Como mejorar el reconocimiento
de las Inmunodeficiencias
Primarias (IDP) ?
Dr. Román Angulo VigoMédico Pediatra
Servicio de Pediatría GeneralHNERM
Cuando los Inmunocitos se enferman…Las Inmunodeficiencias Primarias.
Juan Carlos Aldave Becerra
Inmunodeficiencias Primarias (IDP)
Trastornos hereditarios del sistema inmunitario que predisponen :
• Incremento en la frecuencia y severidad de las infecciones
• Disregulación inmune con autoinmunidad
• Respuestas inflamatorias anormales
• Malignidad
Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Francisco A. Bonilla.ET.J Allergy Clinical Immunology 2015;136:1186-205.
PARADIGMAS DE LAS IDPPrimary immunodeficiencies: a field in its infancy; Casanova JL, Science 2007 Aug 3;317:617-9.
IDP Antiguos Conceptos Nuevos Conceptos
FRECUENCIA Raras Comunes
EDAD DE PRESENTACION Infancia Cualquier Edad
OCURRENCIA Familiar Esporádica
MODO DE PRESENTACION
Infección Oportunista Otras infecciones - autoinmunidad
CAUSA GENETICA Monogénica Oligogénica
TIPO DE HERENCIA Ligada al X AD
PENETRANCIA Completa Incompleta
PRONOSTICO Empeoramiento Mejoría
IDP según LASID
53%
23%
10%7%
4% 3%
Defectos de ACIDP definidasDefectos CombinadosDefectos FagocitosisAlteración de regulación inmuneDefectos de Com-plemento
Componentes de la Inmunidad e IDP• IInmInmunidad mediada por células
Inmunidad mediada por anticuerpos
Fagocitosis
Complemento
Inmunidad Innata
Regulación de la Inflamación
Regulación de la proliferación celular y reconocimiento de lo propio
IDP Combinada Células T y B CID con Hallazgos sindromicos
IDP predominantemente de anticuerpos
Defectos congénitos de Fagocitosis
Defectos de Complemento
Defectos de Inmunidad Innata
Desordenes autoinflamatorios
Enfermedades de disregulación inmune
When should a primary Immunodeficiency be Suspected?.Ricardo Sorensen
Manifestaciones Clínicas de las IDP
INFECCIONES
AlergiasPiel
Manifestaciones Gastrointestinales
Linfoproliferación
Inflamación
Fiebre Periódica
Malignidad
Autoinmunidad
When should a primary Immunodeficiency be Suspected?. Ricardo Sorensen
La Característica distintiva de las IDP: La historia de la infección
• Historia Familiar
• Exploración Física
• Pruebas de Laboratorio
PRIMER PASO: Sospechar IDP
• 10 Signos de Alarma (Jeffrey Modell Foundation)
• Los 10 signos de alarma carecen de suficiente sensibilidad y especificidad
• Son un punto de partida para la sospecha de IDP en atención primaria
• Algunos pacientes alcanzan señales positivas después de muchas infecciones
• Tres Signos: Historia familiar de IDP, Falla de medro ( células T) Uso de antibióticos EV ( Fagocitos).
• Siempre excluir VIH y otras causas secundarias de inmunodeficiencias
Clinical Features That Identify Children With Primary Immunodeficiency Diseases. Anbezhil Subbarayan.Pediatrics 2011;127:810–816
Signos de Alarma de IDP en InfantesMagda Carneiro Sampaio
Signos Clínicos• Infección bacteriana, hongos, virus severas.
• BCG diseminada post vacuna
• Inflamación severa sin germen aislado
• Diarrea refractaria
• Lesiones extensas de piel
• Defectos cardiacos: C-T.
• Autoinmunidad
• Retardo en la caída del cordón
• Falla de Medro
• Historia familiar IDP, fallecidos
Hallazgos Laboratorio/radiológicos
• Recuento de linfocitos menor a 2500
• Neutropenia
• Leucocitos > 30,000
• Hipocalcemia con / sin convulsiones
• Ausencia de sombra timica.
Diagnóstico IDP : Exploración Física
Eczema, petequias Wiskott-AldrichTelangiectasias ( conjuntivas y Pabellón auricular )
Ataxia – Telangiectaxia.
Fenotipo particular (implantación baja de pabellones auriculares, úvula bífida) y cardiopatía congénita.
Sd. Di George.
Ginvivitis,enfermedad periodontal Alt. Fagocitosis.
Microcefalea,”bird face”,frente pequeña,retrognatia.
Sd. Nijmegen.
