Octubre 2018
Dra. María Cecilia Guillermo Espósito
INDICACIONESINTRODUCCION
ANTICOAGULANTES ORALES DIRECTOS (ACODs)
MECANISMO DE ACCIÓN
ESTUDIOS PIVOTALES
INDICACIONES APROBADAS
NO TODO ES COLOR DE ROSA
COMO ELIJO EL MEJOR TRATAMIENTO PARA MI PACIENTE?
LABORATORIO
CUANDO MONITORIZAR?
ESTUDIOS DE SCRRNING
ESTUDIOS ESPECIFICOS
DABIGATRAN
INHIBIDORES DE FACTOR X
QUÉ DICEN LAS GUÍAS?
AGENDA
ANTICOAGULACIÓN = PIEDRA ANGULAR DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBOLICA
• Objetivos:• Limitar la extensión del trombo• Evitar embolización del trombo• Prevenir formación de nuevos trombos• Reducir las complicaciones a largo plazo
Introducción
TRATAMIENTO CONVENCIONAL:
• Anticoagulante parenteral HBPM
• Superpuesto y seguido de AVK: warfarina
williams.medicine.wisc.edu/DOACs.pptx
Eliot C. Williams, MD, PhD
Tratamiento con AVK
ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN
DIRECTA(ACODs)
• Dosis fijas• Farmacocinética predecible• No monitorización• Menor interacción farmacológica• Si adherencia: mayor cobertura anticoagulante
Dabigatrán Rivaroxaban
Apixaban Edoxaban
Anticoagulantes orales de acción directaACODs
• n = 26.958• Randomizados:
• 13.511 DOACs• 13.512 AVK (INR = 2‐3)
• Mediana edad: 56 a• FR recurrencia similares• 72% anticoagulación por 6 m• TTR con AVK: 57 – 64%
Blood. 2014 Sep 18;124(12):1968‐75 Metanálisis
Blood. 2014 Sep 18;124(12):1968‐75
ACODs no son inferiores a warfarina
Blood. 2014 Sep 18;124(12):1968‐75
ACODs con mejor perfil de seguridad
Fibrinolíticos
Flegmasia
Cl Crea < 30
Inestabilidad hemodinámica
Enfermedad hepática
Inhibidores/inductores de CYP3A4
No fueron incluidos en los
ECR
No todo es color de rosa para los ACODs….
Efectos adversos:• Gastrointestinales:
• náuseas, vómitos, • ERGE, dispepsia
• Cutáneos: rush, prurito• CV: taquicardia, síncope• Neuro: vértigo• SANGRADOS!!!
Interacciones farmacológicas:
IBP‐dabigatran: reducen 20 ‐30% efecto anticoagulante
Azoles
Claritromicina
Rifampicina
No todo es color de rosapara los ACODs….
ACODs en Cáncer
• HBPM es tratamiento estandar ETEV en cáncer (CHEST 2016)• Datos de pacientes con cáncer incluidos en ECR (5%) sugerirían perfiles de eficacia y seguridad comparables
• Pacientes de ECR tienen menor tasa de enfermedad metastática que en trials CATCH y CLOT
• No referencia del tratamiento PQT recibido: podrían afectar eficacia y seguridad de DOACs.
ACODs en Cáncer• Recurrencia:
Chest. 2015 Feb;147(2):475‐483.
ACODs en Cáncer• Sangrados:
Chest. 2015 Feb;147(2):475‐483.
ACODs en Cáncer• Endpoint compuesto: recurrencia y sangrado mayor• Edoxaban NO inferior
NEJM. 2018 Feb 15;378(7):615‐624
ACODs en Cáncer
• Recurrencia: menor con edoxaban
NEJM. 2018 Feb 15;378(7):615‐624
Sangrado mayor:
menor con dalteparina (7 vs 4%)
ACODs en Cáncer
• Estudios en marcha
DOACs en Trombofilia genética
FV Leiden, p G20210A• No datos específicos del uso de DOACs en estas trombofilias
• Debido a su alta frecuencia , es probable que una proporción de pacientes en los ECR tuvieran TF no diagnosticada
• Necesario data de los registros para establecer recomendaciones
Déficit de proteína C, proteína S, AT
Algunos reportes de casos del uso de DOACs, con buenos resultados.
