunicació en elregne animal. Aproximació des de lagenòmica i la proteòmica.
2004-2006 Universitat de Vic
Genómica comparativa: estudio de las basesgenéticas del lenguaje y de sus trastornos. 2005-2009 Generalitat
de Catalunya
Epidemiología genética y molecular: estudiode los factores genéticos y ambientales en laetiología y pronóstico del cáncer de vejiga.
2005-2009 Generalitatde Catalunya
Financiación
UniversidadComplutense.Facultad de Biología,Dpto. deMicrobiología.
Grupo deMicrobiologíaindustrial
UniversidadComplutenseFacultad Medicina
Dpto. deMicrobiología
UniversidadComplutense
Dpto. de Bioquímicay Biología Molecular
UniversidadComplutense
Dpto. de Arquitecturade los computadoresy Automática
Universitat de Vic
Dpto. de Biología deSistemasGrupo deBioinformática yEstadística Médica(BEM)
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
71
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
Computación de altas prestaciones aplicadaa la biología de sistemas. 2007-2010
Proyecto Duración
Junta de Andalucía
Redes de interacción génica y modelos dehomeostasis de cationes en Saccharomycescerevisiae: una aproximación funcional yproteómica.
— UE
Genómica funcional para la resolución deproblemas medioambientales y de salud. 2002 PN
Control fisiológico y regulación específicabacteriana en respuesta a tetralina y otroscontaminantes orgánicos.
2005 PN
Ingeniería de la expresión coordinada demúltiples genes y uso para la producción ypurificación de moléculas de interés industrial.
2003 PROFIT
Caracterización de rutas de biodegradaciónde contaminantes orgánicos (línea de investigación).
— —
Aproximaciones Genómicas al estudio de latranscripción en levadura. 2006 DGI
Mentrans FUN-FOOD: In vitro and in silicomodels for bioavailability predictions offunctional food components.
2005 MEC
Biosim: Network of Excellence. Biosimulation -A New Tool in Drug Development. — UE
Memtrans Project: “Membrane transporters:in vitro models for the study of their role indrug fate” STREP.
— UE
Pre-Validation of Permeability studies inCaco-2 cultured cells to predict oralexposure to toxicants and chemicals.
— —
Secuenciación genómica de endosimbiontesde insectos. — MEC
Objetivos de metagenómica de comunidadesmicrobianas humanas e inferencia de lasrelaciones metabóicas.
—CIBER de
Epidemiología ySalud Pública
Compromisos que afectan a la eficaciabiológica de los virus de RNA. — MEC
Inferencia metabólica en genomas reducidosnaturales y teóricos. — —
Secuenciación del genoma del pulgón yanálisis de su expresión. — —
Financiación
Universidad deGranada
E.T.S. IngenieríaInformática
Universidad deCórdoba
Dpto. de Bioquímicay Biología Molecular
Universidad PabloOlavideFac. de CienciasExperimentales
Grupo de expresióngénica en bacteriasde interésmedioambiental
Universitat deValènciaFacultad deFarmacia
Dpto. de Farmacia yTecnologíaFarmacéutica
Universitat de València
Universitat deValència - InstitutoCavanilles deBiodiversidad yBiología Evollutiva
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
72
Biología de Sistemas
Centro y departamento
Diseño e implantación de estrategiasavanzadas de sensorización y control parala producción industrial de proteínasheterólogas en sistemas multi-substrato.
2005
Proyecto Duración
CICYT-FEDER
Desarrollo de un sistema de predicciónglucémica y ayuda a la dosificación deinsulina para pacientes con diabetesmellitus i.
2004 CICYT
Monitorizacion y control automático deproducción de proteínas heterólogas delevaduras.
— Biopolis S.L.
A-Cute-Tox: Optimization and pre-validationof an in vitro test strategy for predictingacute human toxicity.
2004 UE
Predictomics: Short-term in vitro assays forlong-term toxicity. 2004 UE
Mejora de la predicción traslacional de losensayos de seguridad no clínica al Hombre(Proyecto Melius).
2006 CENIT
EELA- E-Infrastructure shared betweenEurope and Latin America. Grid Computing. 2006-2008 UE
Understanding the secretory machinery ofliving cells: mathematical models andcomputational tools.
— fBBVA
Herramientas bioinformáticas paragenómica funcional. Evolución genómica(línea de investigación).
— —
Integración de HerramientasBioinformáticas (línea de investigación). — —
Proyecto piloto de formación y desarrollo detecnología de biología de sistemas. 2006-2010 Junta de
Andalucía
Financiación
UniversidadPolitécnica deValencia, Institutode Automática eInformáticaIndustrial
Grupo de Control deSistemas Complejos
Universidad deValencia (UVEG) -Centro deInvestigaciónPríncipe Felipe(CIPF)
Laboratorio deCitómica (UnidadMixta CIPF-UVEG)
Universidad deCantabriaE.T.S.I. Caminos,Canales y Puertos
Dpto. de MatemáticaAplicada
Universidad deCantabria
Dpto. deMatemáticas,Estadística yComputación
Universidad deMálagaFacultad de Ciencias
Dpto. de BiologíaCelular y Genética
Universidad deMálaga
Grupos de Basesmoleculares de laproliferación celular(Fac. de Ciencias),Arquitectura yAlgoritmos parelos(E.T.S.I.) eIngeniería delSoftware (E.T.S.I.)
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
73
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
Diccionario de secuencias peptídicas conaplicaciones en biotecnología de proteínas(DiPep-BiPro).
1999-2001
Proyecto Duración
FEDER
Optimización y paralelización de softwareorientado a la predicción de función enproteínas.
2000 Glaxo S.A
Data mining y descubrimiento automáticode conocimiento con datos biológicos ybiomédicos (línea de investigación).
— —
ACGT: Advanced Clinico-Genomic Trials onCancer. 2006-2010 EU
Biología de sistemas (línea de investigación). — —
Neurociencia computacional (línea de investigación). — —
Análisis de imagen en histología (línea de investigación). — —
Biomatemáticas (línea de investigación). — —
Análisis y modelización en biomedicina(línea de investigación). — —
Dinámica de sistemas biológicos (línea de investigación). — —
Análisis teórico y racionalización de lasestructuras, movimientos y modos deinteracción observados experimentalmentemediante simulaciones de dinámicamolecular y otros métodos computacionales(línea de investigación).
— —
GNV- 3: bioinformática y genómicafuncional. Development of tools of newgeneration for gene expression dataanalysis and implementation in theimproved GEPAS platform.
2004-2005 FundaciónGenoma España
Bioinformatic algorithms of new generationto analyse DNA microarray data. — fBBVA
Análisis funcional de datos genómicos,transcriptómicos y estructurales paracomprender a nivel de biología de sistemasel funcionamiento de la célula y lasdesregulaciones que dan origen a lasenfermedades (línea de investigación).
— —
Desarrollo de algoritmos para el análisis dedatos de expresión génica provenientes demicroarrays de DNA (línea de investigación).
— —
Financiación
Universidadde MálagaE.T.S. Informática
Dpto. deArquitectura deComputadores
Universidad de JaénFacultad de CienciasExperimentales y dela Salud
Grupo de Biologíade Sistemas yNeurodinámica
Centro deInvestigación PríncipeFelipe (CIPF)
Laboratorio deEstructura ySimulación Molecular
Centro deInvestigaciónPríncipe Felipe(CIPF)
Laboratorio deBioinformática
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
74
Biología de Sistemas
Centro y departamento
Anotación funcional de experimentos.Desarrollo de distintos métodos para laanotación funcional de experimentos o dehipótesis en biología de sistemas (línea de investigación).