Eccema desde el nacimiento Sd. OmennAlbinismo,nistagmus,Fotofobia Sd.Chediak-HigashiAbscesos cutáneos, retraso caída dientes Sd. Híper IgE
RN: eccema y eosinofilia
Bronquiectasias y PTI
Niño de 2 años con ectima gangrenoso + neumonía recurrente
Niño de 1 año con 2 episodios de encefalitis por herpes
Niño de 8 meses con plaquetopenia, eccema y 2 neumonías
Patrones de presentación Clínica: IDP
• 1.- Infecciones bacterianas recurrentes: Otitis, sinusitis y neumonía
• 2.- Dificultad en niño pequeño para aumentar de peso y crecer
• 3.- Infecciones Piógenas recurrentes
• 4.- Infecciones inusuales o de curso inusualmente severo
• 5.- Infecciones recurrentes con el mismo patógeno
• 6.- Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune – Linfoproliferación
• 7.- Enfermedad síndromica
• 8.- Angioedema
Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists 2011 update: E. de VriesClinical and Experimental Inmunology 167;108-119. 2011.
1.- Infecciones recurrentes: otitis, sinusitis y neumonía
Presentación Clínica
Patógenos Hallazgos Especiales
IDP
Infecciones : otitis, sinusitis y neumonía recurrentes
+ Historia familiar + Bronquiectasias + Infecciones complicadas
Bacterias extracelulares
Estafilococo
Neisseria
Mycoplasma
Campylobacter
Diarrea por giardia
Bronquiectasias
Bronquitis recurrente
Sinusitis crónica
Meningoencefalitis por enterovirus
Defectos de Anticuerpos
Defectos de inmunidad innata
Híper Ig E
Deficiencia Complemento
DOCK8
2.- Dificultad de un niño pequeño para aumentar de peso y crecer
Presentación Clínica
Patógenos Hallazgos Especiales
IDP
Dificultad para aumentar de peso y crecer normalmente.
Diarrea intratableEczema severo
Amenaza para la vida
Virus: CMV,EBV,VZV,HPV
Hongos:Candida,AspergillusCryptococcus,pneumocystis jirovecci
Bacterias intracelulares: micobacterias y salmonella
Diarrea intratable sin patógeno
Infecciones inusuales o inusual curso severo
Infecciones oportunistas
Reacción Injerto-Huésped
Eczema severo
Inmunodeficiencia combinada severaSCID
Síndrome de Omenn
Di-George
Enfermedad de disregulación inmune: IPEX
3.- Infecciones piógenas recurrentesPresentación
ClínicaPatógenos Hallazgos
EspecialesIDP
Infecciones piógenas recurrentes
Principalmente Staphylococcus Aureus. Klebsiella,E. Coli, Enterobacter, Serratia,Salmonella,Pseudomona, Chromobacterium violacium, Burkholderia
Hongos: candidiasis diseminada, aspergillus,nocardia
Infecciones de piel y mucosasAbscesos de órganos internos y hueso. Inflamación granulomatosa inexplicada. Retardo en la curación de heridas. Aftas. Colitis granulomatosa.Retardo en la caída del cordón.
Enfermedad granulomatosa crónica
Neutropenias congénitasDeficiencia de adhesion leucocitariaHíper Ig ENEMO - WHIMDeficiencia de complemento
4.- Infecciones inusuales o de curso inusualmente severo
Presentación Clínica
Patógenos Hallazgos Especiales
IDP
Infecciones inusuales o infecciones de curso inusualmente severo
Principalmente bacterias intracelulares Micobacterias y SalmonellaVirus: CMV,EBV,VZV,HPV.Hongos: candida,aspergillus,nocardia,histoplasma,Pneumocystis jirovecci. Toxoplasma,cryptosporidiummicrosporidium
Presentación precoz al nacer.
