Dra. Adriana N. Varela
• Unidad de Nutrición Hospital C. Durand• Servicio de Nutrición y Diabetes Storio. J. A. Mendez
AGENTES ORALESAGENTES ORALESINSULINOSENSIBILIZADORESINSULINOSENSIBILIZADORES
TRATAMIENTOTRATAMIENTOFARMACOLOGICOFARMACOLOGICO
DE LA DIABETES TIPO 2DE LA DIABETES TIPO 2
ANORMALIDADES METABÓLICAS EN LA ANORMALIDADES METABÓLICAS EN LA DM2DM2
GLUCEMIA
HigadoTegidos
Periféricos
Pancreas
Insulino Resistencia
producción de glucosa utilización de
glucosa
secreción de insulina
HIPER-
IR + ID = DM2
FISIOPATOLOGIA DE LA DM2 Y FISIOPATOLOGIA DE LA DM2 Y BLANCOS MEDICAMENTOSOSBLANCOS MEDICAMENTOSOS
SULFONILUREASMEGLITINIDAS
METFORMINATIAZOLIDINEDIONAS
GLUCEMIA
HigadoTegidos
Periféricos
Pancreas
Insulino Resistencia
producción de glucosa utilización de
glucosa
secreción de insulina
HIPER-
TRATAMIENTO ORAL DE TRATAMIENTO ORAL DE LA DIABETES TIPO 2LA DIABETES TIPO 2
1- Drogas que actúan sobre la IR.2- Drogas que actúan sobre la ID.3- Drogas que actúan sobre la absorción de los H. de C.(acarbosa)4- Incretinas
Glucosa
350300250200150100
mg/dL
50
250200150100
0
(%)
Con relación al normal
-10
-5
0 5 10
15 20 25 30Años
Nivel de Insulina
Resistencia a la insulina
Glucosa post-prandial
Glucosa en ayunas
IGT 1 2 3 4
riesgo de riesgo de
diabetesdiabetes Disfunción de la célula
Disfunción de la célula
betabeta
HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2
Modificado de R.M. Bergenstal, Centro Internacional de Diabetes
Macroangiopatía
Microangiopatía
TIAZOLIDINEDIONAS
TERAPIAS GENICASTERAPIAS GENICAS:
• Terapéuticas que modulan la expresión de genes.
• Controlan la secuencia de Acidos Nucleicos aumentando o disminuyendo la expresión de distintos genes.
MODULACION GENETICAMODULACION GENETICA:
DROGAS UTILIZADAS HABITUALMENTE EN LA
CLINICA
• Hidrocortisona
• Ac. Retinoico
• Calcitriol
• Levotiroxina
• Estradiol
• Fibratos
• TZD
TIAZOLIDINEDIONAS
• Nueva familia antihiperglucemiante.
• Acción novedosa.
• Mejoría sobre la insulino resistencia.
• Efectos pleiotrópicos.
RECEPTORES PPAR´sRECEPTORES PPAR´s
• 3 tipos: alfa, gamma y delta.• Pertenecen a la superfamilia de receptores
nucleares.• Son activados por ácidos grasos endógenos, o
derivados (PG).• Forman un heterodímero con el RXR.• Capaces de modificar la transcripción de
numerosos genes luego de la unión a PPREs.
TIAZOLIDINEDIONAS
PPARPPAR
HigadoHigadoRiñónRiñónCorazónCorazónMúsculoMúsculo
PPARPPAR
AdipocitosAdipocitosIntestino gruesoIntestino gruesoMonocitosMonocitos
PPARPPAR
Casi en todosCasi en todos los tejidoslos tejidos
Distribución de los PPARDistribución de los PPAR
TIAZOLIDINEDIONAS
LA ACTIVACION DE LOS PPARLA ACTIVACION DE LOS PPAR MODIFICA MODIFICA LA EXPRESION DE GENES ESPECIFICOSLA EXPRESION DE GENES ESPECIFICOS
Gen que codifica la sintesis de GLUT-4, Lipoproteinlipasa,
fosfoenolpiruvato, carboxiquinasa, fosfatasa alcalina, etc.
Regula la transcripción de los
genes
PPRE (DR-1)
PPAR RXR
AGGTCA X AGGTCA
RSG retinoico
Codifican proteinas claves para el control del metabolismo de los Codifican proteinas claves para el control del metabolismo de los lípidos e HC y la inflamaciónlípidos e HC y la inflamación
La activación de los PPARLa activación de los PPAR mejora la Insulino mejora la Insulino SensibilidadSensibilidad
PPAR RXR
Agonista PPAR
Transcripción
génica
Síntesis de Proteínas
mRNA
Acido Retinoico Respuesta mejorada a la insulina: –captación incrementada de glucosa
–reducción de liberación de
AGNE
Adaptado de Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.