—
Proyecto Duración
—
Genómica comparativa. Análisis comparativode datos de distintos genomas eucariotas yprocariotas para inferir propiedadesfuncionales de los genes y las regionesintergénicas de interés. Nuevos métodospara la búsqueda de dianas terapéuticas.Filogenómica (línea de investigación).
— —
Polimorfismos funcionales: Estudio delimpacto funcional y predicción de patogenicidad que distintospolimorfismos (SNPs) pueden tenermediante distintas técnicas bioinformáticas (línea de investigación).
— —
Design of new oligonucleotide-basedantigene and antisensetherapies. — fBBVA
Modelado molecular y Bioinformática (línea de investigación). — —
Genómica computacional bioinformáticas(línea de investigación). — —
Modelos teóricos de proteínas en base ainformación atómica y electrónica (línea de investigación).
— —
Interacciones entre proteínas (línea de investigación). — —
Análisis del Genoma de Streptomycescoelicolor. 2003 MEC
Data Mining de trxG. — —
Análisis transcripcional de HNF1a. — —
Identificación de genes y moléculas deltomate. Secuenciación de la regiónEucromática del cromosoma 9 (ESP-SOL).
— —
Participación del nodo CIC-BIOGUNE en elproyecto internacional Human ProteomeOrganization (HUPO).
2007 fBBVA
Financiación
Centro deInvestigaciónPríncipe Felipe(CIPF)
Laboratorio deBioinformática(continuación)
Centro Nacional deSupercomputación
Dpto. de Ciencias de la vida
Instituto Nacional deBioinformática
CIC bioGUNEUnidad deMetabolómica
Design of new oligonucleotide-basedantigene and antisensetherapies. 2007 fBBVA
IRB Barcelona
Grupo deModelizaciónmolecular yBioinformática
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
75
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Centro y departamento
Genómica bacteriana (línea de investigación). —
Proyecto Duración
—
Inmunología (línea de investigación). — —
Análisis de datos de arrays (línea de investigación). — —
Definición de standares XML pararepresentación de networks que incluyan lavariable tiempo.
— —
Networks transcripcionales en procariotas.Bases de datos y herramientas de análisisde regiones extragénicas. Detección depatrones repetitivos, búsqueda de sitios deunión para reguladores, análisis depalindromía en DNA.
— —
Financiación
Bioinformatics Unit,Era7 InformationTechnologies(Granada, Spain).
PROYECTOS ESPAÑOLES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Acrónimos:
PN, Plan Nacional; FIS, Fondo de Investigaciones Sanitarias; MCYT, Ministerio de Ciencia y Tecnología; CAM, Comunidad de Madrid; DGESI, MEC, Ministerio de Educación y Cultura; FRA, fundación Ramón Areces; CICYT, Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología; UE, Unión europea; PGI y DT;DGES, Dirección General de Enseñanza Superior; CSIC, Consejo Superior de Investigaciones Científicas;DGSIC, Dirección General de Servicios de Información y de las Comunicaciones;FEDER, Fondo Europeo de Desarrollo Regional; fBBVA Fundación BBVA; CAB, Centro de Astrobiología;CRG, Centro de Regulación Genómica; CNIO, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas;CIEMAT, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas; INTA, Instituto Nacional de Técnica Aeroespacial; IRB Barcelona, Institute for Research in Biomedicine; EMBL, Laboratorio Europeo de Biología Molecular; IMIM, Institut Municipal d'Investigació Mèdica.
Tabla 10. Grupos de investigación españoles en Biología de Sistemas.
Fuente: elaboración propia.
76
Biología de Sistemas
Anexo III. Ejemplos de modelos humanos en Biología de Sistemas
Modelos de rutas de transducción de señales
Wang, and Lipsius, Beta-Adrenergic Stimulation Induces Acetylcholine to Activate ATP-Sensitive K+ Current in Atrial Myocytes, 1995.
Kamp and Hell, cAMP/PKA Signalling Cascade Regulation of Cardiac L-type Calcium Channel Activity, 2000.
Zhu, Endothelin-1-induced Cardiomyocyte Hypertrophy, 2000.
Hefti et al. Fibroblast Growth Factor Signalling in Cardiac Myocyte Hypertrophy, 1997.
Kodama, gp130-Signal Transducer and Activator of Transcription and Cardiac Hypertrophy, 2000.
Ren et al. The Role of Insulin-like Growth Factor I as a Cardiac Hormone, 1999.
Wang, The Mechanisms Underlying Beta-Adrenergic Enhancement of Acetylcholine-Induced ATP-SensitiveK+ Current in Atrial Myocytes, 2002.
Kamp and Hell, PLC/PKC Signalling Cascade Regulation of Cardiac L-type Calcium Channel Activity, 2000.
Vojtek and Der, The Complexity of the Ras Signalling Pathway, 1998.
Thomsen and Neubig, A G-Protein Activation Pathway, 1989.
Starbuck et al. Epidermal Growth Factor Binding and Trafficking Dynamics in Fibroblasts, 1990.
Goldbeter, A Minimal Cascade Model For The Mitotic Oscillator Involving Cyclin And cdc2 Kinase, 1991.
Goldbeter, A Model for Circadian PER Oscillations in Drosophila, 1995.
Huang and Ferrell, Ultrasensitivity in the MAPK Cascade, 1996.
Spiro et al. Bacterial Chemotaxis, 1997.
Leloup et al. Limit Cycle Model for Circadian Rhythms in Drosophila and Neurospora, 1999.
Bhalla and Iyengar Ras Activation Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Adenylyl Cyclase Pathways, 1999.
Bhalla and Iyengar Phospholipase A2 (PLA2) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Phospholipase C (gamma) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Phospholipase C (beta) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Calmodulin Kinase II (CaMKII) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Protein Kinase A (PKA) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Protein Kinase C (PKC) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Calmodulin (CaM) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Calcineurin (CaN/PP2B) Pathway, 1999.
Bhalla and Iyengar Protein Phosphatase 1 (PP1) Pathway, 1999.
77
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Kholodenko et al. Quantification of EGF Receptor Signalling, 1999.
Riccobene et al. Model of Activation and Desensitisation of G-Protein Coupled Receptors, 1999.
Haugh et al. Epidermal Growth Factor Signaling through the Phospholipase C Pathway, 2000.
Wanant and Quon, Insulin Receptor Binding Kinetics: An Aggregate Receptor Model, 2000.
Wanant and Quon, Insulin Receptor Binding Kinetics: A Divalent Receptor Model, 2000.
Asthagiri and Lauffenburger, MAPK Cascade with Feedback Effects, 2001.
Condorelli and George, A Kinetic Analysis of the Activation of Soluble Guanylate Cyclase by Nitric Oxide, 2001.
Kuroda et al. Signal Transduction Pathways in Cerebellar Long-Term Depression, 2001.
Ueda et al. Interlocked Feedback Model of Drosophila Circadian Rhythm, 2001.
Vilar et al. Modelling a Genetic Oscillator, 2002.
Heyd and Drew, A Mathematical Model for the Elongation of a Peptide Chain, 2003.
Joseph et al. Modelling Human Gastric Acid Secretion, 2003.
LeLoup and Goldbeter, A Detailed Computational Model for the Mammalian Circadian Clock, 2003.
Marwan, Kinetic Model for the Sensory Control of Sporulation in Physarum polycephalum, 2003.
Sarkar and Lauffenburger, A Computational Model of GCSF Endocytic Trafficking Dynamics, 2003.
Maly et al. A Computational Model Analysis of the Self-Organisation of Polarised Cell Signalling viaAutocrine Circuits, 2004.
Modelos de rutas metabólicas
Beard, A Biophysical Model of the Mitochondrial Respiratory System and Oxidative Phosphorylation, 2005.
Bakker et al. Modelling Glycolysis in Trypanosoma brucei, 1997.
