Conducción de Ensayos Clínicos
Q.F. William Cortez Mendoza Dirección de Productos farmacéu>cos DIGEMID
- Alumno de la maestría en Biotecnología UNMSM - Egresado de la Segunda Especialidad de Farmacia Clínica
UNMSM - Titulado en Farmacia y Bioquímica UNSLG - Profesor colaborador de Atención Farmacéutica UNMSM. - Cursos de ensayos clínicos multi-regionales (MCRT)
realizados en el marco de las economías miembro de APEC y llevados a cabo en la Universidad de DUKE NUS – SINGAPUR (marzo del 2014 y febrero del 2016) y en la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón (Enero 2017).
- Evaluador del perfil de seguridad de medicamentos en investigación clínica
Q.F. William Cortez Mendoza
Objetivos • Investigación clínica: Aspectos básicos. • Fases de los ensayos clínicos. • Consideraciones en el diseño de un ensayo
clínico • Secuencias de tratamiento tipo. • Enmascaramiento. • Tipos de controles en ensayos clínicos. • Métodos de asignación de tratamientos. • La documentación en los ensayos clínicos.
http://freepages.school-alumni.rootsweb.ancestry.com/~ d p o k / G o o d m a n % 2 0 & % 2 0 G i l m a n ' s % 2 0 T h e%20Pharmacological%20Basis%20of%20Therapeutics,%2012th%20Edition.pdf
1938 – Ley de alimentos, medicamentos y cosméticos de EE.UU. 1947 – Código de Nuremberg 1962 – Enmienda Kefauver–Harris (EE.UU.) [IND] 1964 – 2000 – Declaración de Helsinki
1981 – Reglamentaciones sobre consentimiento informado y CRI
1997 – Normas BPC
2001 – Directiva de la Unión Europea sobre ensayos clínicos
1986 – Normas nacionales en E.U.A. de BPC
1968 – Ley de Medicamentos del Reino Unido [CTC, CTX]
1977 – Código de normas federales, EE.UU.: Obligaciones de los patrocinadores, monitores e investigadore.
Elixir de sulfanilamida – 1937
Talidomida – 1960 Juicios de Nuremberg – 1940
Inspecciones de investigadores, FDA, EE.UU., 1972–74
2006-2007 - 2017 Reglamento sobre ensayos clínicos (Perú)
BPL
BPM
BPC
Investigación no Clínica Ensayos clínicos Posterior a la aprobación
Pruebas en animales e
in vitro
Fase III
Fase IV
Solicitud de aprobación de un nuevo medicamento
Nuevo medicamento en investigación
Fase II
Fase I
Descubrimiento Síntesis y formas farmacéuticas
Corto plazo
Largo plazo
Etapa I 20-50 voluntarios sanos para reunir datos
preliminares
Experimentación en animales para el estudio de la toxicidad aguda, las
lesiones orgánicas, la dependencia de la dosis el metabolismo, la
cinética, la carcinogenicidad y la mutagenicidad / teratogenicidad
Etapa III 250-4000 pacientes en grupos más heterogéneos, para determinar la seguridad y eficacia a corto plazo
Etapa II 150-350 enfermos, para
definir las recomendaciones sobre seguridad y posología
Etapa IV Estudios posteriores a la
aprobación sobre determinadas cuestiones
de seguridad
Experimentación preclínica con animales
Etapa I Etapa II Etapa III Etapa IV Post-aprobación
Notificación espontánea
Desarrollo
Registro
Post - aprobación
Desarrollo clínico de los medicamentos
• Biodisponibilidad • Concentración plasmática máxima (Cmax). • Tiempo requerido para alcanzar Cmax (Tmax). • Área bajo la curva. • Tolerabilidad y seguridad. • Efectos sobre los signos vitales. • Vida media.
FASE I
• Farmacocinética • Farmacodinámia. • Unión a proteínas. • Forma farmacéutica. • Efectos de los alimentos. • Interacción medicamentosa.
FASE I
• Farmacocinética • Farmacodinámia. • Unión a proteínas. • Forma farmacéutica. • Efectos de los alimentos. • Interacción medicamentosa.
FASE I
• Perfil de seguridad en pacientes. • Establecimiento de la relación dosis-respuesta. • Rango de la dosis. • Frecuencia de las dosis. • Seguridad y tolerabilidad.
FASE II
• Eficacia. • Ensayos multicéntricos, multinacionales. • Seguridad a largo plazo. • Estudios comparativos. • Ampliación de formas farmacéuticas. • Controlados, con enmascaramiento y aleatorizados.
FASE III
• Posterior a la aprobación, uso terapéutico. • Datos de seguridad adicionales. • Uso a largo plazo/crónico. • Diferencias con otros medicamentos de su tipo. • Rentabilidad. • Objetivos de fase IV.
