1
Neuropsicofarmacologia de les noves drogues psicoestimulants i la seva associació amb alcohol
Dr. David Pubill([email protected])
Grup de Recerca: Neuropsicofarmacologia dels derivats amfetamínics
Unitat de Farmacologia i FarmacognòsiaDep. de Farmacologia i Química Terapèutica
Conferències de Recerca
13 d’octubre de 2015
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Generalitats sobre el consum de drogues a Espanya
• Important consum per part d’adolescents i joves d’alcohol, tabac i cannabis.
• Preferència per les drogues “de disseny” i el cannabis. Increment de consum. Policonsum de cap de setmana.
• A partir dels 25 anys, increment en consum de cocaïna (l’edat d’inici baixa). Consum d’heroïna a la baixa.
• Irrupció de noves drogues sintètiques des de 2009:• 2010: 15 noves substàncies. Legal highs. • Catinones sintètiques (Mefedrona, metilona, MDPV)• Cannabinoides sintètics• Derivats de cocaïna (fluorotropacocaïna) i amfetamina, Metilendioxiaminoindano (MDAI)
Per quPer quèè estudiar les noves drogues ?estudiar les noves drogues ?
2
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
• Dependència (multifactorial)• Exclusió social, marginació• Conflictes familiars i laborals• Infraccions i delinqüència• Risc sanitari divers• Interaccions amb fàrmacs• Trastorns psiquiàtrics
ConseqConseqüèüències socioncies socio--sanitsanitààries del consum de drogues dries del consum de drogues d’’ababúúss
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ClassificaciClassificacióó de les principals substde les principals substààncies dncies d’’ababúúss
• Psicoestimulants• Derivats amfetamínics: MDMA (èxtasi), METH (cristal, ice), d-amfetamina (speed)• Catinones: mefedrona, metilona, MDPV• Cocaïna
• Dissociatives• Ketamina (Special K)• Dextrometorfan/dextrorfan• Fenciclidina (PCP, pols d’àngel)
• Depressores/sedants• GHB (“èxtasi” líquid)• Alcohol• Cannabis• Heroïna
• Al·lucinògenes• LSD (tripis, àcids), Bromo-Dragonfly• Catinones: MDPV, etc• Mescalina, fongs
3
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El El ““BoomBoom”” de les catinonesde les catinones
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El El ““BoomBoom”” de les catinonesde les catinones
4
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
MDMA
Les catinones i altres amfetamines: Les catinones i altres amfetamines: ““cosines germanescosines germanes””
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ProducciProduccióó i comercialitzacii comercialitzacióó de les catinonesde les catinones
5
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
PresPresèència de NSPs en incidents diversosncia de NSPs en incidents diversos
6
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Estudis previs amb catinonesEstudis previs amb catinones
7
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
PresPresèència de lncia de l’’alcohol en el policonsumalcohol en el policonsum
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Per quPer quèè ll’’alcohol ?alcohol ?
• Droga legal, publicitada• Assequible i dispensada en llocs d’oci• “Cultura del vi”• Falsa percepció de innocuïtat• Associat a ambient festiu• Inici precoç en el seu consum (“botellón”)
8
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Els circuits de recompensa: punt comú
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
9
DAT
VMAT
Mefedrona (Meph), amfetamina
Meph
X
Terminaldopaminèrgic
Mecanisme dMecanisme d’’acciaccióó de la mefedrona de la mefedrona
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
COCAÏNA
X
La cocaïna inhibeix la recaptació de dopamina
MDPV
InhibiciInhibicióó de la recaptacide la recaptacióó de DA i efecte de DA i efecte psicoestimulantpsicoestimulant
10
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Ef. psicoestimulant
Recompensa/condicionament (capacitat addictiva)
Canvis neuroquímics i d’expressió gènica
Efectes nocius?[toxicitat orgànica (neurotoxicitat), alteracions memòria…]
Catinona
Quins efectes de les drogues podem estudiar en Quins efectes de les drogues podem estudiar en rata/ratolrata/ratolíí? ?
Ratolins adolescents (4-5 setmanes)
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Activitat locomotora, efecte psicoestimulantActivitat locomotora, efecte psicoestimulant
Actímetre
11
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Activitat locomotora, efecte psicoestimulantActivitat locomotora, efecte psicoestimulant
30 60 90 12
015
00
500
1000
1500
2000
2500
3000 SalineEtOH 0.5
Meph 10
Meph 10 + EtOH 1Meph 10 + EtOH 0.5
EtOH 1
$$$
@
$$$
$$$$
$
Time (min)
Bre
aks
Saline
EtOH 0.
