Innovaciones y Calidad en
Medicamentos
Rubén F. IannantuonoMédico Especialista en Farmacología
1ra. Cátedra de Farmacología. Fac. de Medicina. UBAComité Independiente de Etica para Ensayos en Farmacología Clínica.Fundación de Estudios Faramcológicos y de Medicamentos (FEFyM)
B i o e q u i v a l e n c i a B i o e q u i v a l e n c i a
B i o s i m i l a r i d a dB i o s i m i l a r i d a d
I n t e r c a m b i a b i l i d a dI n t e r c a m b i a b i l i d a d
CurarCurar
Mejorar la adherencia al tratamientoMejorar la adherencia al tratamiento
Mejorar la seguridadMejorar la seguridad
Prolongar la vidaProlongar la vida
Mejorar la calidad de vidaMejorar la calidad de vida
Innovación farmacológica
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MedicamentosMedicamentos
Iannantuono – Abril de 2008
FarmacognosiaOrigen, caracteres, estructura y composición química de las drogas crudas.
Farmacoeconomía
Análisis del impacto económico de los medicamentos
sobre el sistema de salud
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MedicamentosMedicamentos
Iannantuono – Abril de 2008
Dificultad para hallar verdaderamente nuevos
medicamentos
Desarrollos más costosos
Precios elevados
Inaccesibilidad a sectores importantes de la
sociedad
Impacto económico considerable en los
sistemas de salud
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MedicamentosMedicamentos
Iannantuono – Abril de 2008
¿Qué es un medicamento?
Concepto
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Biosimilaridad
Intercambiabilidad y farmacoeconomía
Tendencias
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Iannantuono – Abril de 2008
Del descubrimiento
Al prospecto
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MedicamentosMedicamentos
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Descubrimientode nuevo fármaco
Toxicidad agudaToxicidad subagudaToxicidad crónicaEstudios especiales:
MutagénesisCarcinogénesis
Embriotoxicidad
FARMACOCINETICAFARMACODINAMIA
2 a 5 años
FARMACOLOGIAPRECLINICA
TOXICIDAD
FASE I FASE II FASE III FASE IV
Poblaciónenferma
APROBACION y COMERCIALIZACION
DE UN NUEVO MEDICAMENTO
6 a 12 años
FARMACOLOGIA CLINICAFARMACOLOGIA CLINICA
EFICACIA Y SEGURIDADEFICACIA Y SEGURIDAD
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MedicamentosMedicamentos
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¿Qué es un ¿Qué es un
medicamento?medicamento?
Innovaciones y Calidad en Innovaciones y Calidad en
MedicamentosMedicamentos
Eritropoyetina
O
C O
CH O H2
CH 3
O H
OM et ilprednisona
HO
C O
CH O H2
F
O H
O H
O
T r iamcinolona
HO
C O
CH O H2
O H
O
Prednisolona
HO
F
C O
CH O H2
CH o F3
CH 3
R
O H
O
O
N
N1 9
21
6
5
4
3
32
2
16 16
17 1711
Pr incipales modifi caciones químicaspresent es en los der ivados sint ét icos
F o C l
S R
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si tios de es ter ific ación
1 d eriv ad os
Si e l á to moes O los
c o mp ue sto sse lla m a n
a c e tonid a s
N o O
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C O
CH C l2
O H
OClobetasol
HO
F
CH 3
F
HO
C O
CH O H2
F
CH 3
O H
O
Difl orasona
F
HO
C O
CH C l2
O
CH 3
CH 3
H alcinonida
O
O
HO
C O
CH O H2
O
CH 3
Budesonida
O
OHO
C O
CH O2
O
CH 3
CH 3
Defl azacor t
O
O
N
HO
C O
S
CH F2
F
F
CH 3
O H
O
Flut icasona
HO
C O
CH O H2
F
CH 3
O H
O
Dexamet asonaBetamet asona
(metilo 16 )(metilo 16 )
HO
C O
CH O H2
Cl
CH 3
O H
O
Beclomet asona
Cor t ivazol
C O
CH O2CH 3
CH 3
CH 3
O H
OH
O
N
N
Iannantuono – Abril de 2008
Medicamento genérico: Mismo fármaco, misma concentración,
forma farmacéutica, vía de adminsitración, posología e
indicación terapéutica del medicamento de referencia y es
intercambiable por ser bioequivalente.
Medicamento similar: Mismo fármaco, misma concentración,
forma farmacéutica, vía de adminsitración, posología e
indicación terapéutica del medicamento de referencia, pero no
tiene bioequivalencia comprobada con el de referencia.
Medicamento original:
El de referencia.
Eficacia y seguridad comprobada por ensayos clínicos.
Marca comercial conocida.
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Biológicos: principios activos proteicos extraídos de fuentes biológicas no siempre totalmente caracