Efectos vasculares de los
ARA II
Dr. Noel Lorío Juárez
XIX Congreso Nacional de
Medicina Interna.
Julio/ 28 / 11
Desarrollo de Fármacos Antihipertensivos
Antagonistas AT1
-1-Bloqueantes
1950
1960
1970
1980
1990
Diuréticos
-Bloqueantes
Reserpina (1949)
Captopril (1981)
Losartán (1995)
Verapamilo (1963)
CalcioantagonistasNifedipino (1975)
Inhibidores-ECA
Propranolol (1965)
Furosemida (1964)
Prazosina (1977)
HCTZ (1958)
Aliskiren (2007)
2000
IDR
Alcaloide
¿Por qué se Desarrollaron los ARA II?
• Los ARA II no alteran los niveles de bradikinina o sustancia P por lo que reducen considerablemente el riesgo de tos y angioedema. Al bloquear el receptor AT1 bloquean el efecto de la angiotensina II ya sea que ésta sea producida por la ECA sistémica o por vías independientes de la ECA en los tejidos así como la quimasa cardiaca.
Hoit BD, Shao Y, Kinoshita A, et al. Effects of angiotensin II generated by an angiotensin converting enzyme-independent pathway on left ventricular
performance in the conscious baboon. J Clin Invest 1995;95:1519–1527.
Silverstein RL, Ram CV. Angiotensin-receptor blockers: benefits beyond lowering blood pressure. Cleve Clin J Med 2005;72:825–832.
Barreras A, Gurk-Turner C. Angiotensin II receptor blockers. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2003;16:123–126.
Joseph K, Kaplan AP. Formation of bradykinin: a major contributor to the innate inflammatory response. Adv Immunol 2005;86:159–208.
Cugno M, Nussberger J, Cicardi M, et al. Bradykinin and the pathophysiology of angioedema. Int Immunopharmacol 2003;3:311–317.
Contreras F, de la Parte MA, Cabrera J, et al. Role of angiotensin II AT1 receptor blockers in the treatment of arterial hypertension.
Am J Ther 2003;10:401–408.
ONTARGET Investigators; Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events.
N Engl J Med 2008;358:1547–1559.
Situaciones que Favorecen el Uso de
ARAII
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Post-infarto de miocardio
• Nefropatía diabética
• Proteinuria/ Microalbuminuria
• Hipertrofia ventricular izquierda
• Fibrilación auricular
• Síndrome metabólico
• Tos inducida por IECA´s
Reappraisal ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2009; 27: 2121-2157
Beneficios Adicionales en Prevención de
Morbimortalidad Cardiovascular más allá de
la Reducción de la Presión Arterial
Regresión de las lesiones silentes
Prevención morbimortalidad CV
VIOS: Impacto de olmesartán en
remodelado de pequeños vasos
Final BP atenolol: 125/78 mmHg
Final BP olmesartan 120/78 mmHg
N=11 N=22 N=27
Atenolol Olmesartán
Co
cie
nte
pa
red
-lu
z (
%)
*p<0.001
11.0
16.015.5
14.9
11.1
10.0
12.0
14.0
16.0
18.0
Normal Wk. 1 Wk. 52 Wk. 1 Wk. 52
Smith et al. J Am Soc Hyper 2008 2:165–72
EUTOPIA: Impacto de Olmesartán en
Marcadores Inflamatorios
Placebo
Olmesartán
Fliser et al. Circulation 2004; 110: 1103–1107
Semana 6 Semana 12
hsCRP hsTNF-αSemana 6 Semana 12
** † ‡
* *
Semana 6 Semana 12IL-6
Semana 6 Semana 12MCP-1
††
** *
-6,5
-4,7
-0,7
-1,8
-8
-6
-4
-2
0
2%
Chan
ge o
f seru
m M
CP
-1
-14,0
-18,0
-10,8
-4,4
-20
-15
-10
-5
0
5
% C
am
bio
Sérico
IL-6
-15,1
-21,1
-0,7
-8,0
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
% C
am
bio
Sérico h
sC
RP
-8,9
-13,6
-2,9
3,4
-15
-13
-11
-9
-7
-5
-3
-1
1
3
5
% C
hange o
f seru
m h
sT
NF
-alp
ha
(n=199)
Regresión de las lesiones silentes
Prevención morbimortalidad CV
Prevención del ACV y demencia