Guías CHEST 2016 NO hacen consideraciones especiales en pacientes con ETEV y trombofilia
J Thromb Thrombolysis. 2017 Jan;43(1):24‐30
ACODs en SAF
• Aumento del riesgo trombótico con Rivaroxaban• No se demostró NO inferioridad vs warfarina• No se reportaron sangrados mayores• Mejoria QoL con DOAC
Lancet Haematol 2016; 3: e426–36
ACODs en SAF• TRAPS: Trial on Rivaroxaban in high‐risk APS: Detenido por recurrencia
• SAF de alto riesgo con Rivaroxaban vs Warfarina• Endpoint trombosis/ sangrado /muerte
• ASTRO‐APS: Apixaban prevención secundaria
Evidencia actualNO se recomienda ACODs en
SAF
The trial was terminated prematurely after the enrollment of 120 patients (59 randomized to rivaroxaban and 61 to warfarin) because of an excess of events among patients in the rivaroxaban arm.
Burn J, Pirmohamed M. Direct oral anticoagulants versus warfarin: Is new always better than the old? Open Hear. 2018;5(1):.
En suma
TH: no recomendaciones
SAF: warfarina
Cáncer: HBPM
Mejor perfil de seguridad que warfarina
ACODs eficaces y seguros en ETEV
ACODs primera línea en ETEV
Can DOACs be used in patients with mechanical valves?
• Randomized trial of dabigatran vs warfarin in patients with mechanical valves showed more thrombotic complications (5% vs 0) and more bleeding (4% vs 2%) with dabigatran (Eikelboom et al, NEJM 2013; 369:1206)
DO NOT USE DOACs IN PATIENTS WITH MECHANICAL VALVES
Como elegimos el mejor ACOD para nuestro paciente?
• Como elegimos el mejor ACOD para nuestro paciente???
AVK DACOSVía administración Oral OralInteracción con alimentos y medicamentos
Varios Escasos
Margen terapéutico Estrecho AmplioNecesidad monitorización rutinaria
SI NO
Eliminación Hepática Hepática y renalTiempo de inicio de acción
Días Horas
Vida media ˃ 36 horas 9‐17 horasNecesidad terapia puente Frecuente RaraAntídoto Si Idarucizumab/Adexanet
alfa
Monitorización SI SI
Lippi and Favaloro. Clin Chem Lab Med 2015; 53(2): 185–197Heidbuchel H et al. Europace 2015
MandatorioMandatorioEvento trombótico o hemorrágico
bajo tratamientoEvento trombótico o hemorrágico
bajo tratamiento
Valoración pre‐quirúrgica o procedimiento invasivo (1‐3hs)Valoración pre‐quirúrgica o
procedimiento invasivo (1‐3hs)
Sobredosis o intoxicaciónSobredosis o intoxicación
Insuf. Renal aguda(principalmente dabigatrán y
edoxabán)
Insuf. Renal aguda(principalmente dabigatrán y
edoxabán)Falla hepatica (principalmente
rivaroxabán y apixabán)Falla hepatica (principalmente
rivaroxabán y apixabán)
Requerimiento de trombolisisRequerimiento de trombolisis
PosiblesPosiblesPesos extremosPesos extremos
Sospecha embarazoSospecha embarazo
Evaluar adherencia a tratamientoEvaluar adherencia a tratamiento
Administración concomitante de inductores/inhibidores de P‐GPAdministración concomitante de inductores/inhibidores de P‐GP
Insuficiencia renal crónica/ insuficiencia hepatica crónicaInsuficiencia renal crónica/ insuficiencia hepatica crónica
MalabsorciónMalabsorción
Ninguno de los test de rutina de la coagulación permite excluir con 100% de seguridad la
presencia de concentraciones significativas de los ACODs.
Ninguno de los test de rutina de la coagulación permite excluir con 100% de seguridad la
presencia de concentraciones significativas de los ACODs.
Las pruebas de rutinas no pueden ser utilizadas con
certeza para valorar adherencia al tratamiento (corta vida media
de estos fármacos)
Las pruebas de rutinas no pueden ser utilizadas con
certeza para valorar adherencia al tratamiento (corta vida media
de estos fármacos)
No hay evidencia que apoye el ajuste de dosis basado en los resultados de estos análisis
No hay evidencia que apoye el ajuste de dosis basado en los resultados de estos análisis
Conocer el cuadro clínico del paciente (función renal y hepática)
Conocer el cuadro clínico del paciente (función renal y hepática)
Tener en cuenta la farmacocinética de cada anticoagulante
Tener en cuenta la farmacocinética de cada anticoagulante
Conocer la sensibilidad de las pruebas de coagulación para cada fármaco
Conocer la sensibilidad de las pruebas de coagulación para cada fármaco
Conocer que droga recibe, dosis y hora de la última toma, así como otros
fármacos que recibe.
Conocer que droga recibe, dosis y hora de la última toma, así como otros
fármacos que recibe.
Cromatografía líquida acoplada a espectrometría de
masa (LC‐MS/MS)
Gold standardGold standard
Determina las concentraciones plasmáticas de DACOS. No es test funcional.
