Conferencia Clínico - Farmacológica
Intoxicación por PsicofármacosUn nuevo enfoque terapéutico
DR. GERMAN NARANJO CASCANTE *DR. GERMAN VaLlO HE-RNANDEZ u
Introducción:
En los últimos años la incidencia de intoxicaciones por psicofármacos ha aumentado considerablemente. De estos, hay un grannúmero que poseen actividad anticvolinérgica (tabla 1). También han aumentado enforma importante las intoxicaciones con benzodiazepinas, sean intencionales o accidentales. También se han presntado intoxicaciones por plantas que poseen actividad anticolinérgica.
Por muchos años el tratamiento fue sintomático, limitándose las acciones terapéuticas a mantener los signos vitales y ocasionalmente con diálisis peritoneal paraaquellas drogas dializables (tabla 3). (18).
Las drogas que poseen propiedades anticolinérgicas actúan como antagonistas competitivas a nivel receptor coIinérg~co. Losefectos clínicos más evidentes son bpo atropínico, tales como: taquicardia, hipotensiónmidriasis, retención urinaria. Además, síntomas centrales cuales: como, delirio, agitación, movimientos coreoatetósicos, cioclonos, etc.
Consideraciones fal'mocológicas:
Las drogas que poseen propieda.des a,:ticolinérgicas (también llamads antIparaslmpáticas, colinolíticas, parasimpaticocolíticas,
• Departamento de Farmacología Sección de Medicina. Hospital México, c.C.S.S.
u Departamento de Calificaciones Terapéuticas,CC.S.S.
antiespasmódicas o espasmolíticas) actúanbásicamente compitiendo la acción de la acetiIcolina en los efectores autonómicos de fibras postgangliónicas (receptores muscarí!licos). Los derivados cuaternarios de la atropina poseen también actividad contra los reeptores n:cotínicos. En el sistema nerviosocentral, la transmisión sináptica parece sernicotínica en la médula espinal y muscarí11 ica en los nivesl centrales y subcorticales:por lo tanto las acciones anticolinérgicas deestas drogas han de atribuirse a las acciones antimuscarínicas. Ya que los derivadoscuaternarios penetran pobrement la barrerahemato-encefálica, estos tienen efectos centrales muy escasos.
Los receptores parasimpáticos muestransensibilidad diferente a las drogas anticoJ.il1érgicas, y en general, hay poca variaciónen su respuesta a las distintas drogas. A dasis biljas se inhiben la secreción bronquial,salival y sudorípara. Con dosis mayores losefectos del vago sobre el corazón son inhibidos, resultando en taquicardia; la pupilase dilata y la acomodación del ojo se inhi·be; con dosis aún mayores se bloquea lamotiíidad del aparato urinario y la motilidad intestinal; sólo con dosis muy grandesse inhibe la secreción gástrica.
Como se mencionó anteriormente, lasdrogas anticolinérgicas son antagonistascompetitivos de la acetiIeolina y otras drogas muscarínicas, es decir que su efecto puede ser anulado, aumentado la concentraciónde acetiIcolina a nivel del receptor, por ejemplo usando una droga anticolinesterasa. Albloquear la enzima que degrada la acetiIcoli·na (en colina y ácido acético), habrá mayor
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cantidad de esta a nivel del receptor, contrarrestando el efecto de la droga anticolinérgica.
Mientras que el efecto anticolinérgicode las drogas tipo atropínico es bastante fácil de demostrar experimental y clínicamente, la acción anticolinérgica de los antidepresivos tricídicos es más difícil de demostrar.
Los efectos neuro-farmacológicos de losantideprescivos tricíclicos son complejos, yconsisten básicamente en la inhibición de lareabsorción de las aminas biógenas a nivel dela sinapsis (dopamina, norepinefrina y serotonina) el resultado final es el acúmulo deesta a nivel del receptor post-sináptico; losefectos tóxicos de los antidepresivos tricíclicos son claramente anticolinérgicos e inclu:yen: sequedad de mucosas, taquicardia, midriasis' retención urinaria, agitación psicomotora, alucinaciones, delirio, coma. Entrelos más severos efectos tóxico de los antidepresivos tricíclicos son claramente anticolinérgicos e incluyen: sequedad de mucosas, taquicardia, midriasis, retención urinaria, agitación psicomotora, alucinaciones, delirio, coma. Entre los más severos efectostóxicos de este tipo de intoxicación están lacorea y los mioclonos. La evidencia de larelación entre la corea y un estado anticolinérgico ha sido obtenido por el modeloneuro-farmacoclínico ofrecido por la coreade Huntington. Los autores Klawans y Rubovits (1) (17), Aquilonius y Sj6str6n, R.(2) encontraron que la droga mesilato debenzotropina (congentin), un anticolinérgico muy activo, aumentaba la corea, mientras que la fisostigmina o eserina era capazde reducir los movimientos coreicos de estacursor de la dopamina, se demostró serenfermedad. Por otro lado, levodopa, un precapaz de empeorar la corea en algunos pacientes con enfermedad de Huntington. Como recordamos anteriormente, los antidepresivos tricíclicos, poseen ambas acciones(anticolinérgicas y prodopaminérgicas) quenos ayudan a entender sus efectos clínicosy tóxicos.
