Dra. Yolanda de Diego OteroCoordinadora del grupo de investigación CTS546.
Fundación IMABIS. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga.
INSTITUTO MEDITERRÁNEO PARA EL AVANCE DE LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INVESTIGACIÓN SANITARIA
Síndrome X frágil
Prevalencia afectados
1 en 2500 varones 1 en 4000 mujeres
Prevalencia portadores
1 en 800 varones 1 en 250 mujeres
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SXF SXF SXF
Programa “Iguales pero diferentes”. Linea 900. Premio IMSERSO
Estrabismo (36%)
Car
a al
arga
daas
imét
rica
(75%
)
Mandíbula prominente y paladar hendido (65%)
Macrocefalia (70%)
Frente amplia
Orejas grandes y evertidas (70%)
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS MAS FRECUENTES
FACIALES CORPORALES
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Macroorquidismo(50% pre- 90% post pubertad)
Escoliosis (65%)
Pies planos (65%)
Hipotonía en la infancia(80%)
Alteraciones cardiacas
(35%)
Bardoni & Mandel, 2002
Síndrome X Frágil con fenotipo
similar al Síndrome Prader-Willi
SXF con fenotipo Prader-Willi tienen Autismo y
disminución de la proteína CYFIP (Nowicki y col. 2005)
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Un 20-25 % de los pacientes con SXF tienen hipersensibilidad
sensorial y autismo.
Fenotipo Autista en el
Síndrome X Frágil
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Síndrome X frágil
• Pies planos
• Alteraciones cerebrales
•Hipersensibilidad sensorial
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RASGOS DE CONDUCTA Y APRENDIZAJE
Hiperactividad y déficit de atención
Ansiedad
Problemas del lenguaje
Rasgos autistas
Estereotipias motoras
Problemas de razonamiento abstracto
Dificultad de aprendizaje
NO EXISTE TRATAMIENTO ESPECÍFICO QUE EVITE LA APARICIÓN DE LOS
SINTOMAS DEL SÍNDROME
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Hipersensibilidad sensorial
Timidez
Retraso del desarrollo psicomotor
Gen FMR1mutado
CromosomaX
Xq27.3
Necesidades terapéuticas y educativas
Estimulación precoz
Terapia de integración sensorial
Logopedia, terapia del habla
Estímulo visual junto con estímulo verbal
Programa educativo de inclusión apropiado
Clases muy estruturadas y rutinas en el apredizaje
Reforzamiento positivo del buen comportamiento
Instrucciones claras y concisas
Tratamiento farmacológico sintomático
Terapia ocupacional
Integración socio-laboral
Síndrome X frágil
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PATOLOGIAS DE PORTADORES
DE LA PREMUTACION DEL GEN
FMR1
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♦ En mujeres menopausia precoz por fallo ovárico prematuro ( POF
15-25% de mujeres con premutación )
♦ En varones y mujeres mayores de 50 años: Síndrome de tremor
ataxia (FXTAS)
♦ En niños mayor frecuencia de autismo
Patologías descritas en portadores de la Premutación(50-200 CCG en el Gen FMR1)
Bourgeois et al. J Clin Psychiatry. 2009. 70(6):852-862.
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Intervención Multidisciplinar IntegradaIntervención Multidisciplinar IntegradaIntervención Multidisciplinar Integrada
F Tratamiento Personalizado CoordinadoF Niveles de Actuación:
» SanitarioF Diagnóstico Clínico y GenéticoF Consejo Genético y Asesoramiento FamiliarF Seguimiento Médico y FarmacológicoF Estimulación Precoz e Integración Sensorial
F Apoyo Psicopedagógico y Logopédico» Educación y Aprendizaje
» Integración Social y Laboral
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0 puntos 1 punto 2 puntos
IQ >85 70-85 <70
Historia familiar de retraso mental en la parte materna
No aparece Aparece Se observa y está ligado al cromosoma X .
