SIMPOSIOSIMPOSIODIAGNOSTICO Y TRATDIAGNOSTICO Y TRAT
3 y 4 D3 y 4 D
SIMPOSIODIAGNOSTICO Y TRA
3 y 43 y 4 D3 y 4 D3 y 4
EnfermedadEnfermedadNuevas AlternatiNuevas AlternatiNuevas AlternatiNuevas Alternati
Dra. PatricDra. PatricHtal. Prof. AHtal. Prof. AHtal. Prof. AHtal. Prof. A
O INTERNACIONALO INTERNACIONALTAMIENTO EN HEPATOLOGIA TAMIENTO EN HEPATOLOGIA DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010
O INTERNACIONALATAMIENTO EN HEPATOLOGIA DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010DE JUNIO 2010
d de Wilsond de Wilsonvas Terapvas Terapéuéuticasticasvas Terapvas Terapéuéuticasticas
ia Caglioia CaglioA. PosadasA. PosadasA. PosadasA. Posadas
EnfermedadEnfermedad
• GENÉTICA AUTOSÓMI
GEN ATP7B bi d• GEN ATP7B ubicado en
• Existen más 300 MUTUA
DISTRIBUCIÓN MUNDIA• DISTRIBUCIÓN MUNDIA
de Wilson de Wilson
ICA RECESIVA
CROMOSOMA 13 CROMOSOMA 13
ACIONES
ALAL
• La PREVALENCIA ~30 af
de personas
• EDAD presentación entre• EDAD presentación entre
•• Amplio espectro clíniAmplio espectro clíniAmplio espectro clíniAmplio espectro clíni
- Enf hepática- Enf neurológica
- Enf psiquiátrica
- Síntomas - signos otros orgg g
(ojos,riñon,piel, globulos ro
fectados por millón
e 3 y < 55 añose 3 y < 55 años
icoicoicoico
ganos y sistemasg y
ojos,etc)
• El cobre es un elemcomo cofactor de nuenzimáticosenzimáticos
• ATP7B codifica a A• ATP7B codifica a Amembrana ligadora
fexpresa fundamenta
mento traza, actúa,umerosos sistemas
ATP asa deATP asa de de cobre que se
almente en el higado
Disminución o auseDisminución o ause↓↓ ii ió ió ↓↓ oo ausenciaausencia excresión excresión
- se acumula y lesiona híse acumula y lesiona hí
- entra en circulación y se
tejidos (cerebro, riñon, y
↓↓ incorporación de Cu a incorporación de Cu a ncorporac ón u a ncorporac ón u a
por lo tanto por lo tanto ↓↓ la holocla holoc
circulación (disminución v
encia de ATP7Bencia de ATP7Bd C bilid C bilide Cu en bilisde Cu en bilis
ígadoígado
e deposita en otros
y cornea)
apoceruloplasmina apoceruloplasmina apoc ru op asm na apoc ru op asm na
eruloplasminaeruloplasmina en
vida media)
ATP7B
TGN
t 1
RE
atox1
CTR1CTR1
CUCU
APICALAPICAL
CUCU
Canalículo bili
CUCU
CUCU
biliar
atox1
BASOLATERALBASOLATERAL
Avances en últimas d
• Patogénesisatogé es s• Biología Molecular• Genética Molecular• Genética Molecular
ENFERMEDAD WILSON
Optimización
décadas
Mecanismo Acción
AGENTES FARMACOLÓGICOS
Tratamiento
Objetivo del T
• Impedir la aparición de síntom
ASINTOMÁTICOS
•• Suprimir los síntomas Suprimir los síntomas -- evitarevitar
SINTOMÁTICOSSINTOMÁTICOSEnfermedad hepático – Enferme
•• Disminuir mortalidad TrasDisminuir mortalidad Tras
FHF- ENFERMEDAD HE
Tratamiento
mas
r progresiónr progresión enfermedadenfermedad
edad Neurológico – Psiquiátrico
splante Hepáticosplante Hepáticop pp p
EPÁTICA TERMINAL
AGENTES FARMAGENTES FARMMACOLÓGICOSMACOLÓGICOS
D-PENICIL•AGENTE QUELANTE, indu
de Cu unido grupo sulfidrilo
• Inductor metalotioneína de
• Acción inmunosupresora
Vi l Ab ió di i- Via oral. Absorción disminuyalimentos
