5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 1/125
El descubrimiento de nuevas drogas:biología molecular, ingeniería genética y
biotecnología en el desarrollo de nuevas drogas
RA Diez03-04-12
Carrera de Médico especialista en medicina farmacéuticaFarmacología Experimental. Módulo: Farmacología molecular y biotecnología
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 2/125
¿De dónde surgen los medicamentos
y nuestro interés por ellos?Probablemente venga desde muy
atrás en la evolución…
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 3/125
Comportamiento alimenticio de lémures
Tomado de http://www.sciencephoto.com/media/384698/enlarge acceso 14-06-2011
Verreaux's sifaka ( Propithecus verreauxi)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 4/125
¿Por qué cambian la alimentación?• En un interesante estudio (Carrai et al.,
Primates. 2003; 44:61) se presenta el consumode plantas ricas en tanino por sifakas(Propithecus verreauxi verreauxi) enMadagascar.
• Los sifakas suelen comer sólo unas pocasespecies. La ingesta de tanino, en la estaciónde preñez y nacimientos, aumentó en lashembras preñadas o en lactancia, encomparación con las restantes hembras y conlos machos.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 5/125
¿Por qué cambian la alimentación?• Para hacerlo, se alimentaron de plantas habitualmente
no incluidas en las preferencias de su especie, lo cuales llamativo, porque el tanino es conocido además porligar proteínas (cuya demanda aumenta en preñez ylactancia).
• Consideraron los posibles beneficios “medicinales”del tanino: aumenta el peso, estimula la secreción deleche, tiene efecto anti-hemorrágico y anti-helmíntico.
• Los autores interpretan que la alta selectividad en laelección de plantas y la presencia de hábitosalimenticios inusuales en un grupo particular deindividuos por un tiempo limitado puede ser uncomportamiento de auto-medicación con múltiplesbeneficios adaptativos.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 6/125
La producción de medicamentos en laactualidad es, en buena medida, un
proceso industrialEse proceso está en la actualidad
fuertemente regulado!!!
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 7/125
Algunos aspectos de historia de la
regulación de medicamentos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 8/125
¿Por qué se regulan los
medicamentos?• La historia de la regulación de medicamentos
es relativamente breve.
• Se incluye entre las responsabilidades delEstado en todos los países desarrollados, yasí es recomendada por la OMS, debido a losproblemas que representa para la saludpública la presencia de drogas inefectivas,inseguras o de mala calidad en las distintascomunidades.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 9/125
Contexto de la regulación de
medicamentosFuertemente condicionada por el cambio de
paradigma en el concepto de medicamento ysu calidad, desde la noción de producto casiartesanal (responsabilidad exclusiva de un
profesional, el boticario/farmacéutico) a unproducto tecnológico, fabricado a escalaindustrial
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 10/125
Evolución del concepto
• La historia de la regulación de medicamentosdurante el siglo XX muestra que se construyósobre los errores y accidentes detectados en
el uso de medicamentos.• Estas regulaciones son el resultado del
balance entre el interés público e intereses de
sectores profesionales e industriales. Latendencia en el mundo ha sido privilegiar elinterés público.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 11/125
Tiempos idos que no volverán...
• Hacia 1900 no había leyes para el control delos medicamentos.
• En 1906 existían alrededor de 50.000medicamentos patentados en EEUU,muchos comercializados para TBC,diabetes, cáncer, etc. !!!!
• Se administraba corrientemente opio paratrastornos menstruales, menopausia,inquietud en los niños, etc.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 12/125
Propaganda de “calmante” con opio
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 13/125
El inicio en EEUU• A comienzos del siglo XX al menos 12 niños
murieron de tétanos tras recibir suero anti-diftéricocontaminado con Clostridium tetani.
• El Congreso de EEUU sancionó en 1902 la ley decontrol de productos biológicos ( Biologics Control
Act).
• Esta ley requería inspecciones de los fabricantes y
comercializadores de productos biológicos y el testeode estos productos para verificar pureza y potencia.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 14/125
Elíxir desulfanilamida
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 15/125
Elixir de sulfanilamida• En septiembre y octubre de 1937 murieron 107
personas en 15 estates de EEUU por ingerir ElixirSulfanilamide.• El fabricante era Sam E. Massengill Company, de
Bristol (TN) que fabricó una forma líquida de
sulfanilamida, previamente disponible en polvo y encomprimidos.• El químico jefe (Harold Watkins), un experto
reconocido, probó sin éxito con varios solventes,
incluso alcohol, y descubrió que el dietilenglicol(DEG) podía disolverla.• Agregó colorante rojo, esencia de frambuesa, lo probó
y mandó a producción, sin testeo (ya que no era
obligatorio). Continúa...
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 16/125
Elixir de sulfanilamida (continuación)• Se fabricaron 240 galones (1091 l) divididos en más de
1500 botellas, que se distribuyeron en farmacias,distribuidores (droguerías), médicos y agentes deventas.
• Empezaron los muertos, por insuficiencia renal, lo quecondujo a que la AMA (por denuncia de médicos)hiciera estudios con el elixir en ratas, demostrando queera tóxico..
• Una campaña masiva (forzada) permitió recuperarbuena parte del elíxir. Se calcula que hubieran muertoalrededor de 4000 personas si se hubiera consumido ensu totalidad.
• La compañía fue multada en US$ 26.000 (el máximoposible), Watkins fue echado y murió (aparentesuicidio).
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 17/125
Fenobarbital y GMP
• En 1941 hubo alrededor de 300 personas afectadas(incluyendo muertos) por usar los comprimidos de
sulfatiazol de una compañía, que estabancontaminados con fenobarbital.
• Ese incidente desencadenó que la FDA revisaralos requisitos de fabricación y control de
medicamentos, conduciendo a lo que actualmentellamamos GMP.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 18/125
Efecto de Talidomida(Tomado de Perri & Hsu, Dermatol Online J. 2003;9:5)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 19/125
Propaganda
detalidomidaen Argentina
Cortesía del Dr MartínSeoane, ANMAT
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 20/125
Otro problema: falsificaciones
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 21/125
Falsificación: en todas partes secuecen habas…
…….