Cara alargada No aparece Moderado Muy alargada
Orejas grandes y hacia afuera No aparece Levemente Muy evidente
Problemas de atención con hiperactividad
No aparece Hiperactividad Hiperactividad y problemas de atención
Autismo y problemas de comportamiento
No aparecen Aparece levemente uno de los dos
Aparecen ambos o uno de los dos muy marcado
Suma de los puntos
Puntuación mayor de 6, pedir diagnóstico del Síndrome X frágil.
Tabla de ayuda al diagnóstico del SXF
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Mutación Genética en el gen FMR1
responsable del Síndrome X frágil
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CARIOTIPO MOSTRANDO FRAGILIDAD FRAXA
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GEN FMR1 NORMAL
ARNm
FMRP
Xq 27.1
Xq 27.2
Xq 25.0Xq 23.0
Xq 22.2Xq 21.33
Xq 21.31Xq 21.1
Xq 13.2Xq 12.0
Xp 11.22Xp 11.3
Xp 21.1
Xp21.11
Xp 21.12Xp 22.2
Xp 22.32
Xq 27.3
5’ 3’
GEN fmr1NORMAL
CGGn6-55
ADN
17 exones
exón 1
(CGG)50 GEN fmr1
INTERRUPCIÓN (TCC)
INTERRUPCION (TCC)
Las interrupciones AGG/TCC estabilizan
la secuencia de repeticiones CGG/GCC
Secuencia Inestable a partir de 55 CGG
5’ 3’
exón 1
GEN fmr1 PREMUTADO
ADN
RNA tóxico en neuronasFXTAS
Síndrome de temblor / ataxia asociado al X
frágil
CGGn55- 200
FMRP
ARNm
GEN FMR1 PREMUTACION
expansión
Brouwer y cols., 2006
Riesgo de expansión en una premutación (55-200 CGG) vía Materna
Numero de repeciones Riesgo aproximado Riesgo aproximadoCGG en la madre de tener un hijo afectado de tener una hija afectada
56–59 7 % 3.5 %60–69 10 % 5 %70–79 29 % 15 %80–89 36 % 18 %90–99 47 % 24 %>100 50 % 25 %
Riesgo de expansión en una premutación via Paterna
Todas las hijas reciben la premutacion del mismo tamaño o a veces menor
5’ 3’
MUTACION DINAMICA POR EXPANSION DE LOS TRIPLETES CGG CON METILACION DEL GEN FMR1
(CGG)n > 200
ADN
FMRP
ARNm
Mutación Genética responsable del Síndrome X frágil
CGG exón 1
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fmr1
Inhibición de la expresión Ausencia de la proteína FMRP
Árbol genealógico Familia1. Tesis Doctoral: Y. de Diego Otero. 1997. Universidad de Sevilla.
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Efecto fundador de la mutación X frágil en España
5 10 15 20 25 30 35 %10 %20304050607080
5C2D1C0C6Z6A7E5D3A2D1D7A6C2B8C2C1A2A6D7D7C
controles (141) pacientes XF (107)alelo
LOS HAPLOTIPOS: 2A, 2C, 6A, 6C, 6D, 6Z ACOMPAÑAN A MUTACIONES ANCESTRALES
QUE ACUMULAN EL 60% DE LAS MUTACIONES FXS QUE DETECTAMOS HOY
Y. de Diego Otero and P. Chiurazzi. 2000. Universidad Erasmus de Rotterdam.
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Diagnóstico molecular del Síndrome X frágil
Se inicia a partir de 1991 (por Southern-blot o por PCR)
Southern-blot: analiza el tamaño de los CGG y la metilación
Válida en todas las muestras (mutaciones y premutaciones)
Técnica laboriosa y cara
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VarónNormal 5.2Kb -
Mutados > 5.9 kb - Premutado 5.3-5.8 kb
Varones con S. X frágil
Varón portador
Determina el número de repeticiones CGG
Técnicas recientes permiten detectar hasta400-600 CGG, así como las interrupcionesAGG y el grado de metilación
Técnica sencilla y relativamente más barata
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PCR de las repeticiones (CGG)n del gen FMR1 causante del SXF:
Premutación 50-200 CGG
Normal6-49 CGG
Consejo Genético y Asesoramiento Familiar
• Explicación a la familia del tipo de estudio y modo de herencia.