Rizzi et al. The Glycolytic Metabolic Pathway in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, 1997.
Mulquiney and Kuchel, 2,3-bisphosphoglycerate Metabolism in the Human Erythrocyte, 1999.
Vaseghi et al. The Pentose Phosphate Pathway in the Yeast Saccharomyces cerevisiae, 1999.
Bakker et al. Glycosomes Protects Trypanosomes From Glycolysis, 2000.
Martinov et al. A Substrate Switch: A New Mode of Regulation in the Methionine Metabolic Pathway, 2000.
Teusink et al. Understanding Yeast Glycolysis in Terms of the in vitro Kinetics of the Constituent Enzymes, 2000.
Tolic et al. Modelling the Insulin-Glucose Feedback System, 2000.
Topp et al. A Model of Beta-cell Mass, Insulin and Glucose Kinetics, 2000.
Vendelin et al. Reaction-Diffusion Model of Energy Transfer During Mitochondrial Respiration in HeartCells, 2000.
78
Biología de Sistemas
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Wolf et al. Modelling Yeast Glycolytic Oscillations, 2000.
Wolf and Heinrich, Effect of Cellular Interaction on Glycolytic Oscillations in Yeast, 2000.
Chassagnole et al. A Model of the Threonine-Synthesis Pathway in Escherichia coli, 2001.
Hynne et al. Full-scale model of glycolysis in Saccharomyces cerevisiae, 2001.
Keener, A Model of Diffusion Induced Oscillatory Insulin Secretion in Pancreatic Beta Cells, 2001.
Kongas and van Beek, Creatine Kinase in Energy Metabolic Signalling in Muscle, 2001.
Korzeniewski and Zoladz, The Oxidative Phosphorylation Pathway, 2001.
Margarida Martins et al. Glyoxalase Pathway, 2001.
Wolf et al. Metabolic Oscillations in Saccharomyces cerevisiae, 2001.
Aon and Cortassa, Modulation of a Metabolic Network by Cytoskeletal Organisation and Dynamics, 2002.
Cronwright et al. Metabolic Control Analysis of Glycerol Synthesis in Saccharomyces cerevisiae, 2002.
Hoefnager et al. Metabolic Engineering of Lactococcus lactis, 2002.
Lambeth and Kushmerick, Modelling Glycogenolysis in Skeletal Muscle, 2002.
Salem et al. Mathematical Mechanistic Model of Myocardial Metabolism during Ischemia, 2002.
Sedaghat et al. Mathematical Model of Metabolic Insulin Signalling Pathways, 2002.
Cortassa et al. Modelling Mitochondrial Energy Metabolism, 2003.
Curien et al. A Kinetic Model of the Branch-Point Between the Methionine and Threonine BiosynthesisPathways in Arabidopsis thaliana, 2003.
Olsen et al. Mechanism of Protection of Peroxidase Activity by Oscillatory Dynamics, 2003.
Westermark and Lansner, A Model of Pancreatic Beta-Cell Glycolysis, 2003.
Cortassa et al. Modelling Mitochondria As Biological Oscillators, 2004.
Evans et al. Modelling The In Vitro Kinetics Of The Anti-Cancer Agent Topotecan, 2004.
Reed et al. A Mathematical Model of the Methionine Cycle, 2004.
Modelos de electrofisiología cardíaca
Miocitos ventriculares
Beeler and Reuter, Ventricular Model, 1977.
Drouhard and Roberge, Sodium Current Model in Ventricular Myocardial Cells, 1987.
Luo and Rudy, Ventricular Model I, 1991.
Luo and Rudy, Ventricular Model II (dynamic), 1994.
Updated Luo-Rudy Ventricular Model.
79
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Jafri, Rice and Winslow, Ventricular Model, 1998.
Noble et al. Ventricular Cell Model, 1998.
Priebe and Beuckelmann, Electrophysiological Model of the Human Ventricular Myocyte, 1998.
Winslow et al. Canine Ventricular Cell Model, 1999.
Michailova and McCulloch, Modelling ATP and ADP Buffering, Ca2+ and Mg2+ Transport, and Ion PumpRegulation in Ventricular Myocytes, 2001.
Pandit et al. Adult Rat Left Ventricular Myocyte Model, 2001.
Puglisi and Bers, Rabbit Ventricular Myocyte Model, 2001.
Bernus et al. A Computationally Efficient Electrophysiological Model of Human Ventricular Cells, 2002.
Matsuoka et al. Modelling the Roles of Individual Current Systems in Ventricular Cells and in the SA Node, 2003.
Seemann et al. Quantitative Reconstruction of Cardiac Electromechanics in Human Myocardium, 2003.
Bondarenko et al. Modelling the Action Potential of Mouse Ventricular Myocytes, 2004.
Iyer et al. A Computational Model of the Human Left-Ventricular Epicardial Myocyte, 2004.
Shannon et al. Modelling The Integrated Ca Dynamics Of The Ventricular Myocyte, 2004.
Ten Tusscher et al. A Model For Human Ventricular Tissue, 2004.
Fibras de Purkinje
Noble, Purkinje Fibre Model, 1962.
McAllister, Noble, and Tsien, Purkinje Fibre Model, 1975.
Di Francesco and Noble, Purkinje Fibre Model, 1985.
Miocitos atriales
Noble and Noble, Sinoatrial Node Model, 1984.
Hilemann and Noble, Atrial Model, 1987.
Demir et al. Sinoatrial Node Model, 1994.
Dokos et al. Modelling the Ion Currents Underlying Sinoatrial Node Pacemaker Activity, 1996.
Dokos et al. A Model of Sinoatrial Node Vagal Control, 1996.
Courtemanche et al. Human Atrial Action Potential Model, 1998.
Nygren et al. Human Atrial Cell Model, 1998.
Demir et al. Sinoatrial Node Model, 1999.
Ramirez et al. Canine Atrial Action Potential Model, 2000.
Zhang et al. Sinoatrial Node Model, 2000.
80
Biología de Sistemas
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Boyett et al. Sinoatrial Node Model, 2001.
Kneller et al. Canine Atrial Action Potential Model, 2002.
Kurata et al. Improved Mathematical Model for the Primary Pacemaker Cell, 2002.
Matsuoka et al. Modelling the Roles of Individual Current Systems in Ventricular Cells and in the SANode, 2003.
Lovell et al. A Gradient Model Of Cardiac Pacemaker Myocytes, 2004.
Canales y mecanismos moleculares
Ebihara and Johnson, Sodium Current Model in Cardiac Muscle, 1980.
Rice et al. Cooperative Mechanisms in Cardiac Muscle, 1999.
Stern et al. Model of Ryanodine Receptor Gating in Cardiac Muscle, 1999.
Greenstein et al. Role of Ito1 in Shaping Action Potential Morphology and Duration, 2000.
Rice et al. Modelling Interval-Force Relations in Cardiac Muscle, 2000.
Clancy and Rudy, Markovian Model, 2001.
Mazhari et al. Modelling HERG-KCNE2 Functional Interaction, 2001.
Mlcek et al. Electromechanical Heart Contractile System, 2001.
Saftenku et al. Markovian Models of Low and High Activity Levels of Cardiac Ryanodine Receptors, 2001.
Sachse et al. Modelling the Protein Interactions Involved in Cardiac Tension Development, 2003.
Saucerman et al. Modelling Beta-adrenergic Control of Cardiac Myocyte Contractility in Silico, 2003.
Saucerman and McCulloch, Modelling Cell Signalling Networks: A Case Study Of Myocyte AdrenergicRegulation, 2004.
Smith and Crampin, A Cardiac Sodium-Potassium Pump Model, 2004.
Patologías cardíacas
Riemer et al. Modelling Cardiac Stretch-Induced Arrhythmogenesis, 1998.