¿Cómo las tiazolidinedionas ¿Cómo las tiazolidinedionas mejoranmejoran
el estado de insulinoel estado de insulinoresistencia?resistencia?
TIAZOLIDINEDIONAS
TZD
Pre-adipocito
GlucosaAumenta
diferenciacion
Aumenta numero deGLUT-4 transportadores
Adipocito maduro(Insulino Sensibles)
Glucosa
Glucosa
GLUT-4transportadores
Mejora captacion glucosa
PPARPPAR es el receptor que regula la es el receptor que regula la diferenciación del preadipocitodiferenciación del preadipocito
Tejido adiposo
TZD: Mejora la produccion y TZD: Mejora la produccion y traslocacion de GLUT-4traslocacion de GLUT-4
Glucosa uptake
TZD - Rosi
Young PW, et al. Diabetes 1995; 44:1087–1092.
Aumenta translocacionde GLUT-4
Aumenta sintesis deGLUT-4-containing vesicles
GLUT-4 transp.s/ menbrana cel.Insulina
pre-adipocitos Adipocitos pequeñosinsulino-sensibles
Adipocitos grandesinsulino-resistentes
PPAR
TZD
Potencia la diferenciación insulino-estimulada
Bloquea la lipolisis y las citokinas pro- inflamatorias.
Pro-apoptotica
Las TZD cambian la población de Las TZD cambian la población de Adipocitos IR en favor de adipocitos Adipocitos IR en favor de adipocitos
pequeños, insulino-sensiblespequeños, insulino-sensibles
Los adipocitos IR. secretan múltiples Los adipocitos IR. secretan múltiples señales y moléculas relacionadas con la señales y moléculas relacionadas con la
inflamación y la Insulino Resistenciainflamación y la Insulino Resistencia
Adiponectina
Resistina
Angiotensina II
TNF
PAI-1
AGNE
Leptina
TZD modifican favorablemente el TZD modifican favorablemente el
perfil secretorio del adipocitoperfil secretorio del adipocito
Adiponectina
Resistina
Angiotensina II
TNF
PAI-1
AGNE
Leptina PPAR
TIAZOLIDINEDIONASRosiglitazona vía activación de PPARRosiglitazona vía activación de PPAR, , disminuye la Insulinorresistencia en los disminuye la Insulinorresistencia en los
Tejidos BlancoTejidos Blanco
EUGLUCEMIA↓ AGNE Plasma ↓ Producción Hep.
de Glucosa
Rosiglitazona
↓ Lipotoxicidad ↓ Glucotoxicidad Restaura función cél.ß
↑ Captación Glucosa ↓ TNF ↓ Grasa Intramiofibrilar
↓ Insulina en Plasma
↑ Traslocación y Transporte GLUT-4
TNF IRS1
↓ Lipólisis → AGNE Preadipocito→ Adipocito
PPAR
• ACCIÓN SOBRE CÉLULA BETA:ACCIÓN SOBRE CÉLULA BETA:
- Disminución de la Glucotoxicidad.- Disminución de la Glucotoxicidad.
- Disminución de la Lipotoxicidad.- Disminución de la Lipotoxicidad.
- Aumento de la producción de insulina.- Aumento de la producción de insulina.
TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona monoterapia mejora Rosiglitazona monoterapia mejora significativamente la significativamente la
-cell function-cell function
-20
0
20
40
60
80
Cha
nge
in
-cel
l fun
ctio
n (%
)
Placebo RSG 8 mg/day
Patel J, et al. ENDO 1999; 470: Abstract P3153.P < 0.0001 compared with baselinen = 327, patients were treated for 26 weeks
-5.0
+60
RosiglitazonRosiglitazona:a: efectos efectos een el islote en ratn el islote en ratonesones
db/dbdb/db
TIAZOLIDINEDIONAS
db/db RSG
GLIB MET lean control
Lister CA, et al. Poster presentation from EASD 1999.GLIB = glibenclamide/glyburide; MET = metformin
Riesgo ECV
Insulino resistencia
InsulinoInsulinoresistencia y ECVresistencia y ECV
Hiperglucemia
Hiperinsulinemia
Hipertension
Dislipidemia
↓ fibrinolisis (PAI-1)
Disfuncion endotelial
Marcadores Inflamatoriosde Aterosclerosis
Microalbuminuria
Release PAI-1
Macrophages & leukocytes
+
adhesion molecules &
cytokines
Proatherogenic factors
+
adhesion molecules &
cytokines
FibrinolysisClot formation
Desarrollo de AterosclerosisDesarrollo de Aterosclerosis
TIAZOLIDINEDIONAS
EFECTOS METABOLICOS Y CARDIOVASCULARESEFECTOS METABOLICOS Y CARDIOVASCULARES
• ↑ la InsulinoSensibilidad- ↓ la InsulinoResistencia
• Mejora el control glucémico
• Disminuye los AGNE → ↓ Tg ↑ HDL – ↓ LDL pequeñas y densas
• Disminuye los niveles aumentados de marcadores asociados con ATS (PCR – MMP9 – IL6 - TNF)
• Protección Endotelial → ↓ migración y proliferación de las Cél. Musc. L. (VCAM1 - MCP1 - MMP9)
• Disminuye PAI 1
• Disminuye la excreción urinaria de Albumina (↓microAlbuminiria)
• Disminuye TA Diastólica Perulkar A.A.et al Ann. Intern. Med.(2001) 134:61-71
Reham Q .et al – Diabetes Metab. Res. Review (2006) 22:88-97
Rosiglitazona
Pioglitazona
O
OO
S
NHNN
CH3
OO
S
NH
CH3CH2
N
O
Adaptado de Barnett AH. Curr Med Res Opin 2002; 18 (Suppl 1):s31–s39.