5
EtOH 1
Meph 10
Meph 10
+EtO
H 0.5
Meph 10
+EtOH 1
Meph 25
Meph 25
+EtO
H 0.5
Meph 25
+EtO
H 10
2500
5000
7500
10000
12500
15000
17500
*
** ******
** **$
Cum
ulat
ive
brea
ks(1
20 m
in)
Potenciació de l’efecte de mefedrona per alcohol
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Activitat locomotora, efecte psicoestimulantActivitat locomotora, efecte psicoestimulant
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
Meph +
Hal
Meph+E
tOH+Hal
Meph+Ket
Meph+EtO
H+Ket
0
2500
5000
7500
10000
12500
15000
**
***#
***ns
##
Cum
ulat
ive
brea
ks(1
20 m
in)
12
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. PubillFont: Tzschentke, 2014. Encyclopedia of Psychopharmacology
PreferPreferèència de lloc condicionada i capacitat de ncia de lloc condicionada i capacitat de recompensarecompensa
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
PreferPreferèència de lloc condicionada i capacitat de ncia de lloc condicionada i capacitat de recompensarecompensa
13
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Resultats del CPP amb mefedrona i alcoholResultats del CPP amb mefedrona i alcohol
-100-50
050
100150200250300350
****
**
***ns
#
Saline
EtOH
Meph 10
Meph 10
+ EtO
H
Meph 25
Meph 25
+ EtO
H
Pref
eren
ce s
core
(s)
14
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Principal Component Analysis
Els Els ““xipsxips”” (microarrays) de DNA: expressi(microarrays) de DNA: expressióó diferencial de gensdiferencial de gens
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
50
100
150
200
Drd3
****
mR
NA
leve
ls (r
elat
ive
to c
ontr
ol)
Els receptors domaminEls receptors domaminèèrgics Drgics D33 i el seu paper en li el seu paper en l’’addicciaddiccióó
Nivells mesurats després del CPPAmb qPCR
L’increment d’expressió de receptors D3 no és suficient per si sol per provocar condicionament
15
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Antagonisme dels efectes mediats pels receptors DAntagonisme dels efectes mediats pels receptors D33
0
50
100
150
200
* * **
* **###
##
MephEtOHSB
---
+--
-+-
++-
--+
-++
+-+
+++
mR
NA
leve
ls(r
elat
ive
to c
ontr
ol)
-100-50
050
100150200250300
**
***
#####
MephEtOHSB
---
+--
-+-
++-
--+
-++
+-+
+++
$
Pref
eren
ce s
core
(s)
SB: SB-277011A, antagonista competitiu del rec. D3
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ImplicaciImplicacióó del BDNF i modulacidel BDNF i modulacióó farmacològicafarmacològica
Vehicle ANA-12 Meph Meph+ANA-12-100
-50
0
50
100
150
200
250 **
#
Pref
eren
ce s
core
(s)
0 2 40
50
100
150
200
250
*
***
Time after Meph injection (h)
BD
NF
mR
NA
(%)
ANA-12: antagonista del receptor del BDNF
16
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Ratolins CD-1 adolescents
Sèrum Mefedrona (Meph)(25 mg/kg, s.c.)
Etanol (EtOH)(2, 1.5, 1.5, 1 g/kg)
Meph + EtOH
4 injeccions cada 2h en un dia
Estudi dEstudi d’’alteracions neuroqualteracions neuroquíímiques i conductalsmiques i conductals
24 h 7 dies 28 dies
Estrès oxidatiu • Integritat dels terminalsDopaminèrgics i serotoninèrgics• Memòria
Efectes sobre la neurogènesi
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Neurotoxicitat i degeneraciNeurotoxicitat i degeneracióó de terminals monoaminde terminals monoaminèèrgicsrgics
17
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Marcadors dMarcadors d’’integritat dels terminals sinintegritat dels terminals sinààptics i ptics i neurotoxicitatneurotoxicitat
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125DAT, Frontal cortex
***
##
*
[3 H]W
IN 3
5428
bind
ing
(%)
Saline
EtOH
Meph
Meph+E
tOH
0
25
50
75
100
125 SERT, Hippocampus
***
##
***
[3 H]P
arox
etin
ebi
ndin
g (%
)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125 TH, Frontal cortex
**
***
#
Prot
ein
leve
ls (%
)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125TPH-2, Hippocampus
** *
***
#
Prot
ein
leve
ls (%
)
7 dies post-tractamet
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125
150Frontal cortex
**#
MD
Ale
vels
( μm
ol/m
g tis
sue)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
25
50
75
100
125
150Hippocampus
**
##
*
MD
Ale
vels
( μm
ol/m
g tis
sue)
Mesura de lMesura de l’’estrestrèès oxidatius oxidatiu
L’alcohol potencia l’estrès oxidatiu (ROS) induït per la mefedrona
18
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
SOD
SFEtO
HMep
h
Meph + EtO
H0
50
100
150
200
250 *
Prot
ein
leve
ls (%
)
GPx1
SFEtO
HMep
h
Meph + EtO
H0
50
100
150
200
250
300
350
* *
Prot
ein
leve
ls (%
)
Catalasa
SFEtO
HMep
h
Meph + EtO
H0
50
100
150
200
250*** ***
Prot
ein
leve
ls (%
)
ExpressiExpressióó dd’’enzims antioxidantsenzims antioxidants
L’administració mefedrona sola o associada a alcohol indueixen una resposta antioxidant per combatre les ROS.
