Dra Milva CaputoMedical manager
GlaxoSmithKline Chile
Calidad de los inhaladores
CL/AST/0016/17
Conflictos de interés
– Soy empleada full-time de GlaxoSmithKline
Eficacia clínica
3
Depósito
pulmonar
Eficacia
clínicaTipo de
inhalador
Técnica
inhalatoria
Tamaño de
partícula
Física del depósito pulmonar
4
Partículas de mayor
tamaño (~6 µm) o
velocidad más rápida
impactan sobre todo en la
vía aérea superior
Por efecto de la gravedad
se depositan las partículas
(~3 µm) en la mucosa.
Se requiere contener la
respiración después de la
inhalación
Partículas pequeñas
(0,5 – 3 µm)
Bell J. Br J, Prim. Care Nurs. 2,37-39 (2008)
Carvalho, T. et al. International Journal of Pharmaceutics 406 (2011) 1–10
< 0,5 µm: fracción espirable
Tamaño partícula > 6µm
Principalmente depósito
boca/orofaringe, alto clearance
mucociliar, y deglución partículas.
Tamaño partícula 3 - 6µm
Principalmente depósito via aérea
superior/central, algo de
clearance mucociliar, absorción
sistémica
Tamaño partícula < 3µm
Mayor depósito, menos clearance
mucociliar, más absorción
sistémica
Tamaño de partículas y depósito pulmonar
Hussain et al. theHealth 2011; 2(2):51-59
Test de impactación en cascada de Andersen
Entrega los resultados de masa
promedio de partículas con diámetro
aerodinámico.
El resultado de la masa de partículas
determina cual de los 3 mecanismos
de deposición predomina.
La medición de tamaño de partículas de la dosis emitida
es una medida de la calidad de los dispositivos
En ningún caso es un predictor de la eficacia clínica
Existen 2 métodos para la identificación de la
deposición en el pulmón
Importancia clínica del tamaño de la
partícula
Depósito en pulmón & respuesta broncodilatadora como
una función del tamaño de partícula de salbutamol
1.5mm vs 6mm sig
Adapted from Usmani et al. Am J Respir Crit Care Med. 172, 1497-1504, 2005
Efecto del tamaño de partícula de salbutamol
sobre la eficacia en pacientes con asma
1
1
Usmani et al, J. Applied Physiology, 2003, 95, 2106-2112
Frijlink H and De Boer. (2004) Expert Opinion on Drug Delivery, 1..1, 67-68, DOI 10.1517/17425247.1.1.67
Tamaño de partícula y riesgo de eventos adversos
Partículas grandes (> 10 µm) aumento su depósito en orofarínge.
Ejemplo: ICS puede causar ronquera o candidiasis.
Partículas finas que aumenten el depósito alveolar puede causar
efectos adversos sistémicos.
Ejemplo: Salbutamol con alta fracción de partícula fina
no mejora la función pulmonar pero disminuye la potasemia.
Inhaladores y
técnica inhalatoria
Tipos de dispositivos
▪Inhaladores presurizados de
dosis medida (MDI)
▪Inhaladores de polvo seco (DPI)
▪Inhaladores de niebla fina (SMI)
1
5
00 Month 0000Presentation title in footer
Inhaladores de dosis medida
presurizados
Inhalador presurizado (MDI)
1
6
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas Limitaciones
Pequeño, livianos Requiere buena coordinación
Todos operan de manera similar Velocidad de flujo inspiratorio
excesivo
No caros Efecto Freón (CFC)
Contienen muchas dosis Pocos tienen contador de dosis
Pacientes pueden sentir la
dosis entregada
Algunos contienen alcohol
Mengr y Fink. Respiratory Care. Septiembre 2005 Vol 50 N°9
Efecto de la velocidad de la inhalación
1
8
Flujo lento (30,8 l/min)
Flujo rápido (60,1 l/min)
Usmani O, et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1497-1504.
Espaciador / aerocámara
Diferencia en el depósito pulmonar
2
0
Inhalador Inhalador + aerocámara
Medicación termina en la boca,
garganta, estómago y pulmónCuando se usa el inhalador + aerocámara
Más medicación es entregada a los pulmones
Diferencia entre aerocámara y espaciador
▪ Respuesta broncodilatadora con Salbutamol
2
1
Kofman et al. Arch Pediatr Urug 2008; 79(2): 175-181 h 0000
2
2
Inhaladores de polvo seco
(DPI)
Fortalezas y debilidades
Fortalezas Debilidades
No requiere coordinación con la
respiración. No es necesario
aerocámara
Adecuado flujo inspiratorio
Puede ser fácil de usar, fáciles de
transportar
La mayoría contiene lactosa
Varios tienen contador/indicador de
dosis si son multidosis
Agregación del polvo por humedad
Sin propelentes Capacidad cognitiva para su uso
Hajian et al. Expert Opinion on Drug Delivery, 2016
Funcionamiento del dispositivo de polvo seco
▪ Aerosolización
– Causado por la velocidad del flujo del aire. Mejor a mayor inhalación o disminución de la presión
en el dispositivo.