Thiazolidinedionas: agonistas Thiazolidinedionas: agonistas PPARPPAR actualmente en uso actualmente en uso
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICASCARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONAROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA
ABSORCION Rápida Rápida
CONCENTR. PICO Aprox. 1 h. < 2 h.
UNION PROTEINAS >99% >99%
VIDA 1/2 3-4 h. 3-7 h.
METAB. HEPATICO CYP2C8 y CYP2C8 y CYP2C9 CYP3A4
ELIMINACION Princip. Renal Princip. biliar
% Drogas oxidadas por isoenzimas % Drogas oxidadas por isoenzimas citocromos P450citocromos P450
3A450%
2D630%
2C9/1010%
1A24%
2A62%
2C192% 2E 1
2%
Michalets EL. Pharmacotherapy 1998; 18:84–112.
TIAZOLIDINEDIONAS
INDICACIONES (FDA)INDICACIONES (FDA)MONOTERAPIAMONOTERAPIA
- Pacientes con moderado sobrepeso (BMI 26-30)
- Pacientes con DM2 de poco tiempo de evolución (para preservar la función de la célula pancreática
TTO. COMBINADOTTO. COMBINADO- Asociado a METFORMINA y/o SU.
- Asociado a INSULINA (en DM2 con Insulinorresistencia, sin I.C.)
DOSISDOSIS- PIOGLITAZONA: 15 – 30 - 45 mg/día
- ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg/día - No tiene interacciones farmacológicas significativas
- Bien tolerada en ancianos e I.Renal – sin Hepatotoxicidad - Sin Hipoglucemia relacionada con la droga - Adm. No relacionada con la ingesta
TIAZOLIDINEDIONAS
EFECTOS COLATERALESEFECTOS COLATERALES
• Aumento de peso.(2-3kg.)
• Edema.(3-5%)
• Anemia.
• Agravamiento Ins. Cardíaca
• Recuperación de la Ovulación
TZD: PRECAUCIONESTZD: PRECAUCIONES
- Monitoreo de la función hepática.
- Control de Hemograma.
- Evaluación de la función cardíaca.
- Búsqueda de edema.
ENSAYOS CLINICOSENSAYOS CLINICOS
* DPP (3234 sujetos no-diabeticos)(1996-1999)
*TRIPOD (mujeres c/antec.DG.30m-Trogli. 8mg.)
•DREAM- (Diabetes REduction Aproaches with Ramipril and Rosig. Medication)
(5269ptes.intolerantes )* ADOPT (A Diabetes Outcomes Progresion Trial)
2000-2006- (4360 ptes. Diabeticos )
-RECORD (Rosig. Eval. for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) n:4447 dbt.
0
10
20
30
40
50
Placebo n=48 con 60 stents
47
12
38
9
RSG 4mg ad n=45 con 56 stents
Choi SH et al. Diabetes 2003; S2 (Suppl 1):A19. Resumen 82-OR
%
Efecto de la rosiglitazona sobre Efecto de la rosiglitazona sobre la restenosis de stent en la restenosis de stent en
pacientes con diabetes tipo 2pacientes con diabetes tipo 2Pacientes con Restenosis
Stents con Restenosis
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
- Las TZD son insulinosensibilizadores.
- Son agonistas de los PPAR´s Gamma.
- Ejercen una acción antihiperglucemiante lentamente generada.
- Actúan de una manera diferente y complementaria a la Metformina.
-Tienen Efectos Beneficiosos: Cardiovasculares y ATS.