Alta sensibilidad, selectividad y reproducibilidad intra‐laboratorio.
Escasos datos reproducibilidad inter‐laboratorio
Técnica compleja
Escasos kit comercial disponibles y ensayos en general “in‐house”.
No esta ampliamente disponible en lab de hemostasis (24hs/7 días
semana).
Costosa
Técnica compleja
Escasos kit comercial disponibles y ensayos en general “in‐house”.
No esta ampliamente disponible en lab de hemostasis (24hs/7 días
semana).
Costosa
Por debajo nivel terapéutico Rango terapéutico (“on‐therapy”) Por encima nivel
terapéutico
0 Percentil 5 de valle
Percentil 95 de pico
Fallo tratamientoEstado preoperatorioNo adherenciaObesidadHiperfunción renalMalaabsorción
SangradoSobredosisI.RenalBajo pesoEdad avanzadaInteracciones medicamentosas
Cucker et al. Hematology 2015Baglin et al. J. Thrombosis and Haemostasis. 2013
Tablas con concentraciones pico y valle con diferentes dosis de DACOS
TEST
Test convencionales
Test especializados
Para screening
Cuantificación de niveles
DACOSDACOS
DABIGATRANDABIGATRAN
SreeningSreening
aPTT*aPTT*
TT: excluir droga
TT: excluir droga
Determinar Niveles
Determinar Niveles
dTTdTT
ECTECT
ECAECA
RIVAROXABANRIVAROXABAN
ScreeningScreening
TP*TP*
Determinar Niveles
Determinar Niveles
Anti‐FXaAnti‐FXa
APIXABANAPIXABAN
Determinar Niveles
Determinar Niveles
Anti‐FXaAnti‐FXa
EDOXABANEDOXABAN
Determinar Niveles
Determinar Niveles
Anti‐FXaAnti‐FXa
* Cada lab definir o estimar sensibilidad con calibradores comerciales específicos de la droga Modificado Lippi et al. 2015
Un TP prolongado en paciente recibiendo Rivaroxaban o Edoxabanindica presencia de la droga. Un TP
normal no excluye la posibilidad de que paciente este “on therapy”
Un TP prolongado en paciente recibiendo Rivaroxaban o Edoxabanindica presencia de la droga. Un TP
normal no excluye la posibilidad de que paciente este “on therapy”
TIEMPO DE TROMBINATIEMPO DE TROMBINA
NO cuantificación!!.
Estudio normal excluye niveles clínicamente relevantes (menores 50‐60 ng/mL)Test altamente
sensible a dabigatrán
Cucker et al. Hematology 2015Dale et al. BJH 2015Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007
aPTTaPTT
Hay un incremento de aPTT conmayores concentraciones dedabigatran pero la relación linealse pierden con dosis mayores de200ng/mL.
Sensible entre 80 y 200ng/mL
Variabilidad entre diferentesinstrumentos y reactivos.
Cada lab debería definir o estimarsensibilidad de aPTT concalibradores comercialesespecíficos de la droga. Estopuede subestimar la concentraciónde la droga.
No debe usarse para estimar concentración de la droga
Sirve para estimar si paciente tiene niveles en rango o por encima del nivel terapéutico
Cucker et al. Hematology 2015Dale et al. BJH 2015Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007
TIEMPO DE PROTROMBINATIEMPO DE PROTROMBINA
Menos sensible que aPTT
Puede ser normal en paciente “on therapy” o por
encima
Pendiente plana
Diferente sensibilidad entre reactivos
Tiempo trombina diluido (dTT)
Tiempo trombina diluido (dTT)
El exceso de sensibilidad del TT mejora diluyendo la muestra paciente con plasma normal .
dTT muestra elevada linearidadr2 0,92‐0,99. La exactitud disminuye por debajo 50‐100 ng/mL.
Buenos resultados con in‐houseo kit comerciales.
La precisión ha sido reportada como menor a 10%, pero hay reportes de CV de 30% día a día.
Stangier J et. al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2012; 23:138–43.Cucker et al. Hematology 2015
Test basados en ecarinaTest basados en ecarina
Protrombina (Factor II) Meizotrombina
ECARINA(veneno de víbora)
FIBRINÓGENO
FIBRINA
DABIGATRAN
TIEMPO COAGULACIÓN DE ECARINA (ECT)
ECARINA CROMOGÉNICA (ECA)
• El TP y aPTT varian su sensibilidad entre los diferentes anti‐Xa disponible
• El TP se prolonga con el aumento de la concentración de Rivaroxabán, menos con edoxabán y prácticamente nada con apixabán.