- Circula unida a proteinas y
- Empeoramiento sintomas nEmpeoramiento sintomas n
inicial ≈ 20 % pacientes
ILAMINAce excresión por orina
entro hepatocitop
d d i iye cuando se administra con
80% se elimina por riñon
eurológicos en faseeurológicos en fase
DOSIFICAC
Inicial :
20 mg/kg /d en dos o tres doalejados comidas (1hs antes
250 /d≈ 250 mg/dMejoría sintomas y recupde síntesis 2 6de síntesis 2- 6 m
Normalización aminotranascasi plena 12 –18 mcasi plena 12 –18 m
Mantenimiento:Mantenimiento:10 - 15 mg/kg/d en 2 dosis
CIÓN
osis s o dos posteriores comidas)
peración función
sferasas completa o
Monitoreo traMonitoreo tra
Medición urinaria de Cu en
F I i i l 1000 (16 lFase Inicial 1000 µg(16 µmol
Fase mantenimiento 200-500
Normalización Cu no unido
Cu plasmático g/dl ( ceruCu plasmático µg/dl - ( ceru
> 15 µg/dl FALTA A 15 µg/dl FALTA A
< 5 µg/dl SOBRE
atamientoatamiento
24 horas (VN <100 µg/24 hs)
)/di)/dia
0 µg (3-8 µmol)/d
o ceruloplasmina (<150 µg/l)
uloplasmina mg/dl X 3)uloplasmina mg/dl X 3)
ADHERENCIAADHERENCIA
EDOSIS
EFECTOS ADVERSOSERUPCIONES CUTÁNEASERUPCIONES CUTÁNEAS
NEUTROPENIASNEUTROPENIAS
ERUPCIONES CUTÁNEASERUPCIONES CUTÁNEAS
NEUTROPENIASNEUTROPENIAS
TROMBOCITOPENIASTROMBOCITOPENIAS
PROTEINURIAPROTEINURIA
TROMBOCITOPENIASTROMBOCITOPENIAS
PROTEINURIAPROTEINURIA
Sindrome similar Lupus
A l i d l t b itAplasia medular-trombocitop
Lesiones dermatológicas
Nefrotoxicidad, miastenia graPolimiositis, IgGA, retinitis, ghepatotoxicidad
AGUDAS
30%30% pacientes
i TARDÍASpenia TARDÍAS
avis, MUY TARDÍASTARDÍAS
TRIENT
QUELANTE DEL COBRE FQUELANTE DEL COBRE. Fen anillo plano. Sus cuatro nInduce excreción de Cu po
Via oral. Poca absorción inte8% acetiltrieno (metabolito m8% acetiltrieno (metabolito men orina
Empeoramiento sintomas ninicial 10 – 15 % pacient
TINA
Forma complejo estableForma complejo estable nitrogenos ligan Cu.or orina
estinal ≈ 1%menos activo) aparecenmenos activo) aparecen
eurológicos en fase es
EFECTOS ADVERSOS
GastritisPancitopemiaPancitopemia
Anemia aplásticapAnemia sideroblásticas
Si d i i t FSi se administra con Fe
DOSIS :20 mg/kg /d en dos o tres dos
1h t 2 h t i1hs antes o 2 hs posteriores c
S
Poco frecuentesPoco frecuentes
C l j tó iComplejos tóxicos
is alejados comidas
idcomidas
Monitoreo tr
M di ió i i dMedición urinaria deFase mantenimiento 200-
N li ió CNormalización Cu no un
Cu plasmático µg/dl - ( ceru
> 15 µg/dl FALTA
< 5 µg/dl SOBR< 5 µg/dl SOBR
ratamiento
C 24 h Cu en 24 horas-500 µg (3-8 µmol/dl)
id l l inido ceruloplasmina
loplasmina mg/dl X 3)
A ADHERENCIA
REDOSISREDOSIS
ZINC Sales AcZINC Sales c
BLOQUEA ABSORCIÓNBLOQUEA ABSORCIÓN
Induce METALOTIONEÍ
f t t CUpreferentemente a CU Eliminación materia fecal
Empeoramiento síntomas neu
fase inicial ocurrencia rara
cetato, gluconato, sulfatocetato, g uco ato, su ato
N INTESTINAL DE CUN INTESTINAL DE CU
ÍNA se une
d t t itdentro enterocito
urológicos en
a
EFECTOS ADVERSOSC OS SOSGastritisPancreatitis bioquímicaPancreatitis bioquímica Interferencia función inm
DOSIS : miligramos de ZIN