Comunicado de prensa de la Comisión Europea del 31-05-07
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 22/125
El abc para un médico en la industria
• Existen diversos tipos de regulaciones, quecondicionan todo el proceso de desarrollo ycomercialización de medicamentos.
• En muchos de esos pasos existeparticipación médica.
• Las regulaciones pueden ser nacionales,
locales, regionales o internacionales.• De lejos, hoy, el principal conjunto sonlas normas ICH
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 23/125
ICH
• La International Conference on Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) es un
foro institucional único, ya que:contiene, juntas, tanto a las autoridades
regulatorias como a la industria farmacéuticade EEUU, Europa y Japón, para
discutir los aspectos científicos y técnicos delregistro de drogas.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 24/125
Guías/productos ICH…
• Calidad (Q)
• Seguridad (S)
• Eficacia (E)• Guías multidisciplinarias (M):
Documentos técnicos comunes (CTD)
MedDRAOtras (terapia génica, etc.)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 25/125
¿Cuál es el marco en el que se desarrollala investigación preclínica?
• La misma se desarrolla en gran medida en la industriafarmacéutica.
• En ese contexto, se aplican normas desarrolladas a lo
largo del s. XX y lo que va del XXI, esencialmentecomo consecuencia de accidentes producidos en eldesarrollo o utilización de medicamentos.
• A nivel internacional, las normas de aplicación soncrecientemente armonizadas en ICH.
• En Argentina (y en la mayor parte del mundo extra-ICH), es creciente la internalización de ICH.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 26/125
Guías ICH de eficacia
• Seguridad clínica:
E1. The Extent of Population Exposure to Assess ClinicalSafety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life Threatening Conditions.
E2A. Clinical Safety Data Management: Definitions andStandards for Expedited Reporting.
E2B (R3). Clinical Safety Data Management: Data Elementsfor Transmission of Individual Case Safety Reports.
E2C (R1). Clinical Safety Data Management: Periodic SafetyUpdate Reports for Marketed Drugs E2C. Addendum to E2C:
Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs. E2D. Post-Approval Safety Data Management: Definitions
and Standards for Expedited Reporting. E2E. Pharmacovigilance Planning
E2F. Development Safety Update Report
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 27/125
Guías ICH
• Informes de estudios clínicos:E3. Structure and Content of Clinical Study Reports.
• Estudios dosis-respuesta:E4. Dose-Response Information to Support Drug
Registration.• Factores étnicos: E5 (R1). Ethnic Factors in the Acceptability of
Foreign Clinical Data.• Buena práctica clínica:E6 (R1). Good Clinical Practice.
G í ICH
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 28/125
Guías ICH
• Ensayos clínicos:E7. Studies in Support of Special Populations:
Geriatrics.
E8. General Consideration of Clinical Trials.
E9. Statistical Principles for Clinical Trials.
E10. Choice of Control Group and Related
Issues in Clinical Trials.E11. Clinical Investigation of Medicinal
Products in the Pediatric Population.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 29/125
Guías ICH
• Guías para la evaluación clínica por categoría
terapéutica: E12. Principles for Clinical Evaluation of New
Antihypertensive Drugs.
• Evaluación clínica: E14. The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation
and Proarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs.
• Farmacogenómica:
E15. Terminology in Pharmacogenomics. E16. Biomarkers related to drug or biotechnology
development: context, structure and format of qualificationsubmissions.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 30/125
Estudios preclínicos
Durante el desarrollo se realizan numerosos
estudios, incluyendo los orientados a descubrircandidatos a drogas, como los de screening. Losestudios preclínicos de seguridad en animales sediseñan para justificar los ensayos clínicos.
Ambos deben ser científica y éticamenteapropiados al producto en desarrollo.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 31/125
Descubrimiento de nuevas drogas
• Una de las bases económicas y conceptuales de laindustria farmacéutica es la detección de nuevasmoléculas para comercializar.
• Esa detección es uno de los criterios de
clasificación/división de las compañías.• La mayoría de las corporaciones de mayor tamaño
tienen una importante actividad de investigaciónorientada a descubrir nuevas moléculas con aplicaciónterapéutica e interés comercial.
• Este proceso en inglés es frecuentemente referido como Drug Discovery.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 32/125
Descubrimiento de nuevas drogas• Para este descubrimiento se requieren conocimientos
previos (muchos generados por otras áreas de lasociedad) y actividades nuevas.
• No toda innovación es igualmente relevante niinteresante. La relevancia en parte se relaciona con lamagnitud del cambio conceptual que implica (porejemplo se asigna un trato diferencial, privilegiado, alas nuevas entidades químicas, totalmente diferentes delo ya conocido)
• El interés, desde una compañía, fundamentalmente serelaciona con su potencial de entrar exitosamente almercado, durar en él y generar en consecuenciaganancias.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 33/125
Descubrimiento de nuevas drogas• En EEUU se calculó en US$ 33.000 millones el gasto
en investigación y desarrollo (R&D) en 2003, unaumento de 3 veces con respecto a 1990 y de 30 vecescon respecto a 1977.
• Sin embargo, la cantidad de nuevas drogasdesarrolladas y aprobadas por FDA ha caído desde1996. En parte, esto ha conducido a la incorporación deherramientas más rápidas y a la concentración en lasclases de drogas en que cada compañía tiene mejoresconocimientos.
• También ha concentrado el esfuerzo en blockbusters (drogas con expectativa de ventas >1000 millones deUS$), aunque con escaso éxito en la actualidad.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 34/125
Algunas consecuencias
• La concentración en pocas drogas implica riesgostambién concentrados (por ej. por la caída de suspatentes).
• Fusiones con retrasos en programas de R&D.
• Algunas categorías completas se transforman en pocoatractivas (por ej. los anti-infecciosos, conexcepciones).
• Blancos más complejos (por ej. en enfermedadescrónicas) implican mayores gastos de investigación yestudios más prolongados.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 35/125
¿De qué hablamos al decir droga?