• Análisis de la familia a traves del genograma o pedigree.
• Deteccción de posibles portadores.
• Calculo del riesgo empírico que existe de heredar la mutación.
• Indicar las posibilidades actuales de tener descendencia sana:
• Diagnóstico Prenatal • Diagnóstico Preimplantacional• Donante de Gametos• Adopción
PREVENCION DEL SINDROME X FRAGIL
FISIOPATOLOGÍA DEL
SÍNDROME X FRÁGIL
Mientjes y col, 2005
EXPRESIÓN DE FMRP EN CEREBRO
CORTEZA CEREBELO
HIPOCAMPO
de Diego Otero y col., 2000
CP
CG
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Ratón SXF
Ratón Normal
HIPOCAMPO (CA1)
Grossman y cols., 2006
Alteración morfológica en espinas dendríticas de las neuronas del cerebro
morfología ≠
Morfología
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Inmaduras
Maduras
El SXF presenta mayor número de dendritas inmaduras
FMRP-ARNm /FXRP
ARNm núcleo
Asociación directa ribosoma
Síntesis local de proteínas
Glutamato
FUNCIÓN DE FMRP EN LAS NEURONAS
Begni y cols., 2006
FMRP-ARNm /FXRP/CYFIP
Grossman et al. Journal of neuroscience. 2006
Alteración en las conexiones y señales intracelulares durante la sinapsis neuronal
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
de Diego Otero y col., 2000
GLÁNDULA SUPRARRENAL
TESTICULO
Mientjes y col., 2005
EXPRESIÓN DE FMRP EN TEJIDOS PERIFÉRICOS
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Ensayo Fase I: An On-Label Trial of Donepezil in Fragile X Syndrome
Stanford University. September 2006
Ensayo: Add-on trial of lithium in fragile X syndrome.
Rush University medical center. Chicago. Illinois. 2004.
Ensayo Fase II: Effects of CX516 on Functioning in Fragile X Syndrome and Autism
Cortex Pharmaceuticals, Inc. y FRAXA Foundation UC Davis-MIND Institute, California. 2002.
Ensayo del compuesto CX516, un modulador de receptores glutamato AMPA, demuestra
efectividad pero tiene un problema de dosificación (Berry-Kravis y col 2007)
Ensayos Clínicos del SXF
• Ensayos con Riluzol para comportamiento obsesivo compulsivo (Christian 2009).
• Ensayo del farmaco NPL-2009, para comprobar su seguridad (Neuropharm 2008).
• Ensayo del fármaco AFQ056 para comprobar su efectividad en problemas de
comportamiento y aprendizaje en los pacientes (Novartis 2008).
• Ensayo fase II con el fármaco RO4917523, para comprobar sus eficacia en
comportamiento y cognición en pacientes (Hoffmann-La Roche 2009).
Ensayos Clínicos del SXF
Ensayos Clínicos del SXF
• Ensayo con Fenoban, antagonista del receptor glutamato (Berry-Kravis y col. 2009).
• Ensayo con Donezepil (inhibidor de la acetilcolinesterasa), mejora funciones cognitivas
y de comportamiento en pacientes afectados (Kesler y col. 2009).
• Ensayo con Nemantine (Erickson y col 2009).
• Ensayo con Minociclina, efecto positivo en pacientes (Paribelo 2009).
• Ensayo con L-acetilcarnitina, eficaz para reducir la hiperactividad y mejorar la
relación social de los niños afectados de 6 a 13 años (Torrioli y col. 2008).