Dumaine et al. Modelling the Ionic Mechanisms Underlying Brugada Syndrome, 1999.
Skouibine et al. Beeler and Reuter Defibrillation Ventricular Model, 1999.
Clancy and Rudy, A Single Mutation Underlies Brugada and LQT, 2002.
Yi et al. Modelling Volume Shifts and Ionic Concentration Changes during Ischemia and Hypoxia, 2003.
Modelos de calcio dinámicos
De Young and Keizer, IP3-Mediated Ca2+ Release Model, 1992.
Li and Rinzel, IP3-Mediated Ca2+ Oscillations - A Simplified Model, 1994.
81
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Bertram et al. Modulatory Role for CRAC in Pancreatic Beta Cells, 1995.
Chay et al. Intracellular Calcium Spikes in Non-Excitable Cells, 1995.
Friel, [Ca2+]i Oscillations in in Sympathetic Neurons, 1995.
Keizer and Levine, RyR Adaptation and Ca2+ Oscillations, 1996.
Chay, Extracellular and Intracellular Calcium Effects on Pancreatic Beta Cells, 1997.
Magnus and Keizer, Mitochondrial Ca2+ Handling Model, 1997.
Marhl et al. Modelling the Interellations Between Calcium Oscillations and ER Membrane PotentialOscillations, 1997.
McKenzie and Sneyd, Modelling the Formation and Breakup of Spiral Waves of Calcium, 1998.
Wilkins and Sneyd, Modelling Intercellular Spiral Waves of Calcium, 1998.
Fink et al. Intracellular IP3 and Calcium Release, 1999.
Gall and Susa, Na+/Ca2+ Exchange in Models for Pancreatic Beta-Cells, 1999.
LeBeau et al. Agonist-dependent Phosphorylation of the Inositol 1,4,5-Triphosphate Receptor, 1999.
Magnus and Keizer, Model of Beta-Cell Mitochondrial Calcium Handling and Electrical Activity, 1999.
Rice et al. Modelling the Functional Ca2+ Release Unit, 1999.
Bertram et al. The Phantom Burster Model for Pancreatic Beta-Cells, 2000.
Colegrove et al. Quantitative Analysis of Mitochondrial Ca2+ Uptake and Release Pathways inSympathetic Neurons, 2000.
De Vries and Sherman, Enhancement of Emergent Bursting in Pancreatic Beta-Cells, 2000.
Marhl et al. Complex Calcium Oscillations and the Role of Mitochondria and Cytosolic Proteins, 2000.
Nagerl et al. Ca2+ Binding Kinetics of Calbindin-D28k, 2000.
Shorten et al. CRH-induced Electrical Activity and Calcium Signalling in Pituitary Corticotrophs, 2000.
Shorten and Wall, A Hodgkin-Huxley Model Exhibiting Bursting Oscillations, 2000.
Snyder et al. Cardiocyte Ca2+ Dynamics, 2000.
Albrecht et al. CICR in Sympathetic Neurons, 2001.
Bindschadler and Sneyd, A Bifurcation Analysis of Two Coupled Calcium Oscillators, 2001.
Fall and Keizer, Mitochondria and Ca2+ Signaling Model, 2001.
Mosekilde et al. Bifurcation Structure of a Model of Bursting Pancreatic Cells, 2001.
Albrecht et al. CICR in Sympathetic Neurons, 2002.
Baylor et al. Calcium Sparks in Skeletal Muscle Fibers, 2002.
82
Biología de Sistemas
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Goforth et al. Calcium-activated K+ Channels in Pancreatic Beta-Cells, 2002.
Sobie et al. Mechanism of Cardiac Ca2+ Spark Termination, 2002.
Sneyd and Dufour, A Dynamic Model of the Type-2 Inositol Triphosphate Receptor, 2002.
Dawson et al. Kinetic Models of the Inositol Trisphosphate Receptor, 2003.
Fridlyand et al. Modelling Ca2+ Flux in Pancreatic Beta-cells, 2003.
Shiferaw et al. Modelling Intracellular Calcium Cycling in Ventricular Myocytes, 2003.
Sneyd et al. A Model of Calcium Waves in Pancreatic and Parotid Acinar Cells, 2003.
Bertram and Sherman, A Calcium-based Phantom Bursting Model for Pancreatic Islets, 2004.
Bertram et al. Modelling Multiple Bursting Models in Pancreatic Islets, 2004.
Sneyd et al. Modelling the Control of Calcium Oscillations by Membrane Fluxes, 2004.
Modelos de Inmunología
Herz et al. Modelling Viral Dynamics In Vivo, 1996.
Kirschner and Webb, A Model for Treatment Strategy in the Chemotherapy of AIDS, 1996.
Nowak and Bangham, Modelling the Population Dynamics of Immune Responses to Persistent Viruses, 1996.
Perelson et al. Modelling HIV-1 Dynamics In Vivo, 1996.
Stilianakis et al. Modelling the Pathogenesis of AIDS, 1997.
Grossman et al. Modelling the Kinetics of Plasma Virus Following the Initiation of Therapy, 1998.
Kirschner and Panetta, Modelling Immunotherapy of the Tumour-Immune Interaction, 1998.
Mittler et al. Influence of Delayed Viral Production on Viral Dynamics in HIV-1 Infected Patients, 1998.
Neumann et al. Modelling Hepatitis C Viral Dynamics in Vivo and investigating the Antiviral Efficacy ofInterferon-alpha Therapy, 1998.
Kesmir and De Boer, Modelling the Kinetics of Germinal Centre Reactions, 1999.
Wodarz and Nowak, Modelling the Interaction Between HIV and the Immune System, 1999.
Bonhoeffer et al. Modelling the Population Dynamics of Virus Infected Cells, 2000.
Fallon et al. Binding, Internalisation and Postendocytotic Sorting of Interleukin-2 and Its Receptor, 2000.
Nelson et al. A Model of HIV-1 Pathogenesis, 2000.
Swanson et al. A Quantitative Model for the Dynamics of Serum Prostate-Specific Antigen as a Marker forCancerous Growth, 2001.
Flynn et al. A Model-Based Approach for Assessing the Efficacy of Radioimmunotherapy, 2002.
Iber and Maini, A Mathematical Model for Germinal Centre Kinetics and Affinity Maturation, 2002.
83
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Komarova and Wodarz, Modelling the Evolutionary Dynamics of Mutator Phenotypes in Cancer, 2003.
Revilla and Garcia-Ramos, A Dynamic Model For HIV-1 Therapy, 2003.
Wang et al. Modelling the Cellular Dynamics of the Human Herpesvirus-6 in EBV-Negative InfectiousMononucleosis, 2003.
Wodarz, Modelling CTL Dynamics: Implications for Cancer Immunology, 2003.
Wodarz and Jansen, Modelling the Evolution of Immunological Memory, 2003.
Dixit and Perelson, Modelling the Complex Patterns of Viral Load Decay Under Antiretroviral Therapy, 2004.
Moore and Li, A Mathematical Model for Chronic Myelogenous Leukemia and T Cell Interaction, 2004.
Nevo et al. Modelling the Bright Side of Autoimmunity, 2004.
Modelos del Ciclo celular
Tyson, Modelling the cell division cycle: cdc2 and cyclin interactions, 1991.
Novak and Tyson, Modelling the control of DNA replication in fission yeast, 1997.
Gardner et al. Controlling Cell Cycle Dynamics Using A Reversibly Binding Inhibitor, 1998.
Novak et al. Mathematical Model of the Fission Yeast Cell Cycle, 1998.
Hatzimanikatis et al. Regulation of the G1-S Transition of the Mammalian Cell Cycle, 1999.
Chen et al. Modelling the Budding Yeast Cell Cycle, 2000.