El concepto de drug discovery y sus
consecuencias (IND y NDA) usan“droga” con un sentido bastante
restrictivo.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 36/125
¿Qué es una Nueva Droga?
• El término droga o fármaco alude a unaentidad químicamente definida quemodifica algún sistema biológico.
• El concepto de “Nueva Droga”, que apareceen la reforma de FDA de 1962, requiere nosólo el dato cronológico (es nuevo lo quepreviamente no existía, o no se conocía)
sino un acto positivo de reconocimiento porla autoridad regulatoria, basado en laevidencia de eficacia y seguridad aportadapor el solicitante.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 37/125
¿Qué es una Nueva Droga? (cont.)
• Según la Corte Suprema de EEUU, la FDAtiene la autoridad de determinar qué es unaNueva Droga de acuerdo a la ley federal.
• En los años ´70 y comienzos de los ´80existieron casos desafiando la autoridad deFDA de determinar que es una NuevaDroga para “me-too” o versiones genéricas
de productos con drogas ( Drug Product ).• Después de la ley de genéricos (1984)
cambió.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 38/125
¿De dónde salen estas “drogas”?
• Extracción de fuentes naturales (vegetales oanimales, a veces minerales)
• Síntesis química
• Biotecnología
• Un problema central es diferenciar lassustancias que son buenos candidatos a “droga”
de quienes no lo son. Esa diferenciacióninvolucra un proceso de tamizado (screening)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 39/125
Aspectos más relevantes de las drogaspara un médico en la industria
• Sacando los económicos, los datos másrelevantes son:
Su farmacodinamia, y
Su farmacocinética.
• Ambos van a determinar su actividadterapéutica y perfil de efectos adversos, así como la modalidad de administración.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 40/125
¿Todo el efecto obtenido en un
tratamiento es por la actividadfarmacodinámica de las drogas?
Rta: NO
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 41/125
¿Qué determina el efecto de un
medicamento en un paciente?Hay por lo menos dos componentes:
• La actividad “objetiva” de la droga, comoresultado de haber alcanzado una ciertaconcentración en el órgano blanco.
• El efecto “placebo” y otros efectos novinculados a sus propiedades farmacodinámicassino a las expectativas del paciente.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 42/125
Esos “otros” componentes son
• Evolución espontánea de la condición entratamiento.
• Influencias simultáneas no registradas.
• El efecto del placebo en el paciente.(¿Existe?
• Otros....
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 43/125
¿Existe el efecto placebo?
• Aunque la mayoría acepta su existencia, haydatos (aislados) en contra.
• En un estudio sobre 114 ensayos clínicosque incluían una rama placebo y una ramasin tratamiento, NO hubo diferencia entreambas, salvo en evaluación subjetiva del
dolor (NEJM 344:1594, 2001).• Actualmente, el consenso es que existe...
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 44/125
Efecto Placebo
• Existe siempre, incluso en enfermedadesclaramente orgánicas, como el Parkinson.
• El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es
el componente subjetivo de la dolencia enevaluación y cuanto mejor es el centroasistencial donde se efectúa un estudio.
• Problema implícito: no siempre es fácildetectar falta de eficacia asociada a defectos enla medicación, especialmente a corto plazo.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 45/125
Efecto Placebo(en ensayos clínicos de antidepresivos)
Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA
Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999
Pl b P ki
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 46/125
Placebo en Parkinson
Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en unpaciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (soluciónfisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopaminaliberada. De la Fuente Fernández et al., Lancet Neurol 1:85, 2002.
Incertidumbre
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 47/125
Incertidumbreen la
comprensiónde efectosEl experimento en
a sugiereerróneamente quela droga es superioral placebo, pero al
administrarse sinconocimiento (b)carece de efecto!!!
Colloca & Benedetti, Nat
Rev Neurosci. 2005; 6:545
Al ú id ?
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 48/125
¿Algún parecido?El misterio del efecto placebo
La autosugestión, a veces, puede curar más que lamedicina
Determinan en qué afecciones brinda alivio
Noticias de Ciencia/Salud: anterior | siguiente Sábado 28 defebrero de 2009 | Publicado en edición impresa
Patricia Luna Diario El País
MADRID.?- Quizá le resulte familiar la escena. Siente un terrible dolor de cabeza,se toma un analgésico y, apenas un par de minutos después, el dolor parecehaberse esfumado. El alivio no puede ser atribuido al fármaco porque no hatenido tiempo de llegar a la sangre y producir efecto.
Lo ocurrido hay que atribuirlo al famoso efecto placebo, por el cual una sustanciainerte parece tener propiedades curativas al administrarla como medicina. Pero,¿es realmente este efecto tan simple como la pura autosugestión? ¿Por qué algo
que no tiene principio activo puede tener efecto?
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 49/125
Parece claro que hay muchos tipos de placebo. Así lo confirmaFabrizio Benedetti, de la Universidad de Turín: "No hay un soloefecto placebo, sino muchos, que funcionan con diferentes
mecanismos y en distintas condiciones médicas. En determinadoscasos, la anticipación de los beneficios clínicos y las expectativasconscientes son lo importante; en otros, tienen un papelfundamental los condicionamientos clásicos inconscientes. A vecesintervienen procesos relacionados con la reducción de la ansiedad omecanismos mentales vinculados a la recompensa, mientras que enotras ocasiones la genética puede ser la clave".
........
3. Liberación de endorfinas y otras sustancias en el cerebro. En2004, el profesor Benedetti demostró que el placebo desataba laliberación de dopamina en enfermos con Parkinson. Los pacientesdel estudio respondían igual a una solución salina que al fármaco
con el que eran tratados contra la enfermedad.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 50/125
¿Qué tipos de interacciones explican
la acción de las drogas?• Específicas, con macromoléculas que tienen
función. La interacción modifica la función (la
aumenta o la disminuye). Esas macromoléculasse denominan Receptores y las drogas queactúan así son Drogas de Acción Especíifica.
• No específicas, con otras moléculas. Lasdrogas que actúan así son Drogas de AcciónNo Específica.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 51/125
DROGAS DE ACCIÓN
NO ESPECÍFICA• Son las que NO utilizan receptores.