Los mioclonos observados en pacientesintoxicados con antidepresivos tricíclicostambién ameritan comentario. Klawans (16)encontró que grandes dosis de hidroxitriptofana aumentaron los niveles de serotoninacerebral y produjeron movimientos mioclónieos, estos fueron abolidos por Metisergide, un antiserotonínico.
Las fenotiazinas tienen también una acción muy marcada sobre el sistema neurológico: posee acción anticolinérgica, acciónbloqueo alfa adrenérgico y actividad adrenérgica (secundaria al bloqueo de reabsorción de aminas biógenas en las sinapsis).Estas manifestaciones son esperables ya quela estructura química de las fenotiazinas esmuy parecida a las de los antidepresivos tricíclicos. Desde el punto de vista clínico laclorpromazina produce visión borrosa, debido a bloqueo de acomodación, pero produce miosis que puede ser debido al bloqueoalfa. Otras fenotiazinas como perfenazina ytrifluoperazina pueden producir midriasis.Se ha observado disminución de la secreción gástrica y de la motilidad intestinal, queresulta en estreñimiento. También se manifiesta disminución de la sudoración y salivación, mientras que la retención urinaria hasido raramente vista.
La intoxicación por benzodiazepinas, accidental o intencional ha aumentado en forma importante en los últimos tiempos; lossignos y síntomas más frecuentes en dichaintoxicación consisten principalmente en depresión del S.N.C., hiporreflexia, hipotensión, d<;presión respiratoria, etc., puedetambién presentar ataxia e incoordinación yprogresar hasta un estado de coma profundo. Se ha reportado ocasionalmente aumento de la salivación y de la secreción bronquial en niños. Desde el punto de vista farmacológico este cuadro de intoxicación hasido revertido con el uso de la fisostigmina(3, 4) habría que admitir en este caso, quelas acciones depresivas centrales de las benzodiazepinas son en parte anticolinérgicas aeste nivel.
De lo mencionado anteriormente, se desprende pue la acción principal de este grangrupo de psicofármacos consiste principalmente en una acción anticolinérgica (antiacetilcolina). Una manera de contrarrestarlos efectos de esas drogas sería la de administrar drogas mascarínicas, o de inhibir laenzima acetilcolinesterasa, que destruye laacetilcolina. Este grupo de drogas es conocido como drogas anticolinesterasas.
Drogas anticolinesterasas:
El papel de la acetilcolina como neurotransmisor en las terminales colinérgicas enlos órganos efectores y las terminales postsinápticas ha sido revisado en forma exhaus·
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tiva y la aceticolina es la responsable finalde las acciones del sistema colinérgico. Laenzima acetilcolinesterasa es la responsablede la degradación o destrucción de la acetilcolina en la sinápsis. Hay un gran número de drogas capaces de inhibir o destruirla enzima, estos agentes son conocidos comodrogas anticolinesterasas.
El resultado final es el acúmulo de acetilcolina en mayores cantidades en la terminal colinérgica sea a nivel centra! o periférico. Estas drogas anticolinesterasas se clasifican a su vez en "resersibles" e "irreversibles". Entre las drogas "reversibles" encontramos principalmente la Fisostigminao Eserina, la Neostigmina, el Edrofonium,la Piridostigmina, el Demecadium y el Am·benonium. De las drogas "irreversibles" lasmás conocidas y más usadas son los organofosforados. De estas drogas las que másnos interesan son las reversibles y de estasla Fisostigmina o Eserina. La Fisostigmina oEserina es una droga conocida en la terapéutica médica desde 1840, y su uso en elGlaucoma fue en el año 1877. Es una amina terciaria que tiene la capacidad de penetrar al sistema nervioso central, esta característica es única en esta sustancia, ya que lasotras sustancias mencionadas son derivadoslllaternarios de amonio, por 10 tanto noson capaces de penetrar al sistema nerviosocentral en cantidades significativas.
Uso terapéutico de la fisostigmilla:
Por muchos años el tratamiento de lospacientes intoxicados por psicofármacos conacción anticolinérgica fue sintomático.
