Caso Clínico31/marzo/2011Marina Portela
Servicio de Endocrinología y NutriciónHospital Vall d’Hebron
• Paciente mujer de 22 años• Fumadora (factor de exposición 3 paq-año)• Sin alergias conocidas
• Paciente mujer de 22 años• Fumadora • Sin alergias conocidas
• Angiomatosis intestinal y cutanea. ▫ En 1991, se resecaron varias zonas del intestino
por angiomas, que causaban hemorragia digestiva y anemización.
▫ Extirpación de angioma de planta del pie izquierdo en la infancia.
ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:
• Portadora de Papiloma virus tipo 16. • Estable y asintomática.
• Anemia crónica normocítica, no estudiada.• Bocio multinodular no tóxico, diagnosticado a
los 7 años. ▫ Última ecografía (oct/2009 - 2 meses antes del
ingreso) mostró nódulos con zonas microquísticas, no vascularizados, el más grande en LTD, medía 18mm.
▫ Se realizó PAAF de otro nódulo, en istmo, de 7mm: Carcinoma papilar de tiroides.
• Medicación habitual: ninguna
• Ingresa en diciembre/2009 para tratamiento quirúrgico programado.
• 03/dic/2009: Tiroidectomía total + vaciamiento central completo, sin incidencias.
• Analítica preoperatoria: ▫ Hemograma normal (Hb 13,4)▫ Hemostasia normal▫ Bioquímica normal (Na 139,9 mmol/L)▫ Función tiroidea normal
• Post-operatorio inmediato sin incidencias.
• Informe anatomopatológico: ▫ CPT en LTD de 12mm▫ Variante clásica▫ Unicéntrico▫ Vasos, cápsula, tejido extratiroideo y márgenes no
afectados
• Se inicia tratamiento sustitutivo con LT4.
• Aún ingresada, 3 días después…
• Aún ingresada, 3 días después…
Malestar generalAstenia
Nauseas, vómitosMialgias generalizadas
TembloresSomnolenciaParestesiasCalambres
• Aún ingresada, 3 días después…
Malestar generalAstenia
Nauseas, vómitosMialgias generalizadas
TembloresSomnolenciaParestesiasCalambres
Chevostek y Trousseau
Negativos
• Se evidencia hipocalcemia (Ca: 7,4mg/dl), tratándose correctamente.
• Se evidencia hipocalcemia (Ca: 7,4mg/dl), tratándose correctamente.
• Al día siguiente presentó disminución del nivel de consciencia con hiponatremia severa (104 mmol/l).
• Se evidencia hipocalcemia (Ca: 7,4mg/dl), tratándose correctamente.
• Al día siguiente presentó disminución del nivel de consciencia con hiponatremia severa (104 mmol/l).
• Osmolaridad plasmática 228 mOsm/Kg (↓), • Osmolaridad urinaria 217 mOsm/Kg (↓)• Sodio urinario 200 mEq/l (↑)• Función renal conservada. • Presentaba orina oscura.
• Se ingresó en UCI y se inició tratamiento con restricción hídrica y perfusión salina hipertónica EV, con recuperación lenta de la natremia
• Se realizó tomografía craneal, que mostró pequeña dilatación de astas temporales, sin otros hallazgos.
• Una vez estabilizada (18 días post-tiroidectomía), se deriva a planta de Endocrinología para estudio.
Exploración física en planta:• Tensión arterial 121/93mmHg• Frecuencia cardiaca 90/min• Afebril. • Buen estado general, longilinea, de aspecto marfanoide.• Consciente, orientada, normohidratada, normocoloreada• Cicatriz de tiroidectomía con buen aspecto• Laxitud ligamentar y aracnodactilia• Eupneica, murmullo vesicular conservado• Tonos cardiacos rítmicos, sin soplos, sin signos de
insuficiencia cardiaca• Abdomen anodino• Exploración neurológica normal.