• Constituyen un grupo heterogéneo.
• Ejemplos relevantes: antiácidos,detergentes, drogas que son radicales,drogas que se transforman en radicales, etc.
• El subgrupo más abundante es el de lasdrogas que son o se transforman enradicales.
Ej l d d t t
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 52/125
Ejemplo de detergente:Benzalconio
• Los detergentes son moléculas que seemplean para solubilizar lípidos.
• Pueden dañar las células actuando sobre losfosfolípidos de la membrana.
• El benzalconio se emplea como antiséptico(para eliminar microorganismos) y como
espermicida (para matar espermatozoides).• NO puede diferenciar las células de los
agentes infecciosos y las del paciente.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 53/125
RECEPTORES
• En Farmacología, el concepto de receptor sedesarrolló a comienzos del siglo XX, a partir delestudio de sustancias microbicidas por P. Ehrlich.
• Descubrió que algunas sustancias podían matar lasbacterias que producían una infección sin matar elhuésped infectado por ellas.
• Las denomino QUIMIOTERÁPICOS y postulóque las bacterias tenían RECEPTORES para losquimioterápicos y el huésped no.
l f l i i d l
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 54/125
¿Cuál fue la importancia deldescubrimiento de Ehrlich?
• Además de abrir la época de la quimioterapia (quecambió el tratamiento de las infecciones y elcáncer), demostró que algunas drogas teníanESPECIFICIDAD (existían requerimientosestructurales complementarios entre la droga y sureceptor).
• Estos requerimientos dan una explicación a laexistencia de ligandos de un mismo receptor condiferente acción y a la competencia entre ellos.
R d A i i
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 55/125
Receptor de Aspirina
La aspirina, sea poracetilación irreversible(en general, salvo en
plaquetas, pocorelevante) o por unióndel salicilato, inhibe laciclooxigenasa (tanto
la 1 como la 2 o la 3).
TIPOS DE DROGAS DE
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 56/125
TIPOS DE DROGAS DEACCIÓN ESPECÍFICA
• Agonistas (se unen al receptor y estimulan sufunción)
• Antagonistas (impiden la acción del
agonista)• Inhibidores enzimáticos (inhiben enzimas,
independientemente de si existen o no
agonistas)• Probablemente, otros. En este curso
aparecerán varias…
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 57/125
¿Dónde hay receptores?
• En cualquier compartimiento biológicodonde existan macromoléculas con función.
• Pueden ser celulares o extracelulares.
• Usualmente, entre los celulares se analizanseparadamente los de membrana y losintracelulares.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 58/125
Determinantes
poligénicos deRespuesta adrogas
Tomado de Evans & McLeod, NEJM 348:538,2003
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 59/125
Raza yrespuesta acorticoides
Tanto asmáticoscomo no asmáticos,los negros (AA) eranmenos sensibles adexametasona (mayorIC50 y menor Imax)en cultivo de PMNC.
Federico et al. Chest 127:571, 2005
Métodos de estudio farmacodinámico
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 60/125
Métodos de estudio farmacodinámicodominantes hasta el presente
• Órgano aislado y curva dosis-respuesta(representación gráfica de la respuesta enfunción de la dosis, en escala lineal o
semilogarítmica).• Unión de radioligandos (ligandos del receptor
marcados con isótopos radioactivos) y
cuantificación de receptores y su afinidadmediante análisis gráfico (método deScatchard u otros)
Continúa
Métodos de estudio farmacodinámico
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 61/125
Métodos de estudio farmacodinámicodominantes hasta el presente (cont.)
• Clonado y secuenciación de los genes quecodifican los diferentes receptores, conpredicción de la estructura y análisis de
similitudes (definición de superfamilias, diseñode ligandos por computación, etc.).
• Ajuste de datos experimentales por computadora
(con algoritmos iterativos), en reemplazo de losprocedimientos gráficos manuales.
• OTROS!!!!
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 62/125
Receptor de Glucocorticoides
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 63/125
Receptor de Glucocorticoides
Existen 3 sitios alternativos de iniciación (exones 1A, 1B o1C), y splicing alternativo del pre – mRNA en exón 9.Además, sitios alternativos de iniciación de traducción enexón 2 y cambios post-traduccionales, como fosforilación
(P), ubiquitinación (Ub) y sumoilación (Sumo).
Rhen & Cidlowski.N Engl J Med. 2005;
353:1711
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 64/125
ACCIÓN DEL RECEPTOR DEGLUCOCORTICOIDES SOBRE NF-B
Tomado de De Bosscher et al., PNAS 97:3919, 2000
Perfil de genes regulados por receptor de
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 65/125
Perfil de genes regulados por receptor deGC tras 6 h con dexametasona
Widespread and selective gene regulation byGR isoforms. (A) Clustering analysis of the6,501 genes regulated by at least one GRisoform after 6 h of DEX treatment. The genetargets of each GR isoform are diverse anddistinct. (B) Each of the GR isoformsregulated a unique set of genes. The numbersof genes induced (red) or repressed (blue) byeach isoform are shown. Dotted lines mark thenumber of genes regulated by all isoforms. (C)Clustering analysis of 301 genes involved in
cell death indicated that the majority of thesegenes were selectively regulated by GRisoforms. As highlighted by the brackets, GR-D isoforms did not regulate a series of genesas robustly as the other GR isoforms
Lu et al., Mol Cell Biol 27:7143, 2007
Receptor de Andrógenos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 66/125
Receptor de Andrógenos
Wang et al.,Prostate63:117, 2005
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 67/125
PPAR
Otros miembrosrelevantes de la familiason los PPAR (alfa,beta/delta y gama).
Los alfa son activadospor fibratos(hipolipemiantes, F2)y los gama por
tiazolidinadionas(hipoglucemiantes).Fisiológicamente, porvarios ácidos grasos y
eicosanoides.
Moraes et al., Pharmacol Ther
110:371, 2006
M d l d l
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 68/125
Modelo delreceptor deestrógenos
SERM: “moduladores
selectivos del receptorde estrógenos”, como
tamoxifeno oraloxifeno.