NUESTRA INVESTIGACIÓN DEL
SÍNDROME X FRÁGIL
Pacientes con SXF Raton fmr1-nulo
Macroorquidismo Macroorquidismo
Hiperactividad Incremento de la actividad locomotora
Aumento de Cortisol y adrenalina en
estrés
Alteraciones en la secreción de Corticosterona y
adrenalina
Discapacidad intelectualDeficiencia en la prueba de reconocimiento de objeto
Alteraciones en tareas de aprendizaje y memoria.
Espinas dendríticas inmadurasEspinas dendríticas inmaduras
Alteración en el tamaño de fibras musgosas
Episodios epilépticos espontáneosAumento de la susceptibilidad a padecer episodios
epilépticos con estímulos auditivos
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Comparación fenotípica
Resultados publicados en pacientes(Hessl y col Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2006)
Alteraciones del eje HPA regulador de la respuesta al estres
Aumento significativo de los niveles de Cortisol
Posible implicación de la Glándula suprarrenal en la fisiopatología de la enfermedad
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Respuesta fisiológica al estrés(Secreción de hormonas suprarrenales, Adrenalina y Cortisol)
Supervivencia del individuo
Respuesta adaptativa
Adecuada Inadecuada Excesiva Prolongada
Eje HPAEje del CrecimientoEje TiroideoEje ReproductivoEje MetabólicoFunción DigestivaSistema Inmunológico
HOMEOSTASIS(Salud)
Sistemas hormonalesen equilibrio
RESPUESTA PATOLÓGICA
ALTERACIÓN DE LOS EJES HORMONALES
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Espinas dendríticas inmaduras
OXIDACIÓN
FMRP
Activación de Rac1 y NADPH-oxidasa
Glucocorticoides y adrenalina
SXF
Glutamato
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Behl y cols., 1997
La carencia de la proteína FMRP produce estrés
oxidativo, y este mecanismo fisiopatológico podría
participar en el deterioro cognitivo y las alteraciones de
comportamiento de los ratones fmr1-KO.
El tratamiento con compuestos antioxidantes podrían
mejorar el estatus oxidativo, así como las alteraciones de
comportamiento y el deterioro cognitivo.
HIPÓTESIS
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Exceso de radicales libres y estrés oxidativo en el Síndrome X frágil
Radical Hidroxilo
Superoxido anión
Peróxido de hidrogeno
Oxido Nítrico & Catecolaminas
Ac. Ascórbico
Tocoferol
Lactato & Piruvato
Catalasa
Superoxido dismutasa
GSH peroxidasa & reductasa
Glutation Taurina & Hipotaurina
ROSAntioxidantes
Estrés OxidativoParkinson
Alzheimer
Envejecimiento
Autismo
Síndrome de Down
Síndrome de Rett
Síndrome X frágil
ENFERMEDAD
ANTIOXIDANTES
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Origen del estrés oxidativo
H2O2O2-
HO-
NO
1O2 OONO-
-NADPH-Oxidasa-Xantina Oxidasa
-Lipooxigenasa
-Ciclooxigenasa
-Citocromo P450
MetabolismoCelular
MitocondriaSistemas
Enzimáticos
Xenobióticos
- Herbicidas y contaminantes
- Fármacos
- Radiaciones
- Ozono.
- Alcohol
Hormonas Adrenales
- Glucocorticoides
- Catecolaminas
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La proteína RAC1 está activada en cerebro de ratón FMR1-KO (SXF)
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Funciones de RAC1-GPTasa
Activación NADPH-oxidasa
Aumento de secreción adrenal
Aumento de Neurotransmisores
Crecimiento de dendritas sinápticas
Cerebro
Rac1 WBPAK1-PBD Pulldown
KOWT
Total Rac1
- 21 kDa
- 21 kDa
O2 O2-
NADPH NADP- + H+
Nox1p22
gp91
Fuente de producción de radicales libres: NADPH-oxidasa.
p67p47
p40 Rac 1REPOSOACTIVA
citoplasma
p67p47
p40
Rac 1
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CerebroAct
ivid
ad d
e N
AD
PH
-oxi
dasa
(nm
ol/m
g pr
oteí
nas
por m
in)
0
20
40
60
80
100
120
140
Actividad del complejo proteico NADPH oxidasa
O2 O2-
NADPH NADP- + H+
Nox1p22
gp91
p67p47
p40
Rac
citoplasma
**
Los ratones fmr1-KO muestran una mayor actividad del complejo NADPH-
oxidasa en cerebro y mayor producción de radicales libres.
