Dr. Gustavo Márquez Salom , MD, FACP (Hon)Dr. Gustavo Márquez Salom , MD, FACP (Hon)Profesor Especial, División de Lípidos y Diabetes, Universidad Nacional de ColombiaProfesor Especial, División de Lípidos y Diabetes, Universidad Nacional de Colombia
Miembro Emérito de la Asociación Colombiana de Medicina InternaMiembro Emérito de la Asociación Colombiana de Medicina Interna
Miembro honorario de la Sociedad Colombiana de CardiologíaMiembro honorario de la Sociedad Colombiana de Cardiología
Delegado de ALAD para ColombiaDelegado de ALAD para Colombia
Expresidente de la Federación Diabetológica ColombianaExpresidente de la Federación Diabetológica Colombiana
Expresidente de la Fundación Colombiana de DiabetesExpresidente de la Fundación Colombiana de Diabetes
Presidente de ASOPIEPresidente de ASOPIE
Calcioantagonistas en el tratamiento de la hipertensión en pacientes con
diabetes
Calcioantagonistas o bloqueadores de canales de calcio
• Grupo heterogéneo de medicamentos con mecanismo de acción similar
• Diferencias farmacológicas importantes en cuanto a indicaciones, contraindicaciones e interacciones diferentes
• Potencia antihipertensiva diferente equivalente a dosis comparables
• Monoterapia: Se puede pero no se debe• Terapia combinada con diurético previo o IECAs
o ARA II (reducción de efectos secundarios)
Vías Comunes de Eliminación del Medicamento
VENA PORTAVENA PORTA A los riñones para A los riñones para eliminacióneliminaciónAdaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.
CIRCULACIONCIRCULACIONSISTEMICASISTEMICA
Eliminado inalterado por los riñones
CYP 450 OH
Fase IIMetabolismo
Fase IGlucurónido
MetabolismoMetabolismoFase IIFase II
SulfatoSulfato
HIGADOHIGADO
Interacciones medicamentosas
AtorvastatinaAtorvastatinaCerivastatinaCerivastatinaLovastatinaLovastatina
SimvastatinaSimvastatina
Ketoconazol Ketoconazol
Eritromicina Eritromicina
DiltiazemDiltiazem
MibefradilMibefradil ItraconazolItraconazol
FibratosFibratos
CYP CYP 4504503A43A4
2D62D6
Reacciones Reacciones adversasadversas
* 1. Lees RS et al. N Engl J Med 1995;333:664-665. 2. Ballantyne CM et al. J Am Coll Cardiol 1992; 19:1315-21. 3. Corpier CL. JAMA 1988;260(2):239-241. 4. Ahmad S. Am Heart J 1993;126:1494-1495. 5. Meier C et al. Schweiz Med Wochen 1995;125:1342-1346. 6. Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 7. Jody DN. JAMA 1997;277:296-297. 8. Segaert MF et al. Reactions 1996;622:10-11. 9. FDA report 1997.
Ingreso de calcio por sistema transverso tubular en cuya profundidad se encuentran la mayoría de canales lentos que lo conducen al interior de las fibras, originando contracción.
Vasorelajación medidada por bloqueo de canales de Calcio Tipo L
Receptores de Canales tipo L• Bloqueo de receptor dihidropiridínico:
Nifedipina, nisoldipino, nimodipino, felodipino, amlodipino, isradipino, nicardipino, nitrendipino, lacidipino,lercanidipino, manidipino
• Bloqueo de receptor fenilalquilamínico:
Verapamilo, gallopamilo
• Bloqueo de receptor benzotiazepínico:
Diltiazem
CLASIFICACION FUNCIONAL:
DIHIDROPIRIDINICOS
NO DIHIDROPIRIDINICOS
Características
• Agentes antihipertensivos potentes, dosis dependiente.
• Eficaces en cualquier rango de ingestión de sal
• Seguridad establecida por estudios clínicos con los BCC de acción prolongada
• Efecto metabólico neutro. Utilidad en tratamiento de pacientes con hiperglucemia, SM o IR y dislipidemia
• Menor protección en riesgo de infarto miocárdico e I.C.C
Preferencias
• Ancianos mayores de 55 años (con diuréticos)• Evitar en monoterapia en pacientes diabéticos• En diabéticos - terapia combinada necesaria si
hay proteinuria o disfunción renal• Efecto metabólico neutro. Utilidad en tratamiento
de pacientes con hiperglucemia, SM o IR y dislipidemia
• Raza negra• Hipertensión sistólica aislada• Prevención de enfermedad cerebro-vascular
Algorithm for Treatment of Hypertension
Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease)
Initial Drug Choices
Drug(s) for the compelling indications
Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB)
as needed.