FASE IV
Elementos Básicos a considerar en un EC • Los ensayos tienen como objetivo responder a preguntas específicas sobre la
seguridad y eficacia y deben cumplir con normas regulatorias. • Puntos centrales:
– Población del ensayo. – Criterios de valoración. – Elección del tratamiento de comparación. – Criterios de inclusión y exclusión. – Consideraciones estadísticas. – Número de sujetos. – Aleatorización y enmascaramiento/apertura del ciego.
Consideraciones en el Diseño de un EC
• Secuencia de los tratamientos. • Enmascaramiento. • Control. • Metodología para la asignación de tratamientos.
Elementos Comunes en el Diseño de EC
• Tratamiento único
• Grupos paralelos
• Cruzado • A* = Momento de la aleatorización
Secuencias de tratamiento tipo (1)
Secuencias de tratamiento tipo (2)
Sujetos sin morbilidad o mortalidad
Factorial Tr
atam
iento
II
Tratamiento I
ac ad
bd bc
Dosis a
Dosis b
Dosis c Dosis d
Criterio de valoración = morbilidad
línea de referencia
Criterio de valoración = Mortalidad
Retiro A*
Sujetos sin respuesta
Supervivencia
A* = Momento de la aleatorización
ac ad
Enmascaramiento
• Abierto • Simple ciego. • Doble ciego. • Doble simulación/enmascaramiento. • Grupo que recibe el medicamento de investigación.
- Grupo que recibe el medicamento de investigación
- Grupo que recibe el control activo
Placebo
+ Placebo Control activo
Medicamento de investigación +
Tipos de controles en ECs
Dosis–respuesta
Externo (incluidos los controles históricos)
Sin tratamiento
Activo
frente a
frente a
frente a
frente a
frente a
5 mg
5 mg 10 mg
5 mg
Placebo Placebo
Métodos de Asignación de Tratamientos
• Aleatorización • Aleatorizados • No aleatorizados • Los sujetos que >enen úlcera
p é p > c a s o n a s i g n a d o s aleatoriamente a los grupos que reciben el medicamento A o el medicamento B.
Número de sujeto
Asignación aleatoria
1 B
2 A
3 A
4 B
5 A
Métodos de Asignación de Tratamientos
• Estra0ficación • Los sujetos que >enen
ú l c e r a p é p > c a s o n e s t r a > fi c a d o s s e g ú n criterios de hábito de fumar y s o n a s i g n a d o s aleatoriamente a los grupos q u e r e c i b e n e l med i c amen to A o e l medicamento B.
1S
2S
3S
4S
5S
Fumadores
A
B
A
A
A
No fumadores
B
A
A
B
A
1N
2N
3N
4N
5N
Número de sujeto
La Documentación en los ECs
• El Protocolo: • Bases/fundamentos del ensayo.
• Obje>vos. • Procedimientos y mediciones. • Estadís>ca y análisis. • Tratamiento. • Cumplimiento de regulaciones.
• El Brochure/Manual del Inves0gador:
• Resumen de las propiedades del producto.
• Resultados de estudios no clínicos. • Efectos conocidos en seres
humanos. • Resumen de datos y lineamientos
para el inves>gador.
Buenas Practicas Clínicas
Normas para el diseño, ejecución, realización, monitoreo, auditoría, registro, análisis e informes de ensayos clínicos, que garantizan que los datos y los resultados informados son verdaderos y exactos, y que se protegen los derechos, la integridad y la confidencialidad de los sujetos del ensayo.
CIA–BPC [1.24]
Regulaciones en investigación clínica
I&D farmacéutico
BPC Autoridades reguladoras
I&D Co. Farmacéutica
BPC
Investigador +
¿Qué es un ensayo clínico?
Randomization factors : Sex, tumor type, clinical site Primary Endpoint : Survival time Secondary Endpoint : QOL Sample Size : 222 (Trt A 110, Trt B 112)
Población Objetivo: Segunda línea para tumor cerebral. Edad: más de 20 años.
Tratamiento A
Tratamiento B (Placebo or BSC)
¿Qué es un ensayo clínico?
Inferencia: ¿Cuál es el tiempo de supervivencia media de tratamiento A y el tratamiento B? Prueba de hipótesis: La eficacia del tratamiento A en el tratamiento B.
Población Objetivo: Tumor cerebral Tratamiento: Terapia de segunda línea tras el fracaso de terapia estándar.
Tamaño de muestra: 222 pts Group A : 110 pts Group B : 112 pts
Endpoints
La eficacia del tratamiento se mide por los endpoints: • Los endpoints primarios: Miden e ilustran la eficacia de los
tratamientos (tienen poca variabilidad). • Los endpoints secundarios: Son relacionados con las
características del tratamiento. (Ejem; QOL).
Diseño del protocolo: Regiones geográficas predefinidas y las diferencias en la epidemiología y la Práctica médica