CICLO CELULAR Y MITOSIS
• Definición: Mecanismo celular por el cual una célula progenitora da origen a dos células hijas idénticas. Ha permitido crear desde células únicas, hasta tejidos multicelulares.
• Este proceso es importante para el funcionamiento normal de nuestros tejidos: Hay veces que el mecanismo falla, y puede producir cáncer. Esto se debe a una interrupción del proceso de la mitosis (en etapas iniciales del cáncer), y que luego permite la división de las células de manera anormal, lo que termina en un tumor (masa de células).
• Características:- Es efectivo para generar muchas copias de células en poco tiempo. Ej: Desarrollo embrionario - Los ritmos de la mitosis dependen de la especia, del tejido (tipo de célula), y del tiempo embrionario.
• Tiempos de regeneración:- Las células somáticas del humano tardan 24 horas- Las células del intestino dos veces al día- Los hepatocitos pueden tardar hasta un año en dividirse- Las neuronas NO se dividen- Embrión de una mosca cada 8 minutos
* La división celular ocurre en casi todas las células. En las neuronas no sigue ocurriendo, pero en algún momento ocurrió (desde una célula progenitora).
Ciclo celular: Conjunto ordenado de sucesos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Posee dos fases principales: Fase M e Interfase o fase I.
Los peces nacen con vitelo. Al inicio, el embrión de un pez son dos células con vitelo, pero luego esta célula se va dividiendo.
Se observa que las dos células son de mucho mayor tamaño que las que surgen. Esto se debe a que al inicio del desarrollo embrionario la célula se segmenta, cambiando su organización, pero sin crecimiento. (no cambia el volumen total)
El embrión humano:- No posee vitelo inicial, pues la nutrición se la entrega la
madre. - Es translucido- Posee elementos que rodean a la célula- Va de 1 célula, luego 2, 4, 8, 16, 32, etc.
*Para observar el material genético de una célula en un microscopio se pueden marcar las histonas.
Si el ciclo celular durara 24 horas:+ Interfase: 23 hrs
- G1 —> 10 hrs- S —> 9 hrs- G2 —> 4 hrs.
+ Fase M: 1 hrs.
Interfase: Fase en que la célula cumple su función fisiológica. Ocupa el 90% de la vida de una molécula. Se puede dividir en 3 estadíos:
• Fase G1 (GAP/GROWTH) —> Etapa caracterizada por el crecimiento. La célula duplica su tamaño, aumenta su numero de organelos y de cantidad de enzimas. En esta etapa hay 23 pares de cromosomas simples. (2n2c) (46 cromátidas en total)
• Fase S (síntesis) —> En ella ocurre la duplicación del ADN y proteínas asociadas. Esto quiere decir que se sintetiza otra cromátida en cada cromosoma. Es decir, habrán 23 pares de cromosomas dobles. (2n4c) (92 cromátidas en total).
• Fase G2 —> Acá hay un poco de crecimiento. Principalmente se sintetizan las proteínas necesarias para la formación del huso mitótico (ARNm).
¿Como reconocemos si está en mitosis o en interfase? En las células donde hay mitosis, el material genético se encuentra en cromosomas (ADN condensado y compactado). En cambio, en la interfase, el ADN está laxo y no forma cromosomas visibles.* Existen células que están en ‘’eterna’’ interfase. Estas células reciben el nombre de quiascentes, y
pasan a un estado llamado g0. Ejemplo: Neuronas
Control del ciclo celular: Surgen dos postulados, pero ahora se sabe cual es el más correcto:- CORRECTO: Las células poseen un reloj interno que hace que los procesos ocurran. Estas etapas no
están relacionadas entre sí, sino que, son procesos independientes. Es por eso que si ocurre un error en una fase, y éste no fue detectado por su punto de control, la mutación sigue corriendo, hasta que sea detectada.
- INCORRECTO: El que ocurra uno, permite que ocurra el otro.
Puntos de Control: 1. Al final de la fase G1, llamado punto de
control inicio:¿Es la célula lo bastante grande, aprox, el doble de su tamaño? (crecimiento celular)¿Es favorable el entorno para seguir con la fase S? (entorno de la célula)
2. A la entrada de la fase M¿Está todo el ADN replicado? (maquinaria de al realización del ADN)¿Es favorable el entorno? (ambiente)¿Es bastante grande? (crecimiento celular)
3. Durante la mitosis en metafase.¿Están todos los cromosomas alineados en el huso? (maquinaria de la mitosis)
Si no se cumplen los requisitos en el punto de control, se puede recurrir a APOPTOSIS si son errores no corregibles.