Exploraciones complementarias:• Analítica:▫ Hb 9,1g/dl, Hto 26%, VCM 82.4 fL, HCM 28.4 pg,
Leucocitos 5.200/dl (fórmula normal), Plaquetas 242.000/dl
▫ Creatinina 0,91 mg/dl, Na 139 mmol/l, K 4,3 mmol/l, Osmolaridad 306 mOsm/Kg, Fósforo 5,2 mg/dl, Calcio 9,6mg/dl, Calcio ionico 4,4 mg/dl, Mg 1,53 mg/dl
▫ AST 19 UI/l, ALT 14 UI/l▫ Proteína: 6.44 g/dL, Albúmina 3.29 g/dL▫ Lactato deshidrogenasa 623 UI/L▫ T3 44.4 ng/dl (↓),T4 5.6 μg/dl, TSH 114.00 mU/l (↑), T4
libre 0.64 ng/dl (↓), ▫ PTH Intacta 51.5 pg/mL, Vasopresina 2.1pg/ml.
• Orina 24h: ▫ Osmolaridad 387 mOsm/Kg (↓), ▫ Sodio 116 mEq/L (↑)
• Sedimento de orina: ▫ Leucocitos 23 cel/μL▫ Hematíes 7 cel/μL▫ Células epiteliales 11 cel/μL▫ Cilindros hialinos 0 cil/μL▫ Bacterias 114 bact/μL
• ECG: Ritmo sinusal a 80 por minuto, aspecto de repolarización precoz, sin otras alteraciones.
• Radiografía de tórax: sin alteraciones significativas.
• En planta, se mantuvo estable hemodinamicamente
• Se quejaba de dolor intenso y persistente en extremidades inferiores y abdomen que requirió analgesia en pauta intensiva.
• Estaba agitada, muy nerviosa, histérica.
• Se realizó electromiograma, que descartó neuropatía.
• Se realiza una prueba, que es diagnóstica.
DISCUSIÓN….
• Hiponatremia severa tras tiroidectomía.• Osmolaridad plasmática disminuida• Na urinario elevado• Se descarta insuficiencia adrenal
SIADH
• Hiponatremia severa tras tiroidectomía.• Osmolaridad plasmática disminuida• Na urinario elevado• Se descarta insuficiencia adrenal
SIADH
HIPOTIROIDISMOTratamiento LT4
reciente
CAUSAS DE SIADH
CAUSAS DE SIADH
Malignidad
CAUSAS DE SIADH
Malignidad Pulmonares
CAUSAS DE SIADH
Malignidad Pulmonares Intracraneales
CAUSAS DE SIADH
Malignidad Pulmonares Intracraneales
Farmacológicas
CAUSAS DE SIADH
Malignidad Pulmonares Intracraneales
Farmacológicas
Miscelanea
Esclerosis MúltipleSd. Guillain-Barre
Porfiria aguda intermitenteHIV
Idiopática
Miscelanea
Esclerosis MúltipleSd. Guillain-Barre
Porfiria aguda intermitenteHIV
Idiopática
NUESTRA PACIENTE:
Mujer joven, en edad fértil.SIADHDolor en EEII y abdominal severos y persistentes, de difícil control.VómitosHisteriaOrina oscura (rojiza)….
Esclerosis MúltipleSd. Guillain-Barre
Porfiria aguda intermitenteHIV
Idiopática
NUESTRA PACIENTE:
Mujer joven, en edad fértil.SIADHDolor en EEII y abdominal severos y persistentes, de difícil control.VómitosHisteriaOrina oscura (rojiza)….
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
• Defecto de herencia autosómica dominante (con penetrancia baja – del 50%)
• Deficiencia parcial de la enzima Porfobilinógeno deaminasa (PBGD)
• PBGD actúa en la biosíntesis del HEME▫ 80% de HEME: sintetizado en medula ósea▫ 20% de HEME: sintetizado en hígado
• Es un componente esencial de varias proteínas, como la hemoglobina, mioglobina, citocromos P450 y transportadores de electrones.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
• Síntomas son debidos a efectos en todo el sistema nervioso (central, periférico, autonómico y visceral).
• Síntomas suelen ocurrir como crisis intermitentes.