TIAZOLIDINEDIONAS
BIGUANIDASBIGUANIDAS
- Butformina
- Fenformina
- Metformina
METFORMINAMETFORMINA
- Actúa solo sobre tejidos extrapancreáticos.
- No estimula la secreción de insulina.
- Requiere la presencia de insulina endógena.
- No desciende la glucemia más de lo normal.
- Es un agente antihiperglucemiante.
METFORMINAMETFORMINA
1) Actúa principalmente a nivel hepático
- Inhibe la producción hepática de glucosa- Disminuye la neoglucogénesis- Disminuye la glucogenolísis
2) En tejido adiposo, músculo y eritrocitos
- ↑ consumo periferico de glucosa (GLUT 4)- Estimula la glucólisis anaerobia- + la activacion de AMP-kinasa (-lipogenesis)
3) Disminuye la absorción de glucosa intestinal
Stumvoll M. et al – N. Engl. J. Med. 333:550-554 (1995)
Radziuk et al – Current Drug Targets (2003)
METFORMINAMETFORMINAOTROS EFECTOSOTROS EFECTOS
• Mejora las alteraciones lípídicas:
- disminuye Triglicéridos de VLDL- aumenta HDL
• Evita ascenso de peso.
• Disminuye el fibrinógeno.
• Mejora la fibrinolisis:
- disminuye el PAI1
UKPDS GROUP (1998) Lancet 352:854-865.
Defronzo R.A. et al. (1995) N. Engl. J. Med. 333:541-549
METFORMINAMETFORMINA: : FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
- Biodisponibilidad: 50-60% , absorción intestinal.
- Concentración plasmática: 1-2 hs. después de la dosis oral.
- Unión a proteínas: mínima.
- Vida media: 2 a 5 horas. (Fenformina 7 a 12hs)
- Eliminación: 90% por vía urinaria en 12 horas.
- Metabolitos activos: no presenta. (No se metab. en hígado)
- Distribución tisular: en la mayoría de los tejidos, a concentraciones similares a las plasmáticas.
METFORMINAMETFORMINA: : INDICACIONESINDICACIONES
- Diabéticos tipo 2 Obesos o con Sobrepeso.
. Asociada a Tiazolidinedionas. . Asociada a Sulfodrogas. . Asociada a Incretinas.
- Diabéticos tipo 2 InsulinoReq. con IR.Van Gall L F et al – Diabetologia (2003) Supl. 1: M44-M50
Defronzo R.A. et al. ANN Intern Med (1999) 131: 281 303
PRESENTACIONESPRESENTACIONES
- Comprimidos: 500 - 850 - 1000 mgr.
- Dosis: 500 a 3000 mgr.
METFORMINA:METFORMINA:
EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS
1) Trastornos gastrointestinales:- náuseas, vómitos, distensión abdominal.- diarrea, sabor metálico, anorexia.
2) Reacciones alérgicas.
3) Acidosis láctica. (3 c/ 100.000 pac/año y es 10 - 20 veces < que con fenformina)
CONTRAINDICACIONESCONTRAINDICACIONES
- Estados metabólicos que originen hipoxemia.* Enfermedad renal avanzada. (Cl Cr < 40ml’)- Enfermedad hepática severa.* Insuficiencia cardiaca descompensada. (III/IV NYHA)
- Enfermedad respiratoria aguda.- Historia de acidosis láctica.- Abuso de alcohol.* Uso de agentes de contraste endovenoso.- Infección severa.- Embarazo. * Flexibilizar* Edad avanzada?
Inzucchi S.E. et al. (Review) – Jama (2002) 287:370 372
* Holstein A. et al. Diabetologia (2005) 48:2454-2459
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
• Disminuyen la Glucemia ( 60-70 mg. en promedio )
•Disminuyen la A1C ( 1-1,5 % )
•Disminuyen el Peso Corporal ( 3 a 5 Kg. ) en los primeros 3 meses de tto.
•Mejoran el perfil lipidico.
•En Monoterapia NO produce Hipoglucemias.
•Util en Obesos e Insulino Resistencia.
•Disminuye hasta un 20-30 % los requerimientos de Insulina
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
AUNQUE NO EXISTE AUN EL TTO. ANTIDIABETICO IDEAL
• INTERVENCION PRECOZ E INTENSIVA
• COMBINACION DE 2 Y POSIBLEMENTE 3 DROGAS CON ACCIONES DIFERENTES, TENIENDO EN CUENTA LA FISIOPATOLOGIA SUBYACENTE
( IR + ID => DM2 )
• CORRECCION DE LOS F. DE RIESGO ASOCIADOS UTILIZANDO (AAS – ESTATINAS – TZD – METFORMINA – IECA – INSULINIZACION PRECOZ)
“TRATAR PARA DAR EN EL BLANCO”
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION !!!
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