With Compelling Indications
Lifestyle Modifications
Stage 2 Hypertension (SBP >160 or DBP >100 mmHg)
2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and
ACEI, or ARB, or BB, or CCB)
Stage 1 Hypertension(SBP 140–159 or DBP 90–99
mmHg) Thiazide-type diuretics for most.
May consider ACEI, ARB, BB, CCB,
or combination.
Without Compelling Indications
Not at Goal Blood Pressure
Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved.
Consider consultation with hypertension specialist.
Diabetes
Chronic kidney disease
Recurrent stroke prevention
Compelling Indications for Individual Drug Classes
Compelling Indication
Initial Therapy Options
Clinical Trial Basis
NKF-ADA Guideline, UKPDS, ALLHAT
NKF Guideline, Captopril Trial, RENAAL, IDNT, REIN, AASK
PROGRESS
THIAZ, BB, ACE, ARB, CCB
ACEI, ARB
THIAZ, ACEI
Compelling Indications for Individual Drug Classes
Compelling Indication Initial Therapy Options Clinical Trial Basis
ACC/AHA Heart Failure Guideline, MERIT- HF, COPERNICUS, CIBIS, SOLVD, AIRE, TRACE, ValHEFT, RALES
ACC/AHA Post-MI Guideline, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS
ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE
THIAZ, BB, ACEI, ARB, ALDO ANT.
BB, ACEI, ALDO ANT
THIAZ, BB, ACEI, CCB
Heart failure
Postmyocardialinfarction
High CAD risk
CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDINICOS
ADMINISTRACION AGUDA
↓ TA
• CAIDA DE R.V.S
• TAQUICARDIA REFLEJA
• AUMENTO DEL GASTO CARDIACO
CorazónCorazón
Los bloqueadores de los canales del calcio de corta acción conducen a una activación neuro-hormonal refleja del sistema nervioso simpático, caracterizada por taquicardia e incremento delgasto cardíaco ,de las catecolaminas plasmáticas y de actividad de la renina plasmática.
Abernethy DR. Pharmacologic and pharmacokinetic profile of mibefradil, aT- and L-type calcium channel antagonist. Am J Cardiol 1997; 80: 4C-11C.
Weiner DA. Calcium channel blockers. Med Clin North Am 1988; 72: 83-115.
CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDINICOS
USO CRONICO
↓ TA
• CAIDA DE R.V.S
• FC REGRESA A N.P.T
• VOLUMEN DE EXPULSION REGRESA A N.P.T
• GASTO CARDIACO REGRESA A N.P.T
CorazónCorazón
CALCIOANTAGONISTAS NO
DIHIDROPIRIDINICOS USO CRONICO
↓ TA• PEQUEÑA REDUCCION DEL GASTO CARDIACO
EN REPOSO Y CON EL EJERCICIO
• AUMENTO COMPENSATORIO DEL VOLUMEN DE
EXPULSION
CorazónCorazón
Tienen efecto inotrópico negativo por lo cual están contraindicados en paciente con I.C.C
BCC de larga duración
• Resultados no extrapolables a los de acción corta
• ALLHAT E INSIGHT entre otros Estudios Clínicos apoyan el uso de BCC dihidropiridínicos de larga duración y una dosis diaria en el tratamiento de la hipertensión arterial
• No se recomienda BCC de acción corta en el tratamiento agudo o crónico de pacientes hipertensos
CALCIOANTAGONISTAS Y CIRCULACION CORONARIA
REDUCEN DEMANDA DE 02 POR EL MIOCARDIO
REDUCEN POSTCARGA
REDUCEN TRABAJO CARDIACO
AUMENTAN FLUJO CORONARIO EN MIOCARDIO ISQUEMICO DURANTE OCLUSION
NO AFECTAN PRECARGA
NO ALTERAN RETORNO VENOSO
PRA
Efectos antiarrítmicos de las fenilalquilaminas
Descienden la frecuencia cardíaca
Protege de alteraciones SV paroxísticas y taquicárdicas
Desciende la frecuencia cardíaca en taquiarritmia absoluta
Impide taquicardia refleja consecuente a vasodilatación
CALCIOANTAGONISTAS Y CIRCULACION CEREBRAL
LOS DIHIDROPIRIDINICOS AUMENTAN MARCADAMENTE EL FLUJO CEREBRAL.
LOS NO DIHIDROPIRIDINICOS TIENEN EFECTO MENOR.