Ratón normalRatón SXF
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♦ Grupos de animales FMR1-KO (n=80) y Control-WT (n=80)
♦ Estudio de Comportamiento Laberinto en campo abierto,
Laberinto en cruz elevado,
Caja de reflejos condicionado
Oxidación de lípidos y proteínas, glutation y Corticosterona♦ Técnicas bioquímicas
♦ Tratamiento durante 30 días
COMPUESTOS CARACTERÍSTICA
Melatonina
Hormona Antioxidante endogena. Regula el ciclo sueño/vigilia.Potente acción como antioxidante. Influye en la actividad y regulaciónde GSHpx, SOD y Catalasa
Tianeptina
Antidepresivo que potencia la recaptación de serotonina. Restaura laplasticidad neuronal, normalizando el eje HPA y disminuyendo lasecreción de glucocorticoides.
Vitamina EAntioxidante liposoluble no enzimático. Limita la propagación de lareacción en cadena de la peroxidación de lípidos.
Diseño experimental
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Los tratamientos antioxidantes en ratones fmr1-KO revierten la hiperactividad
0
1500
3000
4500
6000
7500
9000
Loco
moc
ión
(cm
)**
* *
# #&
Naïve Vehículo Mel Tianeptina Vit E
#
Campo Abierto
Hiperactividad
Ratón normalRatón SXF
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Laberinto en cruz elevado
0
10
20
30
40
50
60
Naïve Vehículo Mel Tianeptina Vit E
% T
iem
po B
razo
Abi
erto *
**
#
&
#
*p< 0.05; **p< 0.01 entre los genotipos#p< 0.05; entre fmr1-nulo tratado vs. vehículo&p< 0.05; entre wt tratado vs. vehículo
Respuesta ansiosa
Los tratamientos antioxidantes en el fmr1-KO revierten la ansiolisis
Ratón normalRatón SXF
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Memoria y aprendizaje
Los tratamientos antioxidantes en el ratón fmr1-KO
revierten la deficiencia en memoria y aprendizaje
0
5
10
15
20
Vehículo Vit E
#
% M
iedo
Con
dici
onad
o
*
Nuevo Ambiente + EC
VITAMINA ERatón normalRaton SXF
0
5
10
15
20
*
Vehículo Mel
Nuevo Ambiente + EC
MELATONINA
Caja de aprendizaje condicionado
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El ratón fmr1-KO, modelo de estudio del síndrome X frágil, muestra:
• Hiperactividad, ansiolísis y déficits en aprendizaje y memoria.
• Alteraciones significativas en los parámetros bioquímicos de estrés oxidativo.
El tratamiento crónico con antioxidantes (Vitamina E o Melatonina) en el ratón Fmr1-KO:
• Revierte la hiperactividad, la ansiolisis y el defícit de aprendizaje.
• Normaliza el estrés oxidativo en cerebro y testículos
• Normaliza los niveles plasmáticos de corticosterona.
• Normaliza el tamaño de los testículos
Conclusiones
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
De Diego-Otero Y, Romero-Zerbo Y, el Bekay R, Decara J, Sanchez L, Rodriguez-de Fonseca F, del Arco-
Herrera I.
Alpha-tocopherol protects against oxidative stress in the fragile X knockout mouse: an experimental therapeutic
approach for the Fmr1 deficiency. Neuropsychopharmacology. 2009 34:1011-26.
Romero-Zerbo Y, Decara J, el Bekay R, Sanchez-Salido L, Del Arco I, de Fonseca FR, de Diego-Otero Y.