Ciliberto and Tyson, A Mathematical Model for the Early Development of the Sea Urchin Embryo, 2000.
Novak and Pataki, Mathematical Model of the Cell Division Cycle of Fission Yeast, 2001.
Halloy et al. The Follicular Automaton Model for Hair Cycles, 2002.
Ciliberto et al. A Kinetic Model of the Cyclin E/Cdk2 Developmental Timer in Xenopus laevis embryos, 2003.
Ciliberto et al. Modelling the Morphogenesis Checkpoint in the Budding Yeast Cell Cycle, 2003.
Chen et al. An Integrative Analysis of Cell Cycle Control in Budding Yeast, 2004.
Modelos de electrofisiología simplificados
FitzHugh and Nagumo, Theoretical Models of Nerve Membrane, 1961.
Hunter et al. Analytical Models of Propagation in Excitable Cells (The Polynomial Model), 1975.
van Capelle and Durrer, Computer Simulation of Arrhythmias in a Network of Coupled Excitable Elements, 1980.
Fenton and Karma, A Simplified Ventricular Myocyte Model, 1998.
Otros tipos de modelos electrofisiológicos
Gástricos
Weinstein, A Mathematical Model of the Gastric H-K-ATPase in Rats, 1998.
84
Biología de Sistemas
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
Riñón
Weinstein, A Mathematical Model of the Renal H-K-ATPase in Rats, 1998.
Chang and Fujita, A Kinetic Model of the Thiazide-Sensitive Na-Cl Cotransporter, 1999.
Chang and Fujita, Mathematical Models of Ionic Transport in the Distal Tubule of the Rat, 2001.
Células Chromafines
Warashina and Ogura, Modelling Stimulation-Sectretion Coupling in a Chromaffin Cell, 2004.
Células endoteliaes
Schuster et al. Modelling the Electrophysiological Endothelial Cell Response to Bradykinin, 2003.
Corticotropa
LeBeau et al. Modelling the Interellations Between Calcium Oscillations and ER Membrane PotentialOscillations, 1997.
Neuronas
Plant, Parabolic Bursting in Neurons, 1981.
Fohlmeister and Miller, Modelling the Impulse Encoding Mechanisms of Ganglion Cells in the TigerSalmander Retina, 1997.
Surkis et al. Modelling the Membrane Behaviour of LDT Neurons, 1998.
Butera et al. Models Of Respiratory Rhythm Generation in the Pre-Botzinger Complex, in BurstingPacemaker Neurons, 1999.
Van Goor et al. Amplitude-Dependent Spike-Broadening in GnRH-Secreting Neurons, 2000.
Modelos de músculo liso y esqueléticos
Adrian et al. Voltage Clamp Experiments in Striated Muscle Fibres, 1970.
Miftakhov et al. Motility Patterns Of The Small Bowel, 1999.
Mijailovich et al. Modelling Actin-Myosin Binding in Airway Smooth Muscle, 2000.
Takahashi and Cannon, Mexiletine Block of Sodium Channels in Human Skeletal Muscle, 2001.
Oomens et al. Finite Element Modelling of Contracting Skeletal Muscle, 2003.
Yang et al. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: a smooth muscle cell model, 2003.
Modelos mecánicos y leyes constitutivas
The Pole-Zero Constitutive Material Law.
The Mooney-Rivlin Constitutive Material Law, 1951.
Demiray's Exponential Constitutive Material Law, 1981.
85
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
EJEMPLOS DE MODELOS HUMANOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
The Guccione Constitutive Material Law, 1991.
Hunter et al. Modelling the Mechanical Properties of Cardiac Muscle, 1998.
Palecek et al. A Kinetic Model for Integrin-mediated Adhesion Release During Cell Migration, 1999.
Nash and Panfilov, An Electromechanical Model of Excitable Tissue to Study Reentrant CardiacArrhythmias, 2004.
Tabla 11. Ejemplos de modelos humanos en Biología de Sistemas.
Fuente: Nickerson, D. P. & Lloyd, C. M. Model Repository, CellML website. (http://www.cellml.org/examples/repository).
86
Biología de Sistemas
Anexo IV. Estándares empleados en Ciencias de la Vida
Acrónimo Nombre Enlace
GENERAL
Extensible MarkupLanguage http://www.w3.org/XMLXML
Hypertext TransportProtocol http://www.w3.org/Protocols/HTTPHTTP
Unified Modeling Language http://www.uml.orgUML
Resource DescriptionFramework http://www.w3.org/RDFRDF
Web Ontology Language http://www.w3.org/TR/owl-featuresOWL
Standardized GeneralizedMarkup Language http://www.w3.org/MarkUp/SGMLSGML
Common Object RequestBroker Architecture http://www.omg.org/gettingstarted/corbafaq.htmCORBA
Life Sciences Identifier http://lsid.sourceforge.netLSID
Open Biological Ontology
GENÓMICA
http://obo.sourceforge.netOBO
Human GenomeOrganisation http://www.hugo-international.orgHUGO
Gene Ontology http://www.geneontology.orgGO
Society Microarray GeneExpression Data Society http://www.mged.orgMGED
Minimum InformationAbout a MicroarrayExperiment
http://www.mged.org/Workgroups/MIAME/miame.htmlMIAME
MicroArray GeneExpression MarkupLanguage
http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/mage-ml.htmlMAGE-ML
MicroArray GeneExpression Object Model
http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/mage-om.htmlMAGE-OM
MGED Ontology http://mged.sourceforge.net/ontologies/index.phpMO
MicroArray GeneExpression software toolkit http://www.mged.orgMAGE-stk
Combines MAGE-OM,MAGE-ML and MAGE-stk
http://www.mged.org/Workgroups/MAGE/mage.htmlMAGE
Minimum InformationSpecification for in situHybridization andImmunohistochemistryExperiments
http://mged.sourceforge.net/misfishieMISFISHIE
87
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
ESTÁNDARES EMPLEADOS EN CIENCIAS DE LA VIDA(continuación)
Acrónimo Nombre Enlace
GENÓMICA FUNCIONAL
Functional GenomicsExperiment http://fuge.sourceforge.netFuGE
Functional GenomicsInvestigation Ontology http://fugo.sourceforge.netFuGO
Systems Biology ObjectModel http://cebs.niehs.nih.gov/content_sysbio_om.htmlSysBio-OM
Open MicroscopyEnvironment http://www.openmicroscopy.orgOME
Minimum InformationAbout a Cellular Assay http://miaca.sourceforge.netMIACA
Minimum InformationAbout an RNAi Experiment http://www.rnaiglobal.org/gti.htmlMIARE
RUTAS
Systems Biology MarkupLanguage http://sbml.org/index.pspSBML
Cell Markup Language http://www.cellml.orgCellML
Biological PathwaysExchange http://www.biopax.orgBioPAX
Minimum InformationRequested In theAnnotation of BiochemicalModels
—MIRIAM
PROTEÓMICA
Human ProteomeOrganisation http://www.hupo.orgHUPO
Proteomics StandardsInitiative http://psidev.sourceforge.netPSI
Proteomics StandardsInitiative MolecularInteraction
http://psidev.sourceforge.net/mi/xml/doc/userPSI-MI
Minimum Information Abouta Proteomics Experiment(Mass Spectrometry, MassSpectrometry Informatics)
http://psidev.sourceforge.netMIAPE (MS,MSI)
Proteomics ExperimentData Repository —PEDRo
Proteomics ExperimentMarkup Language —PEML
Molecular and CellularProteomics http://www.mcponline.orgMCP
88
Biología de Sistemas
ESTÁNDARES EMPLEADOS EN CIENCIAS DE LA VIDA(continuación)
Acrónimo Nombre Enlace
METABOLÓMICA
Standard MetabolicReporting Structure http://www.smrsgroup.orgSMRS
Architecture forMetabolomics http://www.armet.orgArMET
Collaborative ComputingProject for the NMRCommunity
http://www.ccpn.ac.ukCCPN
ORGANIZACIONES DE ESTANDARIZACIÓN
American NationalStandards Institute http://www.ansi.orgANSI
Institute of Electrical andElectronics Engineers http://www.ieee.orgIEEE
Internet Engineering TaskForce http://www.ietf.orgIETF
Object ManagementGroup http://www.omg.orgOMG
World Wide WebConsortium http://www.w3.orgW3C
Tabla 12. Estándares empleados en Ciencias de la Vida.