PROTECCION NEURONAL DURANTE ISQUEMIA
PREVIENEN VASOESPASMO CEREBRAL
CALCIOANTAGONISTAS EFECTOS RENALES
DILATACION ARTERIOLAR AFERENTE MAYOR CON DIHIDROPIRIDINICOS
CAMBIOS EN LA HEMODINAMIA INTRARRENAL
AUMENTO DEL FLUJO PLASMATICO RENAL
MODIFICACION DE LA TFG (↑)
EFECTO DIURETICO Y NATRIURETICO
EFECTOS SEGÚN TONO VASCULAR PREVIO
Dilatación mayor de arteriola aferente por CA dihidropiridínicos
Lercanidipino y manidipino efecto balanceado en arteriolas aferentes y eferentes Sabbatini, et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775-779
ACE Inhibitors vs. Other Antihypertensives in Patients with Type 2 Diabetes and Proteinuria
(CCB) (BB)
Non-ACE inhibitor
ACEinhibitor
Proteinuria
4.13.03ACE inhibitor vs conventional therapy
Walker et al (n=86)
9.66.43ACE inhibitor vs conventional therapy
Lebovitz et al (n=46)
1.4 (CCB)3.3 (BB)1.05ACE inhibitor vs
CCB vs beta blockerBakris et al (n=52)
6.57.03ACE inhibitor vs beta blocker
Nielsen et al (n=36)
5.55.55ACE inhibitor vs CCB
Estacio et al (n=83)
1.22.02ACE inhibitor vs CCB
Fogari et al (n=51)
Non-ACE inhibitor
ACEinhibitor
Decline in GFR (ml/min/yr)
Follow-up(y)TreatmentInvestigator
Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.
Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51
PREVINIENDO MICROALBUMINURIA EN DIABETES TIPO 2
Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51
PREVINIENDO MICROALBUMINURIA EN DIABETES TIPO 2
Ruggenenti P, Fassi A, et al. for the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications (BENEDICT) Investigators. N.Engl. J. Med 2004; 351: 1941-51
Estudio IDNT- IrbesartanTiempo para doblar creatinina
N Engl J Med 2001;345:851-860.
Sujetos (%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
meses
60
0
10
20
30
40
50
60
70
Irbesartan
Amlodipino
Control
RRR 33%P=0.003
P=NS
RRR 37% P<0.001
IDNTTiempo para llegar a estado final de ERC
Subjects(%)
Irbesartan
Control +amlodipine
RRR 23% P=0.04
Subjects(%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Follow-up (mo)
60
0
10
30
40
20
Data on file, Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Synthelabo.
"Por lo tanto, no se debe recomendar monoterapia con un bloqueador de los canales del calcio dihidropiridínico en el diabético hipertenso con microalbuminuria o reducción de la tasa de filtración glomerular"
“ Hay sugerencia reciente de que verapamilo, siendo unbloqueador de los canales del calcio no dihidropiridínico,es incapaz de prevenir microalbuminuria en diabéticostipo 2 hipertensos, por lo que tampoco debe usarsecomo monoterapia"
CALCIOANTAGONISTAS PROTECCION ORGANICA
● REDUCEN HVI
● EJERCEN ACCION ANTIANGINOSA
● ACCION ANTIESPASTICA CORONARIA
● UTILES EN ECV
● MENOR DESARROLLO DE ATEROSCLEROSIS
● NEFROPROTECCION
● LIBRES DE CAMBIOS METABOLICOS ADVERSOS
● NO PROPICIAN INSULINO - RESISTENCIA
CALCIOANTAGONISTAS CONTRAINDICACIONES
● USO COMBINANDO CON BETABLOQUEADORES
● DISFUNCION SISTOLICA VI
● SINDROME DEL SENO ENFERMO
● BLOQUEOS A-V DE 2o. Y 3o. GRADOS
MedicamentoMedicamentoDisminución desde Disminución desde
La presión basal en mm HgLa presión basal en mm Hg Diferencia Diferencia
( 99% CI) ( 99% CI)
Tiazidas v. ß--bloqueadoresTiazidas v. ß--bloqueadores Tiazidas Tiazidas ß -ß -bloqueadorbloqueador
-26.6-26.6 -24.3-24.3 -2.3* (-3.1 to - 1.5)-2.3* (-3.1 to - 1.5)
-0.2 (-0.8 to 0.3)-0.2 (-0.8 to 0.3)
-0.2 (-0.9 to 1.4)-0.2 (-0.9 to 1.4)
6.0* (3.7 to 8.3)6.0* (3.7 to 8.3)3.0* (1.2 to 4.8)3.0* (1.2 to 4.8)
-0.2* (-3.6 to - 0.3)-0.2* (-3.6 to - 0.3)-25.1-25.1
-15.5-15.5
-15.5-15.5-15.2-15.2
-15.2-15.2
-23.0-23.0 -29.0-29.0
-23.1-23.1
-13.0-13.0 -16.0-16.0
Tiazidas Tiazidas B. CCB. CC
B. CCB. CC
Tiazidas v. B. De CCTiazidas v. B. De CC
Inhibidores ECA v. B. CCInhibidores ECA v. B. CC Inhibidores ECA Inhibidores ECA
SistólicaSistólica
SistólicaSistólica
SistólicaSistólica
DiastólicaDiastólica
DiastólicaDiastólica
DiastólicaDiastólica
*p<0.01, al comparar con 0.*p<0.01, al comparar con 0.