Los autores Forrer y Miller (5) describieron en 1958 el tratamiento de un casode coma por atropina tratada con Fisostigmina. Desde entonces se han publicado va·rios reportes sobre casos de intoxicación porpsieofármacos y su posibilidad de revertirestos con el uso de fisostigmina.
Es muy importante por ejemplo la pu·blicación por parte de Di Liberti (4) deUn caso de intoxicación accidental con diazepán de una niña de 23 meses. El cuadroclínico·tóxico fue progresivo hasta el estadode coma, la aplicación de fisostigmina UvLfue capaz de regresar a la paciente a un estado, casi normal de conciencia en 20 minutos. Cabe aquí hacer notar que la víausada fue intramuscular, lo que puede ex-
plicar el largo período (lue se necesitó parael inicio de la acción de la droga y su m:lSprolongado tiempo de acción, pero no sepuede negar que su efecto fue dramático.
En un caso anterior Bernads (6) describe un caso de una intoxicación mixta por tíor¡daúna y diazepán, en un tentativo de suicidio. En este caso el paciente fue encontrado varias horas después en estado comatoso, respondiendo sólo levemente a estímulos dolorosos. Al paciente le fue administtrada Fisostigmina LV.; e ncuatro minutos el paciente estaba consciente admitiendo la ingesta de 1670 mgs. de tioridazina y 100 mgs. de diazepán. Cuatro horasdespués el pacienet cayó de nuevo en coma.Una nueva aplicación de Fisostigmina LV.fue efectiva en recuperar el estado de conciencia. Este episodio se repitió por cincoveces más en un lapso de 24 horas.
Otros reportes sobre los efectos en la intoxicación por antidepresivos tricícIicos hansido también publicados. Una extensa revisión de este tipo de intoxicaciones fue hecha por varios autores (7,8,3,12,13).
Beneficios se han reportado en el tratamiento de sobresedación con Hydroxizimy Droperidol.
Aspectos prácticos de la intoxicación porpsicofarmacos:
En 1977 la Caja Costaricense de SeguroSocial importó la cantidad de 47.000.000(cuarenta y siete millones) de unidades dePsicofármacos de los cuales 27.000.000(veintisiete millones) fueron Benzodiazepinas, el resto se dived entre antidepresivosy tranquilizantes mayores.
Como es obvio estas cantidades de Psicafármacos rer se, nos indican la potencialidad de las intoxicaciones de los mismos.En efecto, en ese mismo lapso se registraron 102 hospitalizaciones en los Hospitalesque pertenecen a la Caja, de los cuales el52% fue en niños, gran parte de estas intoxicaciones fue accidental (tabla 2). Enuna sociedad consumidora de psicofármacoscomo la nuestra es de esperarse un aumentoprogresivo de las intoxicaciones por estosagentes.
De un estudio presentado por la Univ(:fsidad de Costa Rica y la Caja Costarricense:de Seguro Social (9) se desprende que sóloun 43% de los pacientes toman más del
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75% de los fármacos. Esto nos lleva a concluir que probablemente se esté desperdiciando gran cantidad de los mismos.
El pronto reconocimiento de la intoxicación por estas drogas es de primordial importancia, como lo demuestra el segundo casoreportado por Burks (7). En este caso l.apaciente que había ingerido 10 g. d~ amltriptilina, además del cuadro de letargl~ quetenía presentó también contracturas mlOclónicas y movimientos coreoatetósicos que fue·ron interpretados equivocadamente comoconvulsiones. Además presentaba arrefle·xia pupilar y corneal, y ausencia de reflejosaculo-vestibulares, además no respondió alas pruebas vestibulares con agua fría. ElBabinsky era positivo bilateralmente. Estecuadro es compatible con lesión orgánica delSistema Nervioso Central. En este caso también se corrió el riesgo de tratar las "convulsiones" con diazepán o barbitúricos quepodían además empeorar el estado de conciencia. La presencia de movimientos coreoatetósicos y mioclonos sugirió la posibilidadde intoxicación por drogas. El tratamientocon Fisostigmina también evitó a la paciente el riesgo de intubación endotraqueal y laposibilidad de neumonía por aspiración.(Se han presentado también arritmias queponen en peligro la vida de los enfermos yque responden a la administración de fisostigmina).
Presentación, dosis y administración:
La Fisostigmina o Eserina (Salicilato deFisostigmina-Antilirium, 1 mg/ml), parauso parenteral. Las dosis usadas son:
Dosis pediátricas de la Fisostigmina:
Prueba terapéutica:
0.5 mg LV. lentamente. Si los efectosde la intoxicación persisten y no se notansignos y síntomas colinérgicos, la droga secontinúa administrando hasta alcanzar 2mgs.