< 50 kg peso 75 mg en tr
> 50 Kg peso 150 mg en> 50 Kg peso 150 mg en
≈1-2 mg/kg/d Alejado de co
SS
por Acumulación de Zincpor Acumulación de Zincmune
NC ELEMENTALELEMENTAL
res dosis
tres dosistres dosis
omidas
Monitoreo tra
Excreción urinaria de
Fase mantenimiento < 75
Normalización Cu no
Adherencia tratamienAdherencia tratamien
atamiento
e Cu
5 µg/24 hs (1,2 µmol)
o unido ceruloplasmina
ntonto Excreción urinaria Zinc
TETRATIOMOLIBDAT• No accesible comercialmente
• Interfiere en la absorción inteadministra con comidas
• Forma complejos insolubles no se administra con comidas
• Indicado para compromiso n
Deterioro de síntomas inferioDeterioro de síntomas inferio
ANTIOXIDANTESANTIOXIDANTES
TOe . Uso experimental
estinal de Cu si se
con CU en plasma cuando s
eurológico
or al 5% al inicio tratamientoor al 5% al inicio tratamiento
Vitamina E
Elección TraEnfermed
• Paciente Asintómá(identificado por pes(identificado por pes
P i t• Paciente con compr
• Paciente con compr
• Paciente con compr
atamiento en ad Wilson
áticosquisa familiar)squisa familiar)
i H átiromiso Hepático
romiso Neurológico
romiso Combinado
AASLD PRACTICE GUIDELINAASLD PRACTICE GUIDELIN
Diagnosis and TreatmDiagnosis and TreatmA UA UAn UpAn Up
Eve A. Roberts andEve A. Roberts and
NESNES
ment of Wilson Disease:ment of Wilson Disease:d td tpdatepdate
d Michael L. Schilskyd Michael L. Schilsky
HEPATOLOGY, June 2008HEPATOLOGY, June 2008
PACIENTES PREPACIENTES PREPesquisa familiarPesquisa familiarPesquisa familiarPesquisa familiar
• ZINC (acetato-gespecialmente indic
• D-penicilamina
• Triemtina• Triemtina
ESINTOMATICOESINTOMATICOr de Enf. Wilsonr de Enf. Wilsonr de Enf. Wilsonr de Enf. Wilson
gluconato)cado < 3años
PACIENTES CON PACIENTES CON
NEUROLÓGICO NEUROLÓGICO
TRATAMIENTO INICIAL
TRIENTINA -
-
ZINC m
Triemtina + Zinc
COMPROMISO COMPROMISO
EXCLUSIVO EXCLUSIVO
L
- mejor toleradoj
- menor desmejoría
neurológica
ejor toleranciaj
PACIENTES CON COPACIENTES CON COÁÁHEPÁTICO EXCLUSIVO OHEPÁTICO EXCLUSIVO O
Elevación transaElevación transaElevación transaElevación transaHepatomegaliaHepatomegaliaSimil Hepatitis ASimil Hepatitis ASimil Hepatitis ASimil Hepatitis A
• ZINC
OMPROMISO OMPROMISO O PREDOMINANTEO PREDOMINANTE
aminasasaminasasaminasas aminasas
AgudaAgudaAgudaAguda
PACIENTES CON
HEPÁTICO EXCLUSIVHEPÁTICO EXCLUSIV
TRATAMIENTO INICIA
Hepatitis CrónicaHepatitis Crónica
Cirrosis CompensCirrosis Compens
1. D-PENICILAMINA2 TRIENTINA (intolera2. TRIENTINA (intolera3. ZINC4 ZINC + D PENICILA4. ZINC + D-PENICILA5. ZINC + TRIENTINA
N COMPROMISO
O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE
L
sadasada
ancia D penicilamina)ancia D-penicilamina)
AMINAAMINA
Wilson’s disease: clinical George J. Brewer
Journal of Hepa
management and therapyr, Fred K. Askari
tology 42 (2005)
LongLong--Term Exclusive Zinc MTerm Exclusive Zinc MWilson Disease: ExpeWilson Disease: Expe
Francisca Linn, Roderick Houwen, Jan van Hattum, SUniversity Medical Center,Utrecht, The Netherlands
HH