Wright JM, JAMC 1999; 161: 25-32
Eficacia de la terapia antihipertensiva de primera línea en estudios comparativos
Eficacia de la terapia antihipertensiva de primera línea en estudios comparativos
Riesgo relativo de eventos CV y mortalidad
Calcioantagonistas (BCCs) vs. placebo
Riesgo relativo de eventos CV y mortalidad
Calcioantagonistas (BCCs) vs. placebo
* Se incluyen PREVENT y Syst-Eur.Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio del riesgo relativo.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 1955-1964.
* Se incluyen PREVENT y Syst-Eur.Los rombos representan la suma de todos los efectos estimados de acuerdo a un IC del 95% y se centran en el promedio del riesgo relativo.Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet. 2000; 356: 1955-1964.
Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus) 54 85 0,61 (0,44–0,85)Enfermedad coronaria 79 96 0,79 (0,59–1,06)Insuficiencia cardíaca 41 56 0,72 (0,48–1,07)Eventos CV mayores 166 222 0,72 (0,59–0,87)Muerte CV 66 89 0,72 (0,52–0,98)Mortalidad total 141 155 0,87 (0,70–1,09)
Acc. Isqu. Cerebr. (Ictus) 54 85 0,61 (0,44–0,85)Enfermedad coronaria 79 96 0,79 (0,59–1,06)Insuficiencia cardíaca 41 56 0,72 (0,48–1,07)Eventos CV mayores 166 222 0,72 (0,59–0,87)Muerte CV 66 89 0,72 (0,52–0,98)Mortalidad total 141 155 0,87 (0,70–1,09)
Riesgo relativoRiesgo relativo
A favor de BCCsA favor de BCCs A favor de placeboA favor de placebo
Nº de eventos*Nº de eventos*
BCCs(n=2.815)
BCCs(n=2.815)
Placebo(n=2.70
5)
Placebo(n=2.70
5)
0,50,5
1,01,0
2,02,0
Riesgo relativo (95% IC)
Riesgo relativo (95% IC)
Enfermedad coronaria fatal o IM no fatal: No hubo diferencia entre Amlodipino (0.98;95%:0.90-1.07;p=0.65) o Lisinopril Vs Clortalidona
Meta-análisis. Staessen and WangJ. Hypertens. 2003; 21: 1055-1076
• 9 estudios con 67.435 pacientes randomizados comparando CALCIOANTAGONISTAS Vs ANTIHIPERTENSIVOS TRADICIONALES hasta Marzo 1/ 2003
• No hubo diferencias en todas las causas de mortalidad CV total, todos los eventos CV, ACV, IM e ICC. Mortalidad total: 0.98, 95% (0.92-1.03, P = 0.42)
• Para ACV: Alcanzó significancia estadística a favor de CALCIOANTAGONISTAS, al excluir estudio CONVINCE (0.90, 95% 0.82-0.98,P = 0.02)
• Los CALCIOANTAGONISTAS dieron la menor protección contra falla cardíaca incluyendo o excluyendo al CONVINCE*.
*Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE)
JAMA 2003; 289: 2073-2082
CONDICIONES QUE FAVORECEN EL USO DE CALCIOANTAGONISTAS
• DIHIDROPIRIDINAS• Pacientes ancianos• Hipertensión sistólica aislada• Angina de pecho• Enfermedad vascular periférica• Aterosclerosis carotídea• Embarazo• Diabetes
• VERAPAMILO, DILTIAZEM
• Angina de pecho, alto riesgo de enfermed coronaria
• Aterosclerosis carotídea
• Taquicardia supraventricular
Otros efectos indeseables frecuentes
• Edema pedal
• Rubor
• Cefalea
• Mareo
• Constipación
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