CoReg: coreguladores(co-activadores o co-represores
Deroo & Korach J Clin
Invest 2006; 116:561.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 69/125
SERM• Los SERMs, como el tamoxifeno y el raloxifeno
son compuestos que exhiben actividad estrogénicatejido-específica.
• El tamoxifeno funciona como agonista estrogénicoen hueso y útero y como antagonista en mama.
• El raloxifeno tiene un perfil parecido pero conmayor actividad agonista en hueso y menor en elútero.
• La diferencia parece depender del tipo decoactivadores y co-represores reclutados por cadauno, de acuerdo al cambio conformacional queproducen y al ambiente en que se encuentran.
Según el ligando se forman
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 70/125
Según el ligando se formandiferentes complejos
Deroo & Korach J Clin Invest 2006; 116:561.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 71/125
CONSECUENCIAS DEL
MECANISMO DE ACCIÓN• Período de latencia para el comienzo de acción,diferente para distintas acciones y la misma
acción en distintas células.• Diferente duración para diferentes acciones, con
cinética distinta en varios tejidos.
• Disociación entre concentración plasmática yefecto.
• Diferencias entre distintos ligandos del receptor.
Receptor de vitamina D
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 72/125
Receptor de vitamina D
Haussler et al., Nutr Rev. 2008; 66(10 Suppl 2):S98
Los genes regulados por VDR son muchos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 73/125
Los genes regulados por VDR son muchos
Haussler et al., Nutr Rev. 2008; 66(10 Suppl 2):S98
Modelo de regulación por VDR
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 74/125
g p
Haussler et al., Nutr Rev. 2008; 66(10 Suppl 2):S98
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 75/125
Veamos un caso exitoso
(relevante e interesante)La historia de las estatinas (inhibidores de
HMGCoA reductasa, el paso limitante de lasíntesis de colesterol) ilustra muy bienambos aspectos...
Síntesis de
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 76/125
Síntesis decolesterol ylovastatinaEstudios desde los años ’50
condujeron a la hipótesis del
riesgo cardiovascularasociado a los niveles altos delípidos, y su consecuencia:que la disminución de lípidosdebía ser beneficiosa.Lasíntesis de colesterol es un
proceso complicado, queinvolucra más de 30 enzimas.
Tobert JA. Nat Rev Drug
Discov 2:517, 2003
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 77/125
¿Cómo se llegó a las estatinas?
• La 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA)reductasa, es la enzima limitante de la vía debiosíntesis de colesterol y fue considerada un blancoatractivo en la búsqueda de drogas que redujeran la
concentración de colesterol en el plasma.• La compactina y la lovastatina son productos
naturales con un potente efecto inhibitorio sobre laHMG-CoA reductasa.
• Fueron descubiertos en los años ’70 y tomados parasu desarrollo clínico, como potenciales drogas parareducir el colesterol LDL.
Tobert JA. Nat Rev Drug
Discov 2:517, 2003
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 78/125
Compactina (mevastatina)
Endo A. J Lipid Res 33:1569, 1992
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 79/125
¿Cómo se avanzó con las estatinas?
• En 1980, los ensayos con la compactina fueronsuspendidos, por razones no reveladas. Los rumoressugerían que fue por toxicidad animal seria.
• Debido a la gran similitud estructural con la lovastatina,
los ensayos con ésta también fueron suspendidos y seiniciaron estudios adicionales de seguridad en animales.• En 1982 se emprendieron ensayos en pequeña escala
con lovastatina en pacientes de alto riesgo, con
dramática reducción de colesterol LDL sin toxicidadsignificativa. Tras verificar en esos estudios animalesque no existía toxicidad seria con lovastatina, sereiniciaron los estudios clínicos.
Tobert JA. Nat Rev Drug
Discov 2:517, 2003
Efecto de lovastatina en fase IIb
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 80/125
Efecto de lovastatina en fase IIb
bid es dos veces por día; qpm es una vez por día a la noche.
Tobert JA. Nat Rev Drug Discov 2:517, 2003
¿Cómo se avanzó con las estatinas?
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 81/125
¿Có o se ava ó co as estat as?• En 1987, tras confirmación de eficacia y seguridad, la
FDA aprobó la lovastatina.• La lovastatina, a la dosis máxima recomendada (80mg/d) reducía 40% el colesterol LDL, superior a otrasdrogas de ese momento, con escasos efectos adversos,
por lo que fue rápidamente adoptada por losprescriptores y pacientes.• El único efecto adverso importante era (y es) la
miopatía, con eventual rabdomiólisis, que es raro y es
un efecto de clase (común a todas las estatinas).• En los años siguientes se desarrollaron otros miembrosde la familia, incluyendo simvastatina, pravastatina,fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina y rosuvastatina
Tobert JA. Nat Rev Drug Discov 2:517, 2003
Estructura
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 82/125
Estructurade
lovastatinay estatinas
Lovastatina y compactinason compuestos naturales.La pravastatina deriva de lacompactina porbiotransformación y lasimvastatina es un derivadosemisintético de lalovastatina. El resto sontotalmente sintéticas.
Tobert JA. Nat Rev Drug
Discov 2:517, 2003
¿Cómo se avanzó con las estatinas?
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 83/125
¿• Actualmente es claro que su mecanismo no es
simplemente la menor síntesis de colesterol, sino enbuena medida la inducción de receptores de LDL.
• Para fines de los ’80, la hipótesis lipídica ya estabaaceptada, pero persistía el cuestionamiento de su uso porfalta de evidencia sobre mortalidad (como surgía de losestudios pre-estatinas).
• En los ’90 e inicios del sXXI, varios ensayos a granescala y a largo plazo (como el ScandinavianSimvastatin Survival Study, 4S, 1994; el Long-Term
Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease,LIPID, 1998, y el Heart Protection Study, HPS, consimvastatina de 2002) demostraron que reducían lamortalidad.
Tobert JA. Nat Rev Drug Discov 2:517, 2003
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 84/125
¿Cómo se llega al descubrimientode nuevas drogas?