Tècnica: Western blotting
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Saline
EtOH
Meph
Meph+E
tOH
0
20
40
60
80
100
120
***
*
#
BrdU
pos
itive
cel
ls/a
rea
(% o
f con
trol)
Efectes sobre la neurogEfectes sobre la neurogèènesinesi
Marcatge de cèl·lules que es divideixen amb BrdU
19
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El laberint aquEl laberint aquààtic de Morristic de Morris
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
1 2 3 4 5 6
10
20
30
40
50
SalineEtOHMeph
* *
**
Meph+EtOH
Day
Late
ncy
to p
latfo
rm (s
)
Saline
EtOH
Meph
Meph +
EtOH
0
10
20
30
40
50
60**
#
Late
ncy
to p
latf
orm
are
a (s
)
Efectes sobre la memòriaEfectes sobre la memòria
20
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
MicrodiMicrodiààlisi lisi ““in vivoin vivo””: canvis neuroqu: canvis neuroquíímicsmics
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
Increment de dopamina per MDPV: relaciIncrement de dopamina per MDPV: relacióóamb activitat locomotoraamb activitat locomotora
Nivells de DA mesurats per microdiàlisiSuperposició amb activitat locomotora
21
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
SensibilitzaciSensibilitzacióó a MDPVa MDPV
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
ConclusionsConclusions
• La recerca sobre les noves substàncies psicoestimulants ens proporciona coneixements sobre els seus efectes i riscos. Aquests resultats permeten informar, de manera contrastada, a la població.
• La combinació de diferents tècniques i pautes de tractament ens permet obtenir diferents tipus d’informació sobre una determinada droga.
• El policonsum de mefedrona amb alcohol en ratolins adolescents incrementa diversos efectes de la primera. Si això també ocorre en humans, representaria un risc incrementat de desenvolupar-ne addicció.
• La mefedrona, administrada amb freqüència i a dosis elevades, pot produir alteracions neuronals localitzades i relacionades amb neurotoxicitat, les quals s’agreugen si es combina amb alcohol. La pèrdua de memòria espaial seria un dels efectes.
• Els estudis duts a terme amb MDPV indiquen que aquesta es comporta de forma similar i més potent que la cocaïna.
22
Conferència de Recerca, 13/10/2015 D. Pubill
El nostre grup de recercaEl nostre grup de recerca
Neuropsicofarmacologia dels derivats amfetamínicsUnitat de Farmacologia i FarmacognòsiaFacultat de Farmàcia, UBDept. de Farmacologia i Química Terapèutica
Dra. Elena EscubedoDr. Jordi CamarasaDr. David Pubill
Dr. Raúl López
Doctorands:Andrés CiudadSònia AbadLetícia Duart
Post-docs:Patricia MuñozMario Buenrostro
Pràcticums de màster i alumnes Treball Dirigit
Col·laboracions recents
Dr. Carles J. Ciudad (Dept. Bioquímica, Fac. Farmàcia)Dra. Teresa Rodrigo (UEA Farmàcia)Dra. Olga Valverde (IMIM)Dr. Marcel·lí Carbó (IMIM/UPF)Dr. Jan Kehr (Inst. Karolinska)Drs. Daniele Lecca i Galeano Di Chiara (Univ. Degli studi di Cagliari)
Financiació
Plan Nacional sobre Drogas (2012I102)Generalitat de Catalunya (2009SGR977) Plan Nacional de Investigación Científica (SAF2013-46135-P)
Top Related