Evidencia del Ciclo Celular
• Estudio en Levaduras Saccharomyces cerevisiae: (unicelulares) -‐ La regulación del ciclo celular está dado por dos proteínas, la ciclina, que se una a otra proteína, la CdK, (ciclina dependiente de quinasa), la cual actúa solamente cuando está unida a la ciclina. -‐ Forman un complejo, que regula el ciclo celular.-‐ Este complejo fosforila a otras proteínas. -‐ La CdK es la mismo en todas las especies que existen ya que se han conservado en la evolución. -‐ Un complejo que actúa en la división celular, promueve la entrada a mitosis, llamado Factor Promotor de la Mitosis (FPM). *Si tengo una Levadura con la CdK dañada, puedo meter una humana y restaurar el ciclo celular normal y viceversa.
¿Cómo actúa el complejo? -‐ Las ciclinas son proteínas que ciclan, armándose y desarmándose conforme avance el ciclo.-‐ Cuando la célula se va a dividir (pasando por G2 a M), la CdK se unirá a la ciclina M (mitóNca), formando el FPM, actuando a diferentes niveles celulares dando el visto bueno para que la célula se divida. -‐ Previamente hay un punto de control, donde la ciclina actúa, acumulándose, uniéndose al complejo, y permiNendo la división. -‐ Al dividirse hay otro control para que las células no se dividan de nuevo, acá esta ciclina M se degrada. -‐ Esta CdK no fosforilada se une a otra ciclina en G1, y pasa el punto de control y entra en la siguiente fase. Se fosforila y se rompe la ciclina. -‐ Cuando la CdK se una a una ciclina específica en G1, lo que le permite es la marca del ADN para que entre en replicación. El ADN pasa por todos los puntos de control, pero el ADN está adentro del núcleo y cuando el ya no hay control, el ADN se expone para la división. -‐ Cuando actúa la ciclina M, le da otra señal al DNA en la metafase, pero este complejo cae en anafase, ya que la acNvidad de este complejo ya no es importante por lo que se degradan las proteínas permiNendo la liberación del ADN y la caída en la ciclina M, parando la división celular.* Resumen: dos puntos de control, uno en G1 donde se le avisa al ADN que se Dene que replicar y otro en Metafase, donde se le indica que pare su replicación.
-‐ Existen factores de crecimiento y factores del entorno (proteínas) que regulan (inhiben o desinhiben) las CdK para que actúe y se una a específicas ciclinas y permita realizar la función requerida.-‐ Lo que pasa en la fosforilación es que la CdK al fosforilarse cambia de conformación y permite la unión de la ciclinaFosforilación= AcNvidad UbiquiNnización= degradación de proteínas
GRAFICO DE CICLINAS Ciclina B —> Mitosis (única importante), empieza a acumularse en fase S
Ciclina E —> Síntesis
Ciclina A —> G2
Ciclina D —> importante en todas las etapas
-‐ Esta acumulación de CB permite a la célula entrar en división.
*Una célula quiescente no Dene la CB acDvada.*Estos procesos están regulados entre ciclinas, no por sólo una ciclina va a ocurrir replicación por ejemplo.*400 Ciclinas en levaduras* (por esto el cáncer es diRcil de controlar)
Control del ciclo celular: Células somá@cas vs Cigoto
-‐ Cuando se une el complejo cdc2-‐ciclina B, (FPM) se acNva un antagonismo de una proteína llamada Wee:
CDK + Ciclina —> CDKciclina inacNvo —> viene una quinasa acNvador y una proteína llamada Wee
—> Cada una le agrega un fosfato, uno acNvador y otro inhibidor —> se quita el fosfato inhibidor (por una fosfatasa) formando el complejo acNvo.
-‐ Sucede que la Cdk-‐ciclina está habitualmente inhibida por fosforilación mediante la proteína Wee, pero, a finales de G2, se acQva una fosfatasa que elimina el fosfato inhibidor y permite el aumento de su acQvidad. Cdk-‐M inhibe a Wee y acQva la fosfatasa, lo que produce una retroalimentación posiQva que permite la acumulación de Cdk-‐M. *Si uno se Qene una mutación en wee, podría haber tumor
Funciones del complejo FPM, fosforilando proteínas que actúan en:
1.-‐ Destruye la lámina nuclear: las proteínas de malla interna que lo envuelve y permita que se mantenga compacto, se destruyen.Se fosforila la lámina nuclear.