Es la parte más variable, ya que es la que requieremayor capacidad de innovación para lograr ungran éxito o una gran capacidad operativa para
generar un análogo diferente de algo ya exitoso.
M d l l
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 85/125
Modelos usuales
• Años atrás, era usual el screening repitiendo elperfil de drogas exitosas ya en el mercado.• El desarrollo de blancos bioquímicos bien
caracterizados fue reemplazando muchos de
esos modelos.• Más recientemente, la incorporación de
modelos basados en sistemas de expresión de
blancos humanos o modelos de enfermedadhumana en animales transgénicos ha ganadocreciente participación, junto con el uso decomputación y modelos de simulación.
¿Cómo era hace unas décadas?
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 86/125
¿Cómo era hace unas décadas?
• En un texto clásico, KG Kohlstaedt (entoncesvicepresidente de Eli Lilly) definía eficaz como1:
...having the power to produce the effect (or result)
intended .
• Prueba de eficacia en su perspectiva era la prueba deque ...a drug is capable of producing the intendedresult. Y agregaba: Please focus your attention on thewords capable and intended.
• Tenía (y aún tiene) varias implicancias.
Kohlstaedt KG. Proof of efficacy. Industry’s point of view. En: Animal and clinical
pharmacologic techniques in drug evaluation. Compilado por PE Siegler y JH Moyer,
III.Year Book Medical Publishers, Inc.Chicago, 1967, pp 17/22.
Cómo era (Kohlstaedt ibidem)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 87/125
Cómo era... (Kohlstaedt, ibidem)
• Antes de que se pueda probar eficacia, se debedelinear claramente el efecto al que se tiende.
• Es decir, se deben cumplir algunos objetivos antesincluso de lanzar un programa de investigación.
• Algunos componentes: ¿es necesario ese efecto?¿Hay otros agentes terapéuticos capaces deproducirlo? Si así fuera, ¿cuáles son sus limitacionesy qué ventajas debería ofrecer una nueva droga? ¿Lospotenciales prescriptores están o no satisfechos con loque tienen al presente?
• Otros múltiples incluyen costos, expectativas, etc.
Métodos usuales en esa época.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 88/125
p1. Órgano aislado para SNV1
• Medición de antagonismo (competitivo o no) en tirasde aorta de conejo).
• Potenciación de agonistas adrenérgicos alfa en tiras
de aorta.• Medición de antagonistas competitivos reversibles de
receptores ß-adrenérgicos en aurícula izquierdaaislada de cobayo.
• Potenciación de agonistas ß en la misma• Vistas desde el presente, algunas inferencias parecen
incorrectas.Furchgott RF. Ibidem, capítulo 22.
Métodos usuales en esa época.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 89/125
p2. El resto...
• Desde el capítulo 22 hasta el 83 describen, cada uno,un grupo de modelos orientados a alguna actividadconsiderada atractiva.
• La mayoría se basaban en alguna función relevante enun animal entero o en alguna derivación del mismo(típicamente, órgano aislado).
• El bioterio era el núcleo de esta parte de lainvestigación, con resultados a veces difícilmenteextrapolables, en lo cualitativo (a veces) y en locuantitativo (casi siempre).
Al l t h l
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 90/125
Algunos elementos ahora usuales
• High-throughput screening (tamizaje de altorendimiento), que incorpora múltiples formasdiferentes de identificar sustancias con una
propiedad particular, previamenteseleccionada. Ej.: receptor recombinante oenzima en microplaca (la clásica de 96pocillos, o superiores).
• Firma (signature) molecular en un sistemabiológico particular.
• Otros
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 91/125
Algunos
ejemplos
Gleeson et al., Nat Rev Drug Discov.2011; 10:197-208
Veamos sólo uno: maraviroc
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 92/125
(Selzentry/Celsentri; Pfizer, en a)
• UK-107,543 fue el hit más prometedor identificado enel high-throughput screening en la colección de Pfizeren Sandwich, Kent, UK.
• El esfuerzo subsecuente de optimización de uncompuesto líder mejoró varios parámetros: unión alreceptor (CCR5), actividad antiviral, farmacocinética yselectividad contra blancos humanos seleccionados,
incluyendo canales de potasio (KCNH2; HERG).• El programa sintetizó y perfiló ( profiled ) unos 1.000análogos, entre los que el maraviroc (UK-427,857) fueseleccionado para entrar en ensayos clínicos.
T ñ d l l i
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 93/125
Tamaño de las colecciones
Gleeson et al., Nat Rev Drug Discov.2011; 10:197-208
Las barras representan lascolecciones para screening de4 compañías farmacéuticas(GlaxoSmithKline, Novartis,Sanofi-Aventis y Wyeth,
ahora parte de Pfizer). Esnotorio el aumento de tamañoentre 2001 y 2009.
Ejemplos recientes
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 94/125
Ejemplos recientesDroga Indicación Blanco HTS Aprobación
Gefitinib Cáncer Tirosina kinasa c.1993 2003Erlotinib Cáncer Tirosina kinasa c.1993 2004
Sorafenib Cáncer Tirosina kinasa 1994 2005
Tipranavir HIV Proteasa c.1993 2005
Sitagliptina Diabetes Proteasa 2000 2006
Dasatinib Cáncer Tirosina kinasa 1997 2006
Maraviroc HIV GPCR 1997 2007
Lapatinib Cáncer Tirosina kinasa c.1993 2007
Ambrisentan Hipertensiónpulmonar
GPCR c.1995 2007
Etravirina HIV Transcriptasareversa
c.1992 2008
Telvaptán Hiponatremia GPCR c.1990 2009
Eltrombopag Trombocitopenia Receptor citokina 1997 2008
GPCR y
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 95/125
GPCR y
cáncer
Lappano & Maggiolini,Nat Rev Drug Discov.2011; 10:47-60
GPCR y EGF R
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 96/125
GPCR y EGF-R
Lappano & Maggiolini, Nat RevDrug Discov. 2011; 10:47-60
Algunos GPCR activados por su ligandoinducen la transactivación del EGFR(epidermal growth factor receptor) pormediadores como SRC kinasas, Ca2+,protein kinasa C (PKC) y PKA. La
generación de EGF unido a heparán (HB-EGF), que se produce por acción de lasmetaloproteasas de matriz (MMP) sobresu precursor (proHB-EGF) es necesariapara la activación de la vía seseñalización EGFR – mitogen-activated
protein kinase (MAPK) . Esta víaparticipa en expresión de genes yproliferación celular.