• Pueden ser amenazantes para la vida.
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE
• Es la mas común de las Porfirias agudas.
• Prevalencia estimada: 1/100.000
• Mas común en países nórdicos europeos (consanguinidad).
PATOGÉNESIS
• Durante la crisis
- Deplección de la reserva hepática de Heme- Inducción de la enzima Ácido aminolevulínico sintetasa - ALAS1 - (para iniciar síntesis de Heme)
Acúmulo de ALA y PBG (las 2 sustancias intermediarias antes del déficit enzimático)
PATOGÉNESIS
• PBG y ALA: incolores
• Pero PBG se degrada a PORFOBILINA – color marronáceo ORINA OSCURA
• También están aumentadas PORFIRINAS URINARIAS ORINA ROJIZA
MECANISMO DE LA DISFUNCIÓN NEUROLÓGICA• Los intermediarios de la biosíntesis del Heme
son neurotóxicos.
• ALA ~ GABA (ácido gamma aminobutírico) y puede interactuar con los receptores de GABA.
• Déficit de Heme parece ser importante en la neuropatía porfírica.
FACTORES EXACERBANTES
Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS
FACTORES EXACERBANTES
• La reserva de Heme en hígado disminuye actividad de ALAS1
Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS
FACTORES EXACERBANTES
• La reserva de Heme en hígado disminuye actividad de ALAS1
• En situaciones de estrés, aumenta la demanda de Heme deplección de la reserva hepática reguladora.
Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS
FACTORES EXACERBANTES
• La reserva de Heme en hígado disminuye actividad de ALAS1
• En situaciones de estrés, aumenta la demanda de Heme deplección de la reserva hepática reguladora.
• Si se administra Heme exógeno, la reserva se regenera ↓ ALAS1.
Inducen síntesis de ALAS1FÁRMACOSHORMONAS
FÁRMACOS SEGUROS• Acetaminophen• Aspirin• Atropine• Bromides• CimetidineErythropoietin• Gabapentin• Glucocorticoids• Insulin• Narcotic analgesicsPenicillin and derivatives• Phenothiazines• Ranitidine• Streptomycin• Vigabatrin
FÁRMACOS NO SEGUROS
AlcoholBarbiturates
CarbamazepineCarisoprodol
Clonazepam (high doses)Danazol
Diclofenac and possibly otherNSAIDsErgots
Estrogens, EthchlorvynolGlutethimideGriseofulvin
Mephenytoin Meprobamate (alsomebutamate, tybutamate)
MethyprylonMetoclopramide
PhenytoinPrimidone, Progesterone and
synthetic progestinsPyrazinamide
Pyrazolones (aminopyrine, antipyrine)Rifampin
Succinimides (ethosuximide, methsuximide)
Sulfonamide antibioticsValproic acid
FACTORES ENCDOCRINOLÓGICOS
• Síntomas infrecuentes antes de la pubertad• Más frecuente en mujeres• Crisis en fase premenstrual son frecuentes
• Estrógenos tienen menos efecto en la síntesis hepática de Heme.
• Gestación es generalmente bien tolerada.
Progesterona es un potente inductor de ALAS1
FACTORES NUTRICIONALES Y ESTRÉS
• Disminución de ingesta calórica y de HC también aumentan ALAS1.
• Enfermedad, cirugía o estrés disminución del aporte energético crisis de PAI.
CUADRO CLÍNICO DE LA PAI
• Síntomas inespecíficos
• Diagnóstico tardio
SÍNTOMA PORCENTAJE
DOLOR ABDOMINAL 85-95%
VÓMITOS 43-88%
ESTREÑIMIENTO 48-84%
DEBILIDAD MUSCULAR 42-60%
SÍNTOMAS MENTALES 40-58%
DOLOR EN EXTREMIDADES, CABEZA, CUELLO, TÓRAX
50-52%
HIPERTENSIÓN 36-54%
TAQUICARDIA 28-80%
CONVULSIÓN 10-20%
DÉFICIT SENSITIVO 9-38%
FIEBRE 9-37%
PRÁLISIS RESPIRATORIA 9-14%
DIARREA 5-12%
DIAGNÓSTICO
• PRUEBA DE HOESCH
Test cualitativo que evidenciala presencia de cantidades patológicas de PBG en orina
Es patognomónica
Reactivo de Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL de
HCl 6 M)
DIAGNÓSTICO
• Confirmar screening
ORINA DE 24H
ANÁLISIS CUANTITATIVO DE ALA, PBG Y PORFIRINAS
DIAGNÓSTICO• Diferenciar tipo de porfiria.