Estudio retrospectivo Mediana seEstudio retrospectivo. Mediana seEdad media diagnósticoInicio tratamiento (sin quelante pPresentación exclusivo hepática, combinada en 7, 5 y 5 pacientes
Resultados satisfactorios para eResultados menos satisfactorioIndicadoIndicado asintomáticos presintómIndicadoIndicado asintomáticos, presintómEnfermedad hepática no avanzada
onotherapy in Symptomaticonotherapy in Symptomaticerience in 17 Patientserience in 17 PatientsStefan van der Kleij, Karel van Erpecum
HEPATOLOGY , HEPATOLOGY , Vol Vol 5500,, NN°°5,5, 20092009
eguimiento 14 años r: 2 30eguimiento 14 años r: 2- 30
previo) 18 años r: 13-26exclusiva neurológica o
enfermedad neurológicas para enfermedad hepática
maticos presentación neurológicamaticos , presentación neurológica a sóla o combinada
PACIENTES CON
HEPÁTICO EXCLUSIVOHEPÁTICO EXCLUSIVO
Tratamiento Man
Hepatitis CróHepatitis CróHepatitis CróHepatitis Cró
Cirrosis ComCirrosis Com
1. ZINC2. dosis Q
N COMPROMISO
O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE
ntenimiento
ónicaónicaónicaónica
mpensadampensada
QUELANTE
DE POR VIDADE POR VIDA
Tratamiento Man
¿Cuando inic
Clinicamente mejorado NormaClinicamente mejorado. Norma
Funciones de sintesis y Cu no
Cu urinario 200-500 µg /día
± 1- 5 años de inic
tenimiento
ciar ?
alizado AST-ALTalizado AST ALT.
unido ceruloplasmina normal.
ciado Tratamiento
PACIENTES CON
HEPÁTICO EXCLUSIVOHEPÁTICO EXCLUSIVO
Cirrosis DescoCirrosis Desco1. ZINC + D-PEN
2. ZINC + TRIENTDebe ser adminitrado en diferencia de 4 - 5 hs par
Buena respuesta 3 - 6Buena respuesta 3 6Mala respuesta TrasTras
COMPROMISO
O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE
ompensadaompensadaICILAMINA
TINA4 dosis, alternados con
ra evitar la quelación Zinc
6 m MonoterapiaMonoterapia6 m MonoterapiaMonoterapiasplantesplante
PACIENTES CONPACIENTES CONHEPÁTICO EXCLUSIVHEPÁTICO EXCLUSIV
Enfermedad HepáEnfermedad HepáEnfermedad HepáEnfermedad HepáFalla Hepática FulFalla Hepática Ful
TRASPLANTE HTRASPLANTE H1 donante cadavéri1. donante cadavéri2. donante vivo3 donante vivo rela3. donante vivo rela
Curación de la enfermeCuración de la enferme
del fenotipo causante E
N COMPROMISO N COMPROMISO VO O PREDOMINANTEVO O PREDOMINANTE
tica Terminaltica Terminaltica Terminaltica Terminalminanteminante
EPÁTICOEPÁTICOicoico
acionado heterocigoto EWacionado heterocigoto EW
edadedad desaparición
EW
Falla HepáticFalla Hepáticca Fulminanteca Fulminante
Escala de Nazer modifica
Bilirubina (mol/L) AS
0 1000 <100
1 100-150
2 151-200
3 201 3003 201-300
4 >300
* RIN reemplaza TP
P t j 7 i dPuntaje ≥ 7: riesgo de muMowat A
ada*. Evolución EW
ST (IU/L) RIN
100 1 3<100 < 1.3
100-150 1.3 - 1.6
151-200 1.6 - 1.9
201 300 1 9 2 4201-300 1.9 - 2.4
>300 > 2.4
t t d i THuerte aumentado sin THA Liver Disorders in Chilhood 3erd ed , Oxford 1994
Nuevo Indice Wilson parBilirubina RIN A
(mol/L) (I
0 0-100 0- 1.29
1 101-150 1.3 - 1.6 1
2 51-200 1.7 - 1.9
3 201-300 2.0 - 2.4
4 >301 >2.5
Indice ≥11 Mejor predictor de MortalSensibilidad 93% - EsValor predictivo positValor predictivo positValor predictivo nega