Asociado a múltiples hallazgos
Resistencia atípica al tratamiento
Infecciones oportunistas
Inmunodeficiencia combinadas
Di-GeorgeWiskott-Aldrich
Linfohemofagocitosis familiar (FHL)
Síndrome linfoproliferativo asociado a X(XLP)
5.- Infecciones recurrentes con el mismo patógeno
Presentación Clínica
Patógenos Hallazgos Especiales
IDP
Infecciones recurrentes con el mismo tipo de patógeno
Bacterias intracelulares como salmonella sp y micobacteria.Neisseria como meningococo.Candida.Bacterias encapsuladas como neumococoVirus
Normalmente no otros problemas infecciosos
Sepsis por bacterias encapsuladas
Verrugas diseminadasHerpes virus
Híper Ig E.Candidiasis mucocutánea crónicaDefecto Eje IL12/IFN gammaDeficiencia NKXLPNEMO,IRAK4WHIM,DOCK8HSE.Deficiencia de complemento
6.- Enfermedad Inflamatoria Crónica o Autoinmune - Linfoproliferación
Presentación Clínica
Patógenos Hallazgos Especiales
IDP
Enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune –Linfoproliferación
+ infecciones recurrentes+ Atípicas+ Edad no esperada
Bacterias extracelulares: neumococomeningococo.Candida
Desordenes inflamatorios generalmente no asociados a infeccionesReactantes de fase agudaLinfoproliferaciónHallazgos clínicosSUH atípicoEvans de inicio precoz
CVIDSíndrome OmennWiskott-AldrichNijmegen,GriscelliFHL,XPL,ALPSAPECED,IPEXDeficiencia de ComplementoFiebre MFNOMID/CINCATRAPS,PAPA
Evaluación Laboratorio por sospecha de IDP.
1.- Hemograma, Ig : G,M,A,E. Niveles de Anticuerpos específicos /Niveles de anticuerpos pre/post vacunación
2.- : Inmunofenotipo de Población Linfocitaria:
CD3+, CD8+,CD4+,CD19+/CD20+, CD45RA ,CD56+ /CD16+
3.- : Pruebas de estallido respiratorio :
Dihidrorodamina (DHR), Nitro azul de tetrazolio (NBT). 4.- Evaluación de la actividad hemolítica del complemento : CH50,AH50.
5.- Estudio cariotipo, pruebas de sensibilidad retardada,FISH,estudio enzimático, inestabilidad cromosómica, proliferación de LT, Citotoxicidad
6.- Expresión Btk,secuenciamiento gDNA,cDNA.
Clasificación Fenotípica de las Inmunodeficiencias Primarias
The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Aziz Bousfiha1 & Leïla Jeddane. Jean Laurent Casanova.‐
Journal Clinic Immunol. October 2015.
Deficiencias predominantemente de Anticuerpos Infecciones bacterianas recurrentes
otitis, neumonía, sinusitis, diarrea y sepsis
• N Niveles séricos de Inmunoglobulinas: Ig G, Ig M e Ig A
Ig G, Ig A y/o Ig M ↓↓ Ig G/A/M NormalIg A ↓Ig G ↓,Ig A↓ y Ig
M N/↓ HIGM
Enumeración de los Linfocitos B : CD19+
Células B ausentes CD19+ > 1 %
Agammaglobulinemia Asociada X .
Agammaglobulinemia AR.
CVID
Timoma con inmunodeficiencia
Mielodisplasia con
hipogammaglobulinemia
HIGM :
Deficiencia AID-UNG
THI
Deficiencia Selectiva Ig A
Ig A con subclases Ig G
IgA con deficiencia de Ac específicos
Deficiencia Especifica de
Ac.
Deficiencia aislada de
subclases Ig G
Inmunodeficiencia que afecta la inmunidad celular y humoral: Linfopenia de células T
• S SI : SCID NO : CIDHallazgos clínicos
distintivosCD 19 N: SCID T-B+CD 19 ↓: SCID T-B-
T-B-NK- T-B-NK+ T-B+NK+ T-B+NK- SI NO
Deficiencia de ADA: displasia
condroest-sordera
Disgenesis Reticular
Hallazgos clínicos
distintivos: DNA ligasa
IV-Cernunnos
Sin hallazgos:
RAG-Artemis
IL7Rα
CD3δCD3εCD3ζ
CD45
Coronina 1A
Deficiencia ɣ común
Deficiencia JAK-3
Síndrome de Omenn
CD40L
DOCK8
LRBA
ICOS
CD4 ↓: Deficiencia
MHC III
CD8 ↓ :Deficiencia
Zap-70
Otros :Deficiencia
CD3ɣ
Defectos Congénitos de Fagocitosis
Neutropenia ?
Shwachaman Diamond
Sintomático:
Neutropenia Cíclica
Neutropenia congénita
severa
Asintomático:
Transitoria o inducida por
virus
Anormal
Deficiencia de Adherencia leucocitaria
(LAD):
infecciones de piel
Leucocitosis marcada
Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD):
Ligada X, AR.