• Medir actividad de PBGD en los hematíes (baja en PAI)
• Porfirinas en plasma, heces, orina (si muy altos, sugieren los demás tipos)
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTECOPROPORFIRIA
PORFIRIA VARIEGATAPORFIRIA ALA DEHIDRATASA
DIAGNÓSTICO
• Estudio genético
• Paciente y familiares
TRATAMIENTO DE LA CRISIS AGUDA
• Tratar síntomas con fármacos seguros:▫ Dolor: opiáceos, gabapentina▫ Vómitos: ondansetron▫ Taquicardia: beta-bloqueantes▫ Corregir hiponatremia
• Carbohidratos EV / VO
TRATAMIENTO - HEMINA EV
Se junta a albúmina
Captado por hepatocitos
Reconstituye la reserva hepática de Heme
Bloqueo de la síntesis de ALAS1
Reducción dramática de ALA y PBG en plasma
HEMINA EV
• Nombres comerciales: Panhematin, Orphanet, Normosang.
• Dosis: 3-4mg/kg al día durante 4 días.• Complicaciones: flebitis, efecto anticoagulante
transitorio, acúmulo de hierro• Heme arginato (Hemina + albúmina) no causa
coagulopatía o flebitis
PREVENCIÓN DE CRISIS
• Evitar fármacos no seguros• Abstención tabaco, alcohol• Dieta rica en HC (60-70% de calorías)• Corregir ferropenia• Si crisis premenstruales frecuentes: análogos de
GnRH – anticonceptivos orales.• Si enfermedad aguda, tratar precozmente.
MONITORIZACIÓN
• Pacientes afectos de PAI tienen mas riesgo de:▫ IRC▫ Hepatocarcinoma
• Monitorizar ferritina si tratamientos frecuentes con Hemina.
• Volviendo a nuestra paciente…
Se recogió muestra de orina y se realizó la
PRUEBA DE HOESCH.
NUESTRA PACIENTE
• Porfirinas▫ PBG en orina: 34/A mmol/mo (0,1-0,8)▫ ALA en orina: 10/A mmol/mo (1,0-5,0)▫ PBG deaminasa eritrocitaria: 84 U/L (85-160)▫ Protoporfirinas en hematíes: 78mcg/dL (<150)▫ Fluorescencia en plasma: positivo▫ Cromatografía en plasma: negativo
NUESTRA PACIENTE
• Tratamiento:• Se trató con Heme arginato (Normosang®) 4mg/kg al
día durante 4 días.
• Mejoría clínica espectacular
• Recibió el alta unos días después del tratamiento.
ESTUDIO GENÉTICO
• Más de 300 mutaciones en el gene de la PBGD fueron descritas en la PAI.
• La mutación en el caso de nuestra paciente no estaba previamente descrita:
• Madre y hermano: portadores
Portadora en heterozigosis del cambio IVS12+3A>G en el intrón 12 del gen HMBS.
OBSERVACIONES
• No asociaciones descritas entre
CARCINOMA PAPILAR DE TIROIDES
ANGIOMATOSIS INTESTINAL
PORFIRIA
Aspecto marfanoideAracnodactilia
Laxitud ligamentar
Intervenciones previas de la angiomatosis no desencadenaron crisis…
• Por que?
Intervenciones previas de la angiomatosis no desencadenaron crisis…
• Por que?
Intervenciones previas de la angiomatosis no desencadenaron crisis…
PROBABLE RELACIÓN CON FACTORES HORMONALES(Progesterona)
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