2.-‐ Condensa los cromosomas, fosforila las condensinas.
3.-‐ Permite la alineación en el plano ecuatorial.
4.-‐ Separa las cromáNdas, fosforilando las cohesinas: actúa sobre complejo APC (complejo promotor de anafase), que manNene unido el ADN. Degrada cohesinas, permiNendo la segregación de las cromáNdas hermanas.
Diferencias entre una célula somá@ca y una célula embrionaria
-‐ La fase G1 y G2 no están presentes en la célula embrionaria (cigoto), lo que hace que no haya crecimiento.-‐ Las células embrionarias pasan muy rápido desde la fase S a M, NO DUPLICANDO SU MASA. -‐ Hay menos control sobre la replicación y en mucho menos Nempo. Esto se permite debido al ovocito que entrega la madre, que viene con muchos factores y nutrientes necesarios para lograr esta acNvidad. * Huevo de salamandra: 1 millón de células en 3 o 4 horas.
Fase M: Se divide en 6 estadios. *células que entran en meiosis son células de un ciclo normal celular detenidas en G2 no en Profase
Mitosis: Cariocinesis, división del núcleo
Estrangulamiento de dos células hijas: Citocinesis, división de la célula
Cariocinesis + Citocinesis = Fase M
Profase —> La envoltura nuclear comienza a desaparecer, el huso mitoNco empieza a formarse (a parNr de microtubulos hechos de tubulina). Los centrosomas (que vienen del centriolo) se duplican y migran a los polos, formando un esbozo de huso. El citoesqueleto se rearregla a fin de generar el huso mitóNco.
-‐ El ADN se condensa
Prometafase —> La envoltura nuclear ya desapareció. Vemos los centrosomas ya en cada polo, proyectando el huso mitoNco en el ecuador. Se forma el cinetocoro (complejo de union entre la tubulina y el centrosoma).Los cromosomas comienzan a alinearse en el ecuador. (20 min)
Hay 3 Npos de microtubulos + Astrales —> Sin cromosoma hacia el polo + Polares —> Sin cromosomas hacia el ecuador+ Microtubulos cinetocóricos —> Unido a los cromosomas
Metafase —> Los cromosomas se alinean en la placa ecuatorial y se unen a los microtubulos de ambos polos. Otras moléculas actúan sobre la Ciclina B, ubiquiNnizándola, inacNvándola, y como consecuencia, desaparecen las proteínas que manNenen unidos a los cromosomas (cohesinas). -‐ Con esto más la tensión ejercida por los microtubulos, las cromáNdas se empiezan a retraer a los polos opuestos.
Anafase —> Antes de anafase, Deja de actuar el complejo promotor de la mitosis (se ubiquinisa la CB, es decir, se degrada la ciclina), lo que hace que ya no se una el cromosoma, y estos migren a cada polo. Una cromáNca de cada cromosoma a cada lado. -‐ Las cromáNdas se dirigen a cada polo de la célula gracias a que los centrómeros fueron divididos previamente.
Telofase —> Los cromosomas se reorganizan en ambos polos, luego desaparecen como cromosomas y vuelven a ser ADN laxo. -‐ Reordenamiento de organelos.
***Citocinesis —>Es la división del citoplasma, se reforma el nucléolo y la cairota. El estrangulamiento de la membrana se debe a un anillo contrácNl de acNna que genera un surco de segmentación y que hace que el citoplasma se divida.
Citoesqueleto -‐ La mitosis la regulan las ciclinas, los puntos de control y el citoesqueleto (microtubulos, túbulos de acNna).*Cáncer: se irradia células para que no se dividan, inhibiendo los microtubulos, afectando a todo Npo de células, como el cabello, que es abundante en tubulina, por eso se cae.* Cuando una célula va a entrar en un estado de quiescencia, la célula entra en G0.* Las neuronas que se dividen en la embriogénesis pueden entrar en G0.*Blástula media: se empieza a silenciar los genes comandantes de la madre y empiezan a expresarse los del cigoto mismo.