Fuente: Brazma A. et al. (2006). Standards for systems biology. Nat Rev Genet. Aug;7(8):593-605.
89
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Anexo V: Principales programas educativosen Biología de Sistemas
CURSOS DE GRADO
EnlacePrograma
EUROPA
http://www.psb.ugent.be/Flanders and Ghent University, Department of PlantSystems Biology
http://lectures.molgen.mpg.de/Max Planck Institutes, Institute of Molecular Genetics
http://www.mpi-magdeburg.mpg.de/Max Planck Institutes, Institute of Dynamics of ComplexSystems
http://www.sbi.uni-rostock.deUniversity of Rostock, Systems Biology & BioinformaticsProgram
http://www.sysbio.de/University of Stuttgart, Systems Biology Group
http://itb.biologie.hu-berlin.de/Humboldt University Berlin, Institute for TheoreticalBiology
http://www.biologie.hu-berlin.de/~theorybp/Humboldt University Berlin, Department of TheoreticalBiophysics
http://www.systembiology.net/topmaster/topmasterbmisbam.htm
Free University of Amsterdam, BioMolecularIntegration/Systems Biology
http://www.ucl.ac.uk/CoMPLEX/University College, London, Centre for Mathematics andPhysics in the Life Sciences
http://www.maths.warwick.ac.uk/ipcr/University of Warwick, Interdisciplinary Program inCellular Regulation, Molecular Organization and Assemblyin Cells
http://www.maths.ox.ac.uk/cmbUniversity of Oxford, Centre for Mathematical Biology
ASIA
http://www.bii.a-star.edu.sg/A*Star Bioinformatics Institute, Singapore
http://www.i.u-tokyo.ac.jp/index-e.htmUniversity of Tokyo, Graduate School of InformationScience and Technology
http://www.k.u-tokyo.ac.jp/renewal-e/course_jyoho/senkou-e.html
University of Tokyo, Department of ComputationalBiology, Graduate School of Frontier Sciences
http://www.bic.kyoto-u.ac.jp/egis/Kyoto University and University of Tokyo, Education andResearch Organization for Genome Information Science
http://www.iab.keio.ac.jp/Keio University, Institute for Advanced Biosciences
90
Biología de Sistemas
NORTEAMÉRICA
http://www.cs.cornell.edu/grad/cbm,http://biomedsci.cornell.edu
Cornell, Sloan-Kettering, and Rockefeller Universities,Physiology, Biophysics & Systems Biology, Program inComp. Biology and Medicine
http://csbi.mit.edu/Massachusetts Institute of Technology, Computationaland Systems Biology Initiative (CSBi), BiologicalEngineering Division
http://www.genomics.princeton.eduPrinceton University, Lewis-Sigler Institute for IntegrativeGenomics
http://smi-web.stanford.edu/Stanford University, Medical Informatics (SMI) and BioX
http://cb.berkeley.edu/University of California Berkeley, Graduate Group inComputational and Genomic Biology
http://www-bioeng.ucsd.edu/University of California San Diego, Department ofBioengineering
http://www.utoronto.ca/medicalgenetics/University of Toronto, Program in Proteomics andBioinformatics
http://www.gs.washington.edu/University of Washington, Department of Bioengineering,Deptartment of Genome Sciences
http://www.grads.vt.edu/gbcb/phd_gbcb.htmVirginia Tech, Program in Genetics, Bioinformatics andComputational Biology
http://www.ccb.wustl.edu/Washington University, Computational Biology Program
MONOGRÁFICOS
http://www.biologie.hu-berlin.de/Humboldt University, Berlin Graduate Program, Dynamicsand Evolution of Cellular and Macromolecular Processes
http://www.science.uva.nl/biocentrum/Biocentrum Amsterdam, Molecular Systems Biology Course
http://meetings.cshl.org/Cold Spring Harbor Laboratory, Course in ComputationalGenomics
http://www.systemsbiology.orgInstitute of Systems Biology, Introduction to SystemsBiology and Proteomics Informatics courses
http://www.conted.ox.ac.uk/cpd/biosciences/courses/short_courses/Genome_Analysis.aspUniversity of Oxford, Genomics, Proteomics and Beyond
PRINCIPALES PROGRAMAS EDUCATIVOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
CURSOS DE GRADO
EnlacePrograma
91
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
INICIATIVAS EMERGENTES
http://www.systembiologie.de/German Systems Biology Research Program
http://sysbio.med.harvard.edu/Harvard University, Department of Systems Biology
http://www.mib.umist.ac.uk/Manchester Interdisciplinary Biocentre (MIB)
http://www.utsouthwestern.edu/utsw/home/education/integrativebiology/
University of Texas Southwestern, Program in Molecular,Computational and Systems Biology, Integrative BiologyGraduate Program
Tabla 13. Principales programas educativos en Biología de Sistemas.
Fuente: Cassman, M. et al. Assessment of International Research and Development in Systems Biology (www.wtec.org/sysbio).
Principales programas educativos con contenidos en Biología de Sistemas en España
EnlaceCurso
http://solea.quim.ucm.es/masterbioinfo/Máster en Bioinformática y Biología ComputacionalUniversidad Complutense de Madrid
http://www.ucm.es/info/fgu/escuelacomplutense/cursos/g09.htm
Bioinformática y Biología ComputacionalUniversidad Complutense de Madrid
http://diana.imim.es/moodle/MSc Bioinformatics for Health SciencesUniversitat Pompeu Fabra
http://193.146.190.8/Bioinformatics/Systems BiologyUniversitat Pompeu Fabra / Universitat de Barcelona
http://www.ucm.es/info/cv/subweb/prog/81106.phpMathematics and Life SciencesUniversidad Complutense de Madrid
http://ub.cbm.uam.es/jdb06/VII Spanish Symposium on Bioinformatics andComputational BiologyUniversidad de Zaragoza
http://goethe.informatik.uni-rostock.de/winterschool/
1st Winter School on Systems Biology for MedicalApplicationsCanary Islands Institute for Cancer Research (ICIC)/COSBICS project/SysBioMed project
http://www.inab.org/training/reference/Computational_systems_biology.pdf
Computational Systems BiologyINB Training courses
http://www.uma.es/ordenac/docs/EEES/POPBioCM.pdf
Programa oficial de posgrado fundamentoscelulares y moleculares de los seres vivosMáster Oficial en Biología Celular y MolecularEspecialidad de Biología de Sistemas
Tabla 14. Principales programas educativos con contenidos en Biología de Sistemas en España.
Fuente: Instituto Nacional de Bioinformática - Nodo de formación (http://www.inab.org/training/) y elaboración propia.