• Con Edoxabán y Apixabán el TP puede ser normal cuando pacientes esta “on Therapy”
• El tiempo de trombina o los test globales de la coagulación (tromboelastograma) son poco específicos y requieren estandarización
• Test más robustos (anti‐Xa y tiempos de veneno de víbora de Russell diluido) pueden ser útiles para evaluar la concentración de la droga
Existe variación entre los reactivos utilizadosCada laboratorio debe establecer la sensibilidad de sus reactivos y su instrumento utilizando calibradores para la drogaNo puede ser utilizado para determinar niveles plasmáticos de Rivaroxabán
Existe variación entre los reactivos utilizadosCada laboratorio debe establecer la sensibilidad de sus reactivos y su instrumento utilizando calibradores para la drogaNo puede ser utilizado para determinar niveles plasmáticos de Rivaroxabán
Douxfils et al. Thrombosis Research 130 (2012) 956–966
Douxfils et al. Thrombosis and Haemostasis 2013Toshiaki Iba et al. Int J Hematol 2016
Test anti‐X
acrom
ogén
icos
Test anti‐X
acrom
ogén
icos
Son muy sensibles y muestran linealidad con la concentración de la droga
Son muy sensibles y muestran linealidad con la concentración de la droga
Estudios in vitro y ex vivo muestran que el límite de detección para Rivaroxabán es de 20ng/mL , para Apixabán15 ng/mL y Edoxabán de 10 ng/mL. El threshold depende
de la metodología.
Estudios in vitro y ex vivo muestran que el límite de detección para Rivaroxabán es de 20ng/mL , para Apixabán15 ng/mL y Edoxabán de 10 ng/mL. El threshold depende
de la metodología.
Es importante utilizar plataformas validadasEs importante utilizar plataformas validadas
No es recomendable utilizar calibradores de heparina dado que si bien pueden mostrar linealidad, el rango de la
misma es limitado
No es recomendable utilizar calibradores de heparina dado que si bien pueden mostrar linealidad, el rango de la
misma es limitado
Muchos test se influencia por la presencia de heparina (en cuenta en situación de cambio de HBPM a DACOS)
Muchos test se influencia por la presencia de heparina (en cuenta en situación de cambio de HBPM a DACOS)
22 pacientes en tratamiento con rivaroxaban (3 muestras) y 10 controles sanos.
Se determino HPCL-MS/MS y actividad anti- Xa (STA®-Liquid Anti-Xa) usando STA®-Rivaroxaban Calibrator y STA®-Rivaroxaban Controls en el analizador STA-R Evolution® analyzer (Diagnostica Stago).
Tromboelastometríarotacional (ROTEM)Tromboelastometríarotacional (ROTEM)
Test de generación de trombina
Test de generación de trombina
TromboelastografíaTromboelastografía
Tiempo Inducido por Protrombinasa (PiCT)Tiempo Inducido por Protrombinasa (PiCT)POCPOC
NINGUNO DE ESTOS TEST DEMUESTRA ADECUADA SENSIBILIDAD (VARIACIONES) PARA SER USADOS DE RUTINA PARA EXCLUIR LA PRESENCIA DE ACODs NI PARA DETERMINAR SU CONCENTRACION
AUN EXISTE INSUFICIENTE EVIDENCIA
Samuelson B et al. Chest 2016
TT/aPTTTT/aPTT PT/NAPT/NA dTT/ECAdTT/ECA Anti‐FXaAnti‐FXa
BIBLIOGRAFÍA
• 1. Endig H, Michalski F, Beyer‐Westendorf J. Deep vein thrombosis – Current management strategies. Clin. Med. Insights Ther. 2016;
• 2. Beyer‐Westendorf J. What have we learned from real‐world NOAC studies in venous thromboembolism treatment? Thromb. Res. 2018;
• 3. Haley JC, Alexander E. Direct Oral Anticoagulants for Venous Thromboembolism: A Pharmacolgical Review. AACN Adv. Crit. Care. 2017;28(1):5–11.
• 4. williams.medicine.wisc.edu/DOACs.pptx, accedido setiembre 2018
• 5. Barnes GD, Kurtz B. Direct oral anticoagulants: Unique properties and practical approaches to management. Heart. 2016
• 6. Dager WE. DOWNLOADED FROM www.DOACresources.org MANAGING AND REVERSING DIRECT ORAL ANTICOAGULANTS | 2 Learning Objectives Managing and Reversing Direct Oral Anticoagulants: A Discussion Guide In accordance with the Accreditation Council for Pharmacy Education’s Guide
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• 8. Anticoagulation Toolkit A Consortium‐Developed Quick Reference for Anticoagulation. 2014.
• 9. Streiff MB, Agnelli G, Connors JM, et al. Guidance for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. J. Thromb. Thrombolysis. 2016;41(1):32–67.
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