Beneficios Adicionales en Prevención de
Morbimortalidad Cardiovascular más allá de
la Reducción de la Presión Arterial
LIFE: Ictus en Pacientes sin
Enfermedad Vascular Clínica Evidente
Tasa de
Ictus
(%)
0 12 24 36 48 60
Meses
0
1
2
3
4
5
6
Reducción RR (ajustada) = 34%
Reducción RR = 34%
P< 0,001
P< 0,001
Atenolol
(n= 3484)
Losartan
(n= 3402)
Devereux et al. Ann Intern Med 2003; 139: 169-177
Incidencia de Demencia en los
Estudios SHEP y SYST-EUR
SHEP SYST-EUR
Número de pacientes
Seguimiento (años)
Incidencia de demencia en el grupo placebo
Tratamiento activo(basado en)
2034
4.5
1.9
1.6
Diurético
2418
2
1.8
0.9
Calcioantagonista
p= 0.05 Reducción del 50% en la tasa de demencia
Incidencia de demenciaen el grupo tratado
Estudio sobre los efectos del bloqueo del receptor de
angiotensina II con olmesartán medoxomil y beta
bloqueo con atenolol sobre el grosor íntima-media y el
volumen de placa aterosclerótica en las carótidas de
pacientes con hipertensión y otros factores de riesgo
cardiovascular
MOREMulticenter Olmesartan Atherosclerosis
Regression Evaluation
Cambio en Volumen/Placa basal a 2 años
Según Mediana
–11.5*
(n=36)
0.6
(n=41)
1.7
(n=42)
–0.6
(n=35)
PV basal superior a
mediana (≥ 33.7 µL)PV basal inferior a
mediana (< 33.7 µL)
p=0.023*p<0.014 vs basal
p=ns
–20
–16
–12
–8
–4
0
4
Cam
bio
en
VP
desd
e b
asal (µ
L)
Atenolol OlmesartánStumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106
Evolución Volumen/Placa en Pacientes con
Placas Grandes
Stumpe et al. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106. *Datos en archivo de Daiichi Sankyo
–6.0
–4.0
–2.0
0.0
2.0
–8.0
–10.0
–12.0
–14.0
–16.0
0 28 10452 0 28 10452
0 28 10452 0 28 10452
p=0.044
p=0.036
p=0.014
p=0.026
p=0.040
p=0.009
VP Basal
≥33.7 µL (mediana)
VP Basal
≥50 µL (media)*
Atenolol
Olmesartán
Cam
bio
en
VP
(µ
L)
Semanas Semanas
66% 62% 64%ReducciónRiesgo relativo
Control
Eve
nto
s/1
00
0 p
ac
añ
os
0
20
40
60
80
100
Candesartán
AVC no-fatal Todos los AVC Evento CV mayor
Trenkwalder et al 2005
SCOPE: Eventos CV en pacientes con un ACV previo
Regresión de las lesiones silentes
Prevención morbimortalidad CV
Prevención del AVC y demencia Progresión de nefropatía
Beneficios Adicionales en Prevención de
Morbimortalidad Cardiovascular más allá de
la Reducción de la Presión Arterial
Estadío 1 Estadío 2 Estadío 3 Estadío 4 Estadío 5
Pre Leve Moderada Severa En diálisis
IDNT
RENAALIRMA-2
MARVAL
Estudios sobre Nefropatía Diabética
BENEDICT
MICRO-
HOPE
ADVANCE
IECA
ARA
Normal MAU Macroalbuminuria Proteinuria NT
VIVALDI
AMADEO
Ramipril
Perind/Indapa.
Irbesartán
Valsartán
Losartán
IIrbesartán
Los ARA II Disminuyen las
Complicaciones Renales en DM 2Estudio DM 2 (N) TX Resultado primario
IRMA 2 Microalbuminuria (590) Irbesartán 150/300 mg
vs placebo
Tiempo para la
nefropatía:
39% (150 mg ,p=0.08)
70 (300mg,p=0.001)
IDBT Nefropatía (1715) Irbersartán
/amlodipino/placebo
ERT/ Cr 2X/Mortalidad
20% vs placebo
(p=0.02)
23% amlodipino
(p=0.006)
MARVAL Microalbuminuria (332) Valsartán/amlodipino UAER a 24 semanas:
44% valsartán vs 8%
amlodipino (p= 0.001)
Reenal Nefropatía (1513) Losartán/placebo ERT/Cr 2X/todas las
muertes: 16% vs
placebo(p=0.02)
Adaptado de Sharma AM. Hypertension 2004;44:12-19
Cr=creatinina
UAER=urinary albumin excretion rate
ETR= Enfermedad renal terminal
• Primer estudio con ARA II en prevención de
microalbuminuria en DM 2
Haller H, et al. J Hypertens. 2006;24:403–8.