ra predecir MortalidadAST GB (109/L) Albumina
U/L) (g/L)
0-100 0- 6.7 >45
101-150 6.8 - 8.3 34-44
151-300 8.4 - 10.3 25-33
301-400 10.4 - 15.3 21-24
>401 >15.4 <20
lidad sin THspecificidad 97%tivo 92%tivo 92%atico 97%
Dhawan et al, Liver Trsplantation Vol 11 N° 4 April 2005
Indice Nazer no valida
Nuevo Indice EW valid
No son utilizados entratan y realizan TH y
NUEVO INDICE EWNUEVO INDICE EW buen videntificar pacientes quidentificar pacientes quPacientes con Indice <11 pPacientes con Indice <11 p
a tratamiento quelante, sin
ado en Adultos
dado en Niños y Adultos
todos los Centros queen EW
valor predictivo para p pue requieren TH ue requieren TH
robabilidades de responderrobabilidades de responder
requerir TH para sobrevivir
PACIENTES CONPACIENTES CONHEPÁTICO EXCLUSIVOHEPÁTICO EXCLUSIVO
Enfermedad HepEnfermedad HepFalla Hepática FuFalla Hepática Fu
TRASPLANTE HTRASPLANTE H1 donante cadavé1. donante cadavé2. donante vivo3 donante vivo re3. donante vivo re
heterocigoto EWC ió d l f d dCuración de la enfermedadfenotipo causante EW
N COMPROMISO N COMPROMISO O O PREDOMINANTEO O PREDOMINANTE
pática Terminalpática Terminalulminanteulminante
HEPÁTICOHEPÁTICOéricoérico
lacionadolacionado Wd d i ió d ld por desaparición del
NO INDICADONO INDICADO pacieHEPÁTICO y NEUROLÓHEPÁTICO y NEUROLÓHEPÁTICO y NEUROLÓHEPÁTICO y NEUROLÓSEVEROSEVERO
NO INDICADO NO INDICADO pacNEUROLÓGICO EXCLUNEUROLÓGICO EXCLU
Sobrevida TH al a
En FHF Hasta rea
Plasmefe
Dialisis aDialisis aMARS)MARS)
ntes con compromiso ÓGICOÓGICO -- PSIQUIATRICOPSIQUIATRICOÓGICO ÓGICO PSIQUIATRICO PSIQUIATRICO
iente con compromisoUSIVOUSIVO
año 79-87%
alizar TH
eresis y Hemofiltración
albúmina (Ultrafiltraciónalbúmina (Ultrafiltración
Long-Term Outcomes for 32
After Living-Donor LiveE Yoshitoshi et al. School of Medicine, Kyoto U
Tra2009
Entre 1992 y 2006 32 TH vivosAdultos: 8 Niños (<18 años): 24Indicaciones FHF n: 21 EdadIndicaciones FHF n: 21 Edad
Enfermedad hepát4/11 compromiso
SeguimientoSeguimiento X 6,7± 4 años n: 8 fan: 2 reen: 24
2 Cases of Wilson’s Disease
er TransplantationUniversity,
ransplantation Vol 87, N°2,
s relacionados Hombres n:15Edad X 16 años r: 6 - 40 a
d X : 12 8 añosd X : 12,8 añostica terminal n:11 Edad X 24 aneurológico
allecimientoetlasplanteet asp a tebuena evolución
SobrevidaSobrevidaSobrevidaSobrevidaAl año trasplantAl año trasplantA los 5 años A los 5 años A los 10 años A los 10 años
Pacientes con Pacientes con falla falla hepáticahepáticaP<0,005
Trasplante con donante vivoes seguro y efectivo, compaes seguro y efectivo, compay vivo no relacionado
te te 90,6 %90,6 % 83,7 %83,7 % 79,9 %79,9 %
a crónicaa crónica Pronóstico pobrePronóstico pobre
o relacionado heterocigota rable al donante cadavéricorable al donante cadavérico
FUTUR
• Nuevos Agentes Fa
• Terapia Génica• Terapia Génica
• Trasplante de Hepa
RO
armacológicos
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es Tratamientoes Tratamiento
ntricos domizados
MUCHAS GGRACIAS
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