PRINCIPALES PROGRAMAS EDUCATIVOS EN BIOLOGÍA DE SISTEMAS(continuación)
CURSOS DE GRADO
EnlacePrograma
92
Biología de Sistemas
Anexo VI. Software relacionado con la interacción de proteínas
Institución o empresaSoftware
ENSAMBLAJE PROTEÍNA-PROTEÍNA (PÉPTIDO)
BioMolecular Modeling, Cancer Research UK 3D-Dock Suite
Bielefeld UniversityBielefeld Protein Docking
BioTecnol, S.A.BiGGER
Boston UniversityClusPro
San Diego Supercomputer Center DOT
Milan University ESCHER NG
Utrecht University NetherlandsHADDOCK
University of Aberdeen HEX
INTERACCIONES PROTEÍNA-LIGANDO
Accelrys Inc. Affinity
The Scripps Research Institute AutoDock
Sandia National Labs CombiBUILD
University of AlbertaDockVision
OpenEye FRED
TriposFlexiDock
BioSolveIT GMBHFlexX
Schrödinger GmbH GLIDE
CCDCGOLD
Virginia Commonwealth University HINT
University College of London LIGPLOT
University of Leeds Pocket- Finder
University of Leeds Q-SiteFinder
Quantum Pharmaceuticals QUANTUM
Scripps Research Institute SITUS
Milan UniversityVEGA
93
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Institución o empresaSoftware
ENSAMBLAJE PROTEÍNA-PROTEÍNA Y PROTEÍNA-LIGANDO
UCSF Molecular Design InstituteDOCK
SUNYGRAMM
MolSoft LLC ICM-Docking
Tel Aviv University PatchDock
PROGRAMAS RELACIONADOS CON LA VISUALIZACIÓN Y ANÁLISIS
BIC Singapore BioJAKE
University of Washington Bioverse
Institute for Systems Biology & Whitehead Institute for Biomedical Research Cytoscape
Hippron Physiomics Dynamic Signaling Maps™
InformaxGenoMax™
The Scripps Research Institute HARMONY
University Paderborn HotDock
Tel Aviv University I2I-SiteEngine
Swiss Institute of Bioinformatics iMolTalk
University of Washington School of Medicine Integrator
Inha University, WI Lab InterViewer
Sanger Institute iPfam
Universite de Montreal, Canada iVici
MPI University Georgia)Java 3D
EMBL Heidelberg MolSurfer
UCSF, Computer Graphics LabMidasPlus
Samuel Lunenfeld Research Institute Osprey
NCGRPathDB™
Ariadne Genomics PathwayAssist™
Structural Bioinformatics Group (GRIB-IMIM), UniversitatPompeu Fabra PIANA
SOFTWARE RELACIONADO CON LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS(continuación)
94
Biología de Sistemas
Institución o empresaSoftware
Hybrigenics PIMRider®
LION biosiencePI-SCOUT™
EMBL-EBIProViz
Baker Lab, University of Washington ROBETTA
University of SussexSHARP2
TEMIS S.A.TEMIS
Informax Inc.PathBlazer™
Boston UniversityvisANT
Inha UniversityWebInterViewer
Tabla 15. Software relacionado con la interacción de proteínas.
Fuente: The Jena Centre for Bioinformatics, JCB (http://www.fli-leibniz.de/jcb).
SOFTWARE RELACIONADO CON LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS(continuación)
95
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Anexo VII. Bases de datos relacionadas con la interacción de proteínas
Institución o empresaBase de datos
DATOS EXPERIMENTALES
European Bioinformatics InstituteAllFuse Interactions Server
Harvard UniversityASEdb
A & M University TexasBID
Ontario, Toronto, Vancouver/CABIND
Kyoto UniversityBRITE
Rockefeller UniversityCOMBASE
UCLADIP (Database of Interacting Proteins)
Wayne State UniversityDrosophila Protein Interaction Map (PIM)Database
University of YorkEchoBASE
RIKEN, Institute of Physical and Chemical ResearchGenomic Knowledge Database
National Health Research Instituteshp-DPI (Helicobacter Pylori Database of ProteinInteractomes)
Inha UniversityHPID (Human Protein Intercation Database)
Kazusa DNA Research InstituteHUGEppi
Johns Hopkins University & The Institute ofBioinformatics, IndiaHuman Protein Reference Database
University of CaliforniaICBiología de Sistemas (Inter-Chain Beta-Sheets database)
University of ManchesterINTERACT
National University of SingaporeKDBI (Kinetic Data of Bio-molecular Interactions)
RIKEN Yokohama InstituteMammalian Protein-Protein InteractionDatabase [+ FANTOM2 Viewer]
CBM, RomeMINT (Molecular INTeractions database)
Yale University molmovdb.org
MIPSMPPI (Mammalian Protein-Protein Interactiondatabase)
University of Washington, Curagen Corp.PathCalling Yeast Interaction Database
Weill Medical College of Cornell UniversityPDZBase
96
Biología de Sistemas
Institución o empresaBase de datos
National Health Research Institutes & National TaiwanUniversityPOINT
Human Genome Center, University of TokyoPRIME (PRotein Interactions and MolecularInformation databasE)
InformaxProChart™
University of QueenslandProMesh
Protein LoungeProtein Interaction Database
Hybrigenics Protein Interaction Maps-PIMs
Comprehensive Yeast Genome Database (MIPS)Protein-Protein Interaction
Max-Planck-Institut für InformatikNOXclass
RIKEN, Yokohama InstituteProtein-Protein Interaction Panel
BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS(continuación)
University of CaliforniaProtein-Protein Interactions Table for Humanherpesvirus 1
BioSystems Dept., KAIST & BiO centrePSIbase
Temple UniversityRepair-FunMap
MIG - INRA, VersaillesSPiD
Columbia UniversitySPIN-PP Server
MDS Proteomics, IncSystematic Identification of Protein Complexes inSaccaromyces cerevisiae by Mass Spectroscopy
Samuel Lunenfeld Research Institute, Canada The GRID
Kanazawa UniversityYeast Interacting Proteins Database
University of WashingtonYeast Protein Linkage Map Data
Incyte GenomicsYPD™
Predicciones
EMBLADAN
Universidad Autónoma de Madrid, SpainE. coli Predicted Protein Interactions Database
Inha UniversityHPID (Human Protein Interaction Database )
University of California ICBS (Inter-Chain Beta-Sheets )
National Genome Information Center, Korea ResearchInstitute of Bioscience and Biotechnology & BiO Centre INTERPARE
97
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Institución o empresaBase de datos
Ontario Cancer Institute & University of TorontoOPHID (Online Predicted Human InteractionDatabase)
University of California PIBASE
Boston UniversityPredictome
Information and Communications University, KoreaPreSPI (PREdiction System for ProteinInteraction)
BIOMIS, FH Hagenberg, AustriaPRIMOS (PRotein Interaction and MOleculeSearch)
Koc University, TurkeyPRISM (PRotein Interactions by StructuralMatching)
LGPD/IBDM, CNRSPRODISTIN Web Site
Protein Pathways Inc.ProNexus™
BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS(continuación)
University of CaliforniaProlinks Database
Dominios relacionados, rutas y bases de datos de redes de proteínas
BioCartaBioCarta
BioCyc collection of Pathway/Genome Databases BioCyc
NIHSCSNDB (Cell Signaling Networks DataBase)
NCBSDOQCS (Database Of Quantitative CellularSignaling)
EMP Project Inc. EMP (Enzymes and Metabolic Pathways)
Computational Biology Center, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, USA & Protein Design Group,National Center of Biotechnology, Spain
iHOP
Kazusa DNA Research Institute, JapanInCeP
Laboratories for Information Technology, Singapore InterDom
Kyoto Encyclopedia of Genes and GenomesKEGG
Human Genome Center, JapanKinase Pathway Database
GenomeNet JapanLIGAND
Argonne National LabMPW
Protein Lounge Pathway Database
Sanger Institute Pfam (Protein FAMilies database of alignments)
98
Biología de Sistemas
Institución o empresaBase de datos
Protein Pathways Inc.Protein Pathways
EMBL Heidelberg SMART
Kyushu UniversitySPAD (Signaling PAthway Database)
Yale University SoyBase
BioBaseTRANSCompel
BioBaseTRANSPATH
BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS(continuación)
Argonne National Lab WIT
Stanford University Medical CenterWnt Signaling Pathway
Boston University Yeast Interactome
MIPSYeast Pathways in the Comprehensive YeastGenome Database
Herramientas en la web
Institute for Infocomm ResearchADVICE (Automated Detection and Validationof Interaction by Co-Evolution)
EMBL BioLayout Java
Osaka UniversityeFsite (Electrostatic surface of Functional-SITE)
European Bioinformatics Institute Expression Profiler
European Bioinformatics Institute IntAct Project
EMBLInterPreTS (protein INTERaction PREdictionthrough Tertiary Structure)
University of Texas Medical BranchInterProSurf
Institute for InfoComm ResearchInterWeaver
National Bioinformatics Center Cuba iPPI
Centre de Bioinformatique de Bordeaux IPPRED
Universita di RomaiSPOT
EMBLMedusa
Lab of Protein Crystallography, USTCNetAlign
Whitehead InstitutePathBLAST
99
BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Institución o empresaBase de datos
Protein Extraction, Description, and Analysis ToolPEDANT (GSF)
PDBSiteScan
PDGcon Institute of Cytology and Genetics SBRAS
PIMWalkerTM Centro Nacional de Biotecnología, CNB-CSIC,Spain
PIVOT (Protein Interactions VisualizatiOn Tool)Hybrigenics
ProFace Tel Aviv University
BASES DE DATOS RELACIONADAS CON LA INTERACCIÓN DE PROTEÍNAS(continuación)
LECBProtein3D Home
University College LondonProtein-Protein Interaction Server
TU DresdenSCOWLP (Structural Characterization Of Water,Ligands and Proteins)
EMBLSTRING (Search Tool for the Retrieval ofINteracting Genes/proteins)
Columbia University SPIN-PP Server
University EdinburghYETI
Tabla 16. Bases de datos relacionadas con la interacción de proteínas.