• Objetivo primario: Evaluar el tiempo de aparición de
microalbuminuria en pacientes diabéticos.
• Objetivos secundarios: Tiempo de aparición de un
evento renal y cardiovascular
Objetivo Primario: Tiempo
hasta la Primera Aparición de MAU
Incidencia de
microalbuminuria:
8.2% olmesartan
9.2% placebo
Herman Haller et al. Olmesartan for the Delay or Prevention
of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.
23%
ROADMAP: Casi el 80% de Pacientes
Alcanzaron la Meta de PA 130/80 mmHg
20
30
40
50
60
70
80
0 12 6 12 18 24 30 36 42
Pa
cie
nte
s (%
)
Olmesartan
Placebo
Semanas Meses
*<130/80 mmHg ; Según criterio investigador se podían añadir CA, diuréticos, BB, para obtener el objetivo de PA < 130/80
Herman Haller et al. Olmesartan for the Delay or Prevention
of Microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17.
Regresión de las lesiones silentes
Prevención morbimortalidad CV
Prevención del AVC y demencia Progresión de nefropatía diabética Prevención de incidencia de DM-2
Beneficios Adicionales en Prevención de
Morbimortalidad Cardiovascular más allá de
la Reducción de la Presión Arterial
Prevención de Nuevos Casos de
Diabetes tipo 2 en Ensayos Clínicos
Ellio
tt W, M
eye
r P. L
an
ce
t 20
07
; 36
9: 2
01
-07
ARA II
IECA
CA
Placebo
β bloqueante
Diurético
Incoherencia=
0.000017
Referencia
0.90 (0.75-1.09)
p=0.30
1.2
6OR para incidencia de diabetes
0.77 (0.63-0.94)
p=0.009
0.75 (0.62-0.90)
p=0.002
0.67 (0.56-0.80)
p<0.0001
0.57 (0.46-0.72)
p<0.0001
0.70 0.9
0
0.50
Meta-análisis de 143.153 pacientes en 22 estudios
Efectos de los IECA´s y los ARA II sobre
la Diabetes de Nuevo InicioMetanálisis de 12 estudios controlados. N=72,333 pacientes sin
diagnóstico basal de DM 2
Menor probababilidad
desarrollar DM
Más probabilidad
desarrollar DM
Riesgo relativo (IC 95%) Abuissa et al .J Am Coll Cardiol. 2005: 48:821-6
Guías de Tratamiento y ARA II
Guía Fecha Papel de los ARA II
Fuerza de Tarea para el
Manejo de la Hipertensión
Arterial de la Sociedad
Europea de Hipertensión
(ESH) y de la Sociedad
Europea de Cardiología
(ESC)
2009
Recomienda el uso de ARA II en
pacientes con HVI,
ateroesclerosis, disfunción renal,
infarto previo, ICC, fibrilación
auricular , SM y DM 2
Reappraisal ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2009; 27: 2121-2157
Diurético
s
IECA
Calcioantagonistas
ARA II-bloqueantes
1-
bloqueantes
Actualización Guía ESH/ESC 2009Combinaciones preferentes de antihipertensivos
Efecto antihipertensivo
relevante
Protección cardiovascular
Optima tolerabilidad
Rea
pp
rais
al E
SH
/ES
C G
uid
elin
es. J
Hyp
erte
ns 2
00
9; 2
7: 2
12
1-2
15
7
0
10
20
30
40
50
60
70
ARA IECA CA BB Tiazidas
67.4
50.9
60.7
46.5
54.1
40.745.6
34.7
20.8
16.4
1 año p < 0.01 vs ARA
4 años p < 0.03 vs ARA
(%)
Pacientes
que se
mantienen
con el fármaco
inicial
Conlin et al. Clin Ther 2001; 23: 1999-2010
Persistencia a Largo Plazo en el
Tratamiento Antihipertensivo
Top Related