▪ Desagregación (separación del principio activo del carrier)
– Flujo inspiratorio del paciente + resistencia del dispositivo crea una energía turbulenta que
disminuye la presión y causa la desagregación.
– Dispositivos de mayor resistencia requieren de menos flujo inspiratorio para crear la caída de
presión requerida.
2
4
Muralifharan et al. Expert opin Deliv (2014) 12 (6)
Dispositivo de niebla fina
(Soft mist inhaler)
Dispositivo de niebla fina (SMI)
▪ Aerosol de velocidad baja, puede favorecer el depósito pulmonar y disminuir el depósito en orofarínge.
▪ Requiere coordinación del paciente actuación / inhalación
▪ Tamaño de las partículas aprox 5 micrones, alto porcentaje de FPF (fracción de partícula fina)
Longest and Hindle. Journal os aerosol medicine and pulmonary drug delivery volumen 22, número 2. 2009
Equivalencia terapéutica
Importancia de la Equivalencia Terapéutica
2
9
00 Month 0000
La Equivalencia Terapéutica permite la INTERCAMBIABILIDAD
La Equivalencia Terapéutica en inhaladores es más
compleja
Por la naturaleza del producto
Daley-Yates P., Parkins D. BJ Clin Pharmacol 2011,72 (2):353-354
Device in vitro PK PD
Budesonide Turbuhaler vs Flexhaler
Budesonide Turbuhaler vs Easyhaler
Beclomethasone dipropionate CFC MDI vs CFC MDI
Fluticasone propionate Diskus vs Diskhaler
Fluticasone propionate HFA MDI vs CFC MDI
Salmeterol/Fluticasone propionate Diskus vs RPID
Beclomethasone dipropionate CFC MDI vs HFA MDI
Flunisolide CFC MDI vs HFA MDI
Fluticasone propionate Diskus vs Rotahaler (H & L)
Tiotropium/salmeterol Handihaler 2.0 (2.6) vs Diskus
Tiotropium Handihaler vs Respimat
Comportamiento clínico y farmaceutico
Daley-Yates,(2010), Respiratory Drug Delivery 2010 Vol. 1, pp. 273-283. Daley-Yates et al. Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, Vol. 27, No. 4, August 2014:
279-289. Horhota et al, The AAPS Journal (2015) DOI: 10.1206/s12248-015-9751-7. Ichinose et al. (2010) Resp Med 104; 228-236. Hohfeld et al J Clin Pharmacol 54 (4) 2014
Marco regulatorio
FDA: diagrama para establecer Equivalencia terapéutica
de fármacos inhalados orales
Requisitos para registrar en Chile
Requisitos Producto
Innovador:
Producto
genérico y
genérico de
marca
•Documentos legales
•Dossier analítico (incluye
resultados de fracción de
dosis emitida por impactador
de cascada de Andersen)
•Estudios preclínicos,
•Estudios clínicos de fase I
•Estudios clínicos de fase II
•Estudios clínicos de fase III.
Decreto Supremo N°3/2010. Ministerio de Salud. Gobierno de Chile
▪ Nota: en negrita y cursiva se destacan aquellos valores fuera de rango.
Requisitos :
TOTAL POR DOSIS : 80-120 % del total de principio
activo declarado por dosis (coeficiente de variación
permitido : hasta un 10 %)
PORCENTAJE RESPIRABLE : > 35 % del total
entregado por dosis
Inhaladores de Dosis Medida (IDM) que contienen SALBUTAMOL :
Evaluación de inhaladores de dosis medida para uso oral
formulados con salbutamol y/o beclometasona dipropionato
QF Vásquez R, QF López F, QF Cáceres H, QF Arangua VTrabajo realizado en la Sección Química del Subdepartamento Químico-Analítico. Depto. Control Nacional Instituto de Salud Pública de Chile
Conclusiones:
Estos resultados nos han permitido
como Autoridad Sanitaria, así como a
los laboratorios productores, detectar
problemas de fabricación de los
productos. Estos problemas incluyen la
formulación del producto, el tamaño de
partícula de la suspensión, defectos en
la válvula del envase metálico y
deficiente entrega desde el
dispensador plástico en que va
colocado el envase metálico. En
algunos casos se presentan todos
estos defectos en un solo producto.
Conclusiones
▪ La elección del inhalador y la educación del paciente/cuidador aseguran el uso
óptimo del inhalador.
▪ La evaluación de la técnica inhalatoria y educación para el uso correcto y
adherencia deben ser mantenidas en el tiempo.
▪ El correcto de uso de la terapia inhalada maximiza los efectos beneficiosos del
tratamiento mientras que minimiza potenciales efectos adversos.
▪ Establecer la equivalencia terapéutica de un fármaco inhalado es un proceso
de múltiples pasos.
Muchas gracias