Fuente: The Jena Centre for Bioinformatics, JCB (http://www.fli-leibniz.de/jcb).
100
Biología de Sistemas
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
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Biología de Sistemas
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108
Biología de Sistemas
Anexo X. Fichas técnicas correspondientes a grupos de investigación cuya actividad se desarrolla en el ámbito de la Biología de Sistemas
En el siguiente anexo se presentan una serie defichas técnicas realizadas gracias a la colaboraciónde grupos de investigación españoles a los queles fue enviado un cuestionario en el que se lessolicitaba información sobre los recursos con losque contaban y acerca de sus valoraciones sobrelos distintios retos a los que se enfrenta lainvestigación en Biología de Sistemas, así comode las perspectivas de desarrollo de las diferentesaplicaciones.
109
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Biología de Sistemas
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Biología de Sistemas
Biochip: término empleado para referirse a losmicroarrays o micromatrices de materialbiológico.
Cell sorting: tecnología que permite laseparación de células en mezclas complejas. Lascélulas pueden separarse en base tamaño, forma,contenido de ADN o afinidad por ligandosfluorescentes.
Data mining o minería de datos: extracción deinformación que se haya en grandes bases dedatos, mediante el uso de algoritmos.
Disrupción genética: inactivación de un gen pormedio de técnicas de biología molecular ygenética. Los estudios de disrupción genéticaproporcionan gran cantidad de información sobrela función de uno o varios genes.
Estratificación de enfermedades: distribuciónde pacientes en grupos homogéneos en base aclasificaciones moleculares.
Ingeniería de sistemas: se trata de unametodología aplicada a la modelización desistemas biológicos complejos. Esta puederealizarse por medio de dos estrategias, ingenieríadirecta (bottom-up) o modelización a partir deinformación conocida de los componentes delsistema biológico, o ingeniería reversa (top-down), mediante la cual se deduce la estructura ycomponentes del sistema biológico en base a sucomportamiento.
Knockout ARNi: bloqueo in vivo de la expresiónde un determinado gen mediante el uso de ARNde interferencia.
Lenguaje de programación: conjunto deinstrucciones, órdenes, comandos y reglas quepermiten la creación de programas.
Microarrays de ADN: colección de moléculas deADN unidas a un sustrato sólido de tal forma queforman una matriz de secuencias en dosdimensiones.
Modelo: representación formal o abstracta queda lugar a una réplica del sistema real, construidoa partir de sus elementos básicos basándose enuna mezcla de asunciones y conocimientos
adquiridos con anterioridad. Un modelo puede serformal si emplea representaciones matemáticas, oconceptual si utiliza únicamente diagramas oconceptos. Los modelos pueden ser a su vezmecanísticos si se basan en relaciones causa-efecto, o fenomenológicos si consiste en unacombinación de fenómenos observados yconocimientos previos. También es frecuentedividir los modelos matemáticos endeterminísticos (respuestas son predecibles) oestocásticos (respuestas basadas endistribuciones de probabilidad), cuantitativos ocualitativos, y lineares o no lineares.
PCR: reacción en cadena de la polimerasa(Polimerase Chain Reaction). Técnica de ingenieríagenética mediante la cual se consigue amplificarexponencialmente una secuencia específica de ADN.
Proteína: polímero lineal constituido poraminoácidos, cuya estructura tridimensional escapaz de fijar específicamente ligandos ydesarrollar así sus funciones.
Red bayesiana: una Red Bayesiana consta dedos componentes. El primero de ellos, máscualitativo, está representado por un grafo acíclicodirigido donde los nodos (el conjunto finito) sonvariables aleatorias del problema, y los arcosindican relaciones entre variables. El segundo deellos, cuantitativo, se trata de un conjunto dedistribuciones de probabilidad condicionadas (unapor nodo) donde la distribución en cada nodo estácondicionada al posible valor de cada uno de lospadres. En definitiva, es un modelo probabilísticomultivariado que relaciona un conjunto devariables aleatorias mediante un grafo dirigido, elcual indica explícitamente influencia causal.
Redes: colección de rutas interconectadas entresí, con múltiples salidas y entradas.Tradicionalmente, el término ruta se empleabapara describir los procesos metabólicos, mientrasque las redes se referían a los procesos deseñalización y regulación génica. La topología delas redes refleja algunas de las propiedadesesenciales de los sistemas biológicos, y puedenser reprogramados en las células para querespondan a determinadas señales externas.
Robustez: propiedad de un sistema que indica laresistencia del mismo a errores internos yperturbaciones externas.
Glosario
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BIOLOGÍA DE SISTEMAS
Rutas de señalización: rutas bioquímicas que regulan el flujo de información intra eintercelular y que ejercen una función esencial en el destino de cada célula. Sedesconoce en gran medida la organización de lamayoría de las rutas de señalización, e incluso lasherramientas matemáticas más adecuadas parasu análisis.
Rutas metabólicas: serie de reaccionesbioquímicas en las cuales el producto de una delas reacciones sirve como sustrato de la siguientereacción. Estas rutas controlan la producción,transformación, y consumo de energía en lascélulas. Herramientas matemáticas como análisisde balance de flujo pueden ser utilizados paraanalizar y estimular la actividad de estas rutas.
Sistema biológico: un sistema es un conjuntode componentes que se organiza en subsistemasa distintos niveles, y que posee más atributos delos que posee la suma de sus componentes. Enlos sistemas biológicos, esta estructura jerárquicase observa en los diferentes niveles que vandesde moléculas a ecosistemas.
Sistema doble híbrido: test genético quepermite la detección in vivo de interaccionesespecíficas entre proteínas.
Splicing proteico: modificaciones post-traduccionales que sufren las proteínas queconsisten en la eliminación de parte de lasecuencia original de aminoácidos y el posteriorempalme de la misma.
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