Tipos de desarrollos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 97/125
pEj: inhibidores de proteasas
Kodalek Nature 453:861, 2008
Blancos de inhibidores enzimáticos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 98/125
• Las proteasas clivan otras proteínas (sus sustratos) en fragmentos. Laproteasa del esquema previo tiene dos sustratos que comparten un sitiocomún de clivaje (en azul) pero tienen diferentes regionesflanqueándolo (en verde o en rosa).
En a), en ausencia de un inhibidor, ambos sitios son cortados por laproteasa;
En b), un inhibidor que toma la proteasa como blanco inhibe el clivajede ambos sustratos;
En c), los inhibidores que apuntan al sustrato pueden ser diseñadospara reconocer la combinación particular que flanquea el sitio de corteen sólo uno de los sustratos ( va a ser el único sustrato protegido).
• Recientemente se han identificado inhibidores orientados a sustratoque evitan selectivamente el procesamiento proteolítico de la proteínaprecursora de amiloide (amyloid precursor protein, APP) por la -secretasa, sin proteger otros sustratos que comparten el sitio de clivaje(por ejemplo, Notch).
Descubrimiento virtual de drogas
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 99/125
g
Gershell & Atkins, Nat Rev Drug Discov 2:321, 2003
Los datos generados/analizados por computadora dirigen el proceso de optimización deselección de compuestos para blancos particulares. Los algoritmos ADMET (absorption,distribution, metabolism, excretion and toxicology) eliminan tempranamente los candidatosproblemáticos. El screening de compuestos virtuales es más rápido y barato que los métodosconvencionales.
Tecnologías emergentes
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 100/125
Tecnologías emergentes
• Diversas técnicas se aplican para optimizar elrendimiento de candidatos a drogas en los ensayosclínicos y más allá. Incluyen:
Programas de simulación,Micromatrices (microarrays),
Explotación y procesamiento de datosbioinformáticos (mining and processing)
• Algunas de esas técnicas se presentan en la figura quesigue...
Tecnologías
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 101/125
emergentes
Gershell & Atkins, Nat Rev Drug Discov 2:321, 2003
c. Evolución dirigida, por mutagénesis dirigida o síntesis químicade genes. d. Aptámeros (ácidos nucleicos funcionales que se unena regiones específicas de proteínas, modulando su función) se usanen validación de blancos (terapéuticos o diagnósticos) e. Plataformas predictivas (e in silico) de cinética y toxicidad.
a. Electroforesisbidimensionalautomatizada parapurificación de altorendimiento de mezclascomplejas de proteínas
en baja concentración..b. Las micromatrices(microarrays) tisularesson microchips portandiversos tipos de tejidos(ADN u otro material)
normal y patológicopara validación masivade blancos y/o eficacia,distribución otoxicidad.).
Farmacogenómica para riesgo
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 102/125
Gershell & Atkins,Nat Rev Drug
Discov 2:321, 2003
Modelo transgénico murino de
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 103/125
mielodisplasiaCurva de sobrevida de ratones NHD13 transgénicos. Fueronobservados 14 meses (doscontroles murieron sin leucemia).
Lin et al. Blood 106:287, 2005
La MDS tiene hemopoyesis inefectiva,que puede persistir por tiempo
prolongado, matar al paciente por la(s)citopenia(s) o matarlo por progresión aleucemia. NUP98 (ubicado en elcromosoma 11p15.5) codifica unanucleoporina que media el transporte deRNA y proteínas por la membrana
nuclear. Frecuentemente se transloca enneoplasias hematológicas, codificandouna proteína de fusión, por ej. con HOXD11 o 13, que normalmente no seexpresa en tejido hematopoyético. Aquí usaron NUP98 y HOXD13
Modelo transgénico murino de
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 104/125
mielodisplasia
Progresión de MDS a leucemiaaguda. (A) Evolución delrecuento de blancos en uno delos ratones (empezó normal, bajó
y luego, hiperleucocitosis). (B)Eritroblastos (puntas de flecha) yRBC nucleadas (flechas). (C) Lamédula (teñida con MGG)reemplazada por eritroblastos.
Lin et al. Blood 106:287, 2005
Otro ejemplo: inhibidores de proteasa
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 105/125
Otro ejemplo: inhibidores de proteasa• Los inhibidores de proteasa del HIV fueron la
primera familia de drogas diseñadas “a medida”,apuntando al sitio activo de la enzima.
• La mayoría están fuertemente relacionados desde elpunto de vista estructural, de modo que la resistencia
a uno frecuentemente afecta otros miembros de lamisma clase terapéutica.• Se han encontrado mutaciones en 49 de los 99 AA de
la secuencia codificante; de ellos, 18 producen
resistencia.• Se requieren otros blancos en la proteasa (por ej., ladimerización o el plegamiento necesarios para suactivación efectiva).
Otro ejemplo: inhibidores de proteasa de HIV
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 106/125
Otro ejemplo: inhibidores de proteasa de HIV
• Varios de los modelos desarrollados se basan en laexpresión en Escherichia coli, midiendo actividad osu regulación.
• Uno de los más promisorios (Cheng et al., Antimicrob AgentsChemother 48:2437, 2004) se basa en un sistema de alto
rendimiento, con un gen detector fácilmente medible.• Tiene la ß-galactosidasa y el precursor de la proteasa
(poliproteína Gag-Pol, que se autocliva). Una vezliberada la proteasa, corta la ß-galactosidasa, lo que
hace que se pierda su actividad.• La pérdida de función de ß-galactosidasa (fácilmentemedible) se correlaciona directamente con la funciónde la proteasa.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 107/125
Ejemplo de suuso: enzima
normal (wild-type)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 108/125
Ejemplo de suuso: enzima
resistente.