Dosis terapéutica:
En la dosis mínima efectiva de la prue.ba terapéutica. Debe repetirse cuando lossíntomas de intoxicación reaparezcan.
Dosis para adolescentes y adultos:
Prueba Terapéutica:
2 mg LV. lentamente. Una segunda dosis de 1 o 2 mgs. se puede repertir en 20minutos, si no hay efecto.
Dosis terapéutica:
De 1 a 4 mg. LV. lentamente al rea·parecer síntomas de la intoxicación.
Nota:
El uso intravenoso de Salicilato de Fi·sostigmina ha sido aprobado sólo reciente·mente por F.D.A. Como ~a experiencia enniños es limitada se recomIenda que su usosea reservado sólo para situaciones que pongan en peligro su vida.
Los síntomas tóxicos secundarios a laFisostigmina son c?linér~icos. e i~cluren :salivación, emesis, mcontmenCla urmana yanal; la droga deberá ser discontinuada siestos síntomas se presentaren. Sulfato deatropina puede ser administrado para contrarrestar estos síntomas, en una dosis quees la mitad (en mg.) de la Fisostigmina ad·miinstrada.
Conclusiones:
Las intoxicaicones por psicofármacos hanaumentado considerablemente en los últimosaños. Muchos de estos poseen actividad anticolinérgica muy importante que es generalmente responsable de la ~ignologí~ y sinto·matología clínica del paCl.ent:. DIsponemosen la actualidad en la InstItUCión (c.es.s.)de la droga Fisostigmina o Eserina (Antilirium) como "antídoto" para esta clasede intoxicaciones. Su so está reservado a loscuadros más graves y debe ser administradobajo estricta vigilancia médica y en un amobiente hospitalario. Se debe iniciar con ladosis más baja posivle. Es imprescindibletambién usar todas las medidas terapéuticashabituales, cuales mantener signos vitales,permebilidad de vías aér;as,. equilibrio ~i
droelectrolítico, lavado gastnco con carbonactivado cuando la ingestión sea reciente,etc.
La adquisición de l~ Fisostigmi~a es.unpaso más en el tratamIento de la mtoxlCa·ción por estas drogas.
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TABLA 1
DROGAS Y QUIMICOS CAPACES DEPRODUCIR EL SINDROME
ANTICOLINERGICO*
MEDICAMENTOS---------------
Amitriptyline (Triptanol)AtropinaBelladonaClorfeniramina (Ornade, Teldrill, etc.)Cyc1opentolato (Cyclogel)Desipramina (Norpramin, Pertofrane)Dicyc10mina (BentyI)Difenhydramina (BenadryI)Doxepina (Sinequan)HomatropinaImipramina (Tofranil, Presamina)Methanthelina (Banthina)Methapyrilene (Sominex, Compoz,
Cope)Nortriptylina (AvantyI)Pipenzolato (Piptal)Propanthelina (Probanthine)ScopolaminaStramonium (Asthmador)
... Muchos otros antihistall)Ínicos, antiespasmÓdi.cos, hipnóticos, descongestionantes nasales ypulmonares, analgésicos, antiparkisonianos y
plantas pueden producir un síndromes anti·colinér,gico.
TABLA 11
PACIENTES CON DIAGNOSTICO DEINTOXICACION POR PSICOFARMA
I COS QUE FUERON ADMITIDOS ENHOSPITALES DE LA c.C.S.S.*
1977
Casos según edad TOTAL
Menos de 1 año 1
De 1 a 4 años 28
12
De 10 a 14 años 11
De 15 a 44 años 1 46
De 45 a 59 años1
2
De 60 a 64 años I OI
De 65 a 84 años I 1
85 Ymás
l-O
TOTAL: I 101
'" Aparecen sólo datos posteriores al traspaso delos Hospitales San Juan de Dios y Nacional déNiños en 1977.
TABLA III
EFECTO DE LA DIALISIS EN EL ACLARAMIENTO DE ALGUNAS DROGASCOMUNMENTE ENCONTRADAS EN INTOXICACIONES
AUMENTO IMPORTANTE
Acetaminofén H
Acido acetil salicílico H.P.
Anfetaminas
Barbitúricos (larga vida
media) H.P.
Litio H.P.
H: HEMODIALISIS
P: PERITONEAL
AUMENTA POCO
Barbitúricos (vida media
intermedia) H.P.
Hidrato de cloral
Difenhidramina H
Heroína
Meprobamato H.P.
Metacualona
Difenilhidantoína H
Primidona H.P.
Amitriptilina
CASI NULO
Barbitúricos (corta vidamedia)
Clordiazepóxido
Disipramina
Diazepán
Imipramina
Nortriptilina
Fenotiazinasd.Propoxifeno
Tioridazina
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