No SindromicoSindromico
SI: ( sin anti- PMN)
Dihidrorodamina (DHR) o NBT
NO
Normal
Síndromes bien definidos con inmunodeficiencia
Trombocitopeniaprimaria OTROSDefectos de
reparación DNAHíper Ig E
Wiskott-Aldrichinfecciones,
eccema y plaquetas pequeñas
HIES-AD: facies tosca,eccema,pneumatoceles
ATM: infecciones,α feto P↑,malignidad
Di-George:defectos timicos,
defectos cono truncalFacies anormal
HIES-AR: DOCK8Infecciones herpes,
molusco,VPH, dermatitis y
alergias
Sd.Nijmegen:microcefalia,
”cara de pájaro”,sensibilidad a la
radiación ionizable
Diskeratosis congénita:
RCIU,microcefalia,pancitopenia,NK↓
Defectos de Inmunidad Innata
• S Infecciones invasivas por bacterias piógenas MicobacteriasSusceptibilidad a
infección ViralInfección parasitaria
y hongos
Infecciones Invasivas:
Neumococo, S. Aureus,
Pseudomona.
Bacteremia por
encapsulados
Encefalitis por herpes
simpleSíndrome
WHIM
Candidiasis mucocutánea
crónica
CMCTrypasionomasis
Susceptibilidad mendeliana a las
micobacterias
MSMD
Deficiencia
IRAK4
MyD88
Bacteriemia
encapsulados
Asplenia
TLR3
UNC93B1
TRIF
TRAF3
Displasia Epidermo
Verruciformes
Infecciones virales:
STAT1/STAT2/CD 16
Influenza Severa:: IRE7
STAT-1
CARD9
IL17RA
IL17F
AD:
APOL1
AD: IFNGR1
AR: IFNGR1/R2
STAT-1 LOF
IFNRɣR1/R2
IL12Rβ1.
Casos Clínicos : HNERM
¿Diagnóstico?• Niño de 4 años, procedente de Iquitos
• Neumonías a repetición desde lo 8 meses• Otitis media crónica.• Sepsis- lesión ulcerada en glúteo• Lesiones ulceradas necróticas en varias
zonas del cuerpo, sugestivas de ectima gangrenoso
• Cultivo: Pseudomona aeruginosa
Agammaglobulinemia
¿Diagnóstico?
• Niño de 2 años 4 meses• Desde los 7 m de edad: lesiones nodulares, se
ulceran con inflamación y formación de pus, resuelven dejando cicatriz
• Cultivo de secreción: Serratia marcescens
Enfermedad granulomatosa crónica
¿Diagnóstico?
• Niño de 4 años• Desde los 7 m de edad: fistula perineal, dermatitis atópica. A los 2
años SOB + neumonía bulosa HTD.• Neumonías a repetición, facies tosca.• A los 7 años Neumotórax + Bulectomía :Cultivo de secreción:
Aspergillus.• Fallece.
HIPER Ig E
¿Diagnóstico?
• Niño de 6 meses• Reacción severa posterior a vacuna de
BCG• Hermana : pericarditis y sepsis por
salmonella enteritidis – defecto IL12RB1.
Defecto de IL12RB1
¿Diagnóstico?
• Niña de 8 años• Desde los 6 m de edad pobre ganancia ponderal• Neumonías a repetición ( 10 episodios) desde los 10 meses• Linfo adenopatías cervicales: 18 meses• Hepatoesplenomegalia desde los 5 años• Ascitis + hepatoesplenomegalia + adenopatías mesentéricas• Ig G ↓, Ig A↓, IgM↑↑↑.
APDS: Síndrome de Activación PIK3δ
RN: eccema y eosinofilia
Bronquiectasias y PTI
Niño de 2 años con ectima gangrenoso + neumonía recurrente
Niño de 1 año con 2 episodios de encefalitis por herpes
Niño de 8 meses con plaquetopenia, eccema y 2 neumonías
CID: Síndrome de Omenn
Inmunodeficiencia Común Variable : CVIDAgammaglobulinemia
Ligada X : XLA
Déficit TLR – 3 :
Inmunidad Innata
Síndrome de Wiskott-Aldrich : CID con hallazgos sindromicos
Mensajes para llevar a la casa• La clave para detectar una IDP es considerar esta posibilidad
• Las IDPs casi siempre se presentan con una o más de los 8 patrones de presentación clínica
• Las SCID son una emergencia
• El temprano reconocimiento de la deficiencia de anticuerpos previene daños futuros en órganos blanco
• Utilizar los valores de referencia por edades para evitar malas interpretaciones de los resultados de los estudios inmunológicos
Cuando los Inmunocitos se enferman…Las Inmunodeficiencias Primarias.
Juan Carlos Aldave Becerra
MUCHAS GRACIAS
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