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 109/125
La historia de la psicofarmacología está sembradade errores de tipo II (rechazar compuestosefectivos porque no fueron capaces de superar alplacebo en un ensayo controlado). Volver a
analizar algunas de estas drogas para establecer elperfil de receptores que utilizan) podríarepresentar una estrategía útil para identificarnuevos candidatos a droga, en base a que nuevoscompuestos patentables compartieran ese perfil.
Shorter E. Nat Rev Drug Discov 1:1003, 2002
Drogas
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 110/125
para
neurosis1966-1968 en FDA. Las drogas eranevaluadas por un panel especializadoen psiquiatría de NAS/NRC. Si uncompuesto no recibía una evaluación
de efectivo, era eliminado. Laevaluación era por indicación, no pordroga. *Buclizine sólo para náuseaa.‡Diferentes compañías (Lake yLederle) ofrecieron mephenoxalonepara diferentes indicaciones pero nopasó. NAS, National Academy of
Sciences; NRC, National ResearchCouncil.
Shorter E. Nat Rev DrugDiscov 1:1003, 2002
Una proteína recombinante
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 111/125
OBTENCIÓN DE CELULAS
PRODUCTORAS DEINTERFERON BETA 1a
(células CHO transfectadas)
ß IFN
CONSTRUCCIÓN GENÉTICA
PLÁSMIDO
IFNß
+
+++++
_
++ +
+
++ + +
+
++++ +++
+
+
+
++++
__ _
__ _
_ __
_
CULTIVO CELULAR
Linea celular TRANSFECTADA
•Aislamiento del gen humano•Construcción del vector plasmídico•Transfección de la línea celular•Selección de células productoras
•Cultivo Celular (escala piloto)•Reservorio ( Master Cell Bank)
•Caracterización del MCB
IFN, virus y antígenos (“ l i ”)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 112/125
(“el sistema IFN”)
Samuel CE. Clin Microbiol Rev 14:778, 2001
Señalización por IFN ( d l i l)
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 113/125
(modelo convencional)
Samuel CE. Clin MicrobiolRev 14:778, 2001
Señalización por IFN-ß
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 114/125
Otrosgenes
Familia de IFNs
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 115/125
Petska S, J Biol Chem 282:20047, 2007
Familia de IFNs
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 116/125
Petska S, J Biol Chem 282:20047, 2007
Funciones de los IFNs /
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 117/125
Funciones de los IFNs /
• Durante mucho tiempo la atención estuvocentrada en la protección antiviral (conextensa información de los mecanismos) y
secundariamente, en la regulación inmune.• Actualmente, la regulación de diversas
funciones inmunes está en el centro de
atención, con diversos blancos.• Casos privilegiados: la inmunidad innata y
las células dendríticas.
TLRs e IFN-ß
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 118/125
ß
Activación de TLR-2, TLR-3, TLR-4 y TLR-9 induce IFN-ßBaetz et al., JBC 279:54708, 2004
Algunas proteínas inducidas por IFN
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 119/125
Algunas proteínas inducidas por IFN
Éstas están esencialmente asociadas al efecto antiviral....
Efectos adversos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 120/125
Petska, S. J Biol Chem. 2007;282:20047-51.
Cinética de los IFN humanos
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 121/125
Cinética de los IFN humanosDiez RA, Perdereau B, Peter M, Dorval T, Gongora R, Falcoff ET. Scintigraphic study of
radiolabelled interferon-alpha in osteosarcoma patients. Clin Pharmacokinet. 1990Jan;18(1):82-9.
Abstract Interferon-alpha is currently under evaluation as an antineoplastic agent inseveral types of tumour. Despite its clear in vitro effects, the effectiveness of interferon invivo is limited. To assess whether this discrepancy reflects pharmacokinetic limitations,
the authors analysed interferon distribution in 2 osteosarcoma patients by scintigraphyusing 123I-interferon-alpha-2a. Numerical analysis of the scintigraphic recordsdemonstrated that the main organs of elimination were the kidneys, when thecalculation was made on the basis of surface area. On the other hand, the apparenttotal uptake by liver (whose projection surface--i.e. the area exposed to the lens--isgreater) was higher, reaching about 25 to 30% of the injected dose. The projection
surface of the tumour was able to take up radiolabelled interferon in both cases, resultingin a 4-fold increase in the external radiation count compared with the equivalent region of the contralateral limb (although it is not possible to determine whether the label is presenton the tumour itself or on the surrounding inflammatory cells). Thus, interferon-alphaseems able to reach at least the immediate neighbourhood of osteosarcoma mass.
Cinética de los IFN humanos:il ió ( 2 )
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 122/125
pegilación (α2a)
García-García et al., BMC Pharmacology 2010, 10:15doi:10.1186/1471-2210-10-15
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 123/125
¿Cómo y por qué llegamos al in
silico?
Es creciente el uso de simulaciones oanálisis por computación para predecir
propiedades, que luego son verificadasexperimentalmente, tanto en términos deeficacia como de seguridad.
Problemas
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 124/125
en eldesarrollo
van de Waterbeemd & Gifford NatRev Drug Discov 2:192, 2003
Son múltiples.
Cuanto más tardíasu detección, mayorel dinero que ya selleva invertido en eldesarrollo!!!
Problemas en el desarrollo
5/17/2018 Descubrimiento de Drogas Samefa 2012- Dr. Roberto Diez - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/descubrimiento-de-drogas-samefa-2012-dr-roberto-diez 125/125
• En un análisis de 1998, la mitad de los fracasos durante eldesarrollo de nuevas drogas se debió a problemasfarmacocinéticos (39%) y toxicidad en animales (11%).
• Estas dos áreas son actualmente el centro de atención muytemprana en el proceso de desarrollo.
• Un problema adicional es que muchas veces las drogastienen más de un problema pero el desarrollo se suspendecuando aparece el primero, antes de descubrir losrestantes.
• Una de las soluciones ha sido (y es creciente su empleo)la utilización de herramientas predictivas en la fase dediseño de la síntesis de compuestos y de bibliotecas
Top Related