Protective effects of melatonin against oxidative stress in Fmr1 knockout mice: a therapeutic research model for the
fragile X syndrome. J Pineal Res. 2009 46:224-34.
el Bekay R, Romero-Zerbo Y, Decara J, Sanchez-Salido L, Del Arco-Herrera I, Rodríguez-de Fonseca F, de
Diego-Otero Y.
Enhanced markers of oxidative stress, altered antioxidants and NADPH oxidase activation in brains from Fragile X
mental retardation 1-deficient mice, a pathological model for Fragile X syndrome. Eur J Neurosci. 2007
26:3169-80.
Grupo de Investigación Básica, Clínica, Genética y Epidemiológica de los Trastornos Mentales.
PAI: CTS546
Publicaciones científicas
PAI: CTS-546 Grupo de Investigación Básica, Clínica, Genética
y Epidemiológica de los Trastornos Mentales.
Fundación IMABIS. Hospital Carlos Haya Málaga.
Investigadores Básicos: Investigadores clínicos:
Dra. Rajaa el Bekay Dra. Lucia Perez Costillas
Dr. Raul Heredia Farfan Lic. Rocio Calvo Medina
Tec. Lourdes Sánchez Salido Lic carolina Quintero Navarro
Dra. Elena Lina Cabello
Tec. Ana Higuero Tapiador
Colaboradores del Grupo: Dr. Ignacio del Arco. Instituto de Innovación para el Bienestar Ciudadano. Málaga.Dra. Isabel Fernández. Universidad de Valladolid.Dra. Rafaela Caballero Andaluz. Universidad de Sevilla.Dr. Marcos Isamat. Fundación Echevarne. Barcelona.Dr. José Ramón Alonso. Universidad de Salamanca.
Coordinadora: Dra. Yolanda de Diego Otero
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
E-mail: [email protected] Telf: 951290346. 633515175
TITULO: Ensayo de tratamiento Fase III, doble ciego para investigar la efectividad y seguridad de la
combinación de Ácido Ascórbico (vitamina C) y Tocoferol (vitamina E) versus placebo para el
tratamiento de los trastornos cognitivos y de comportamiento de los afectados con Síndrome X frágil.
Promotor: Dra. Yolanda de Diego Otero. Grupo INTRAM CTS546. Fundación IMABIS. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Investigador Principal: Dra. Lucia Pérez Costillas. Grupo INTRAM CTS546. Servicio de psiquiatría. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Equipo investigador:
Dra. Rocío Calvo Medina. Servicio de Neuropediatría. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Lic. Carolina Quintero. Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.
Dr. Raúl Heredia. Laboratorio de investigación. Fundación IMABIS. Málaga.
Dra. Lucia Madrigal. Laboratorio de investigación. Fundación IMABIS. Málaga.
Dra. Isabel Fernández. Departamento de Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Valladolid.
Dra. Rafaela Caballero. Departamento de Psiquiatría. Universidad de Sevilla.
Dr. Ignacio del Arco. Instituto de Innovación para el bienestar ciudadano. Málaga.
Dra. Elizabetth Pintado. Universidad de Sevilla.
ENSAYO: TRA-152.
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Sujetos:
Afectados mayores de 3 años (niños y niñas) con Síndrome X Frágil (con más de
200-CGG y metilación del gen FMR1).
Objetivo:
Definir la eficacia de la combinación de vitaminas C y E, en el
tratamiento de los pacientes con el Síndrome X frágil.
ENSAYO: TRA-152.
FUNDACIÓN IMABIS. HOSPITAL CARLOS HAYA
Fundación
FundaciónOrganismos que financian nuestra investigación sobre Síndrome X frágil
Proyectos ISCIII: G03/098, MCYT :SAF2003-00200 & SAF2080-00486, SAS:128-20003, Conquer Fragile x foundation. PI09-0507. PAI : CTS-546. SXF-2009-2010. Fundation Jerome Lejeune Paris.
Proyecto de excelencia: P10-CTS-05704. Ensayos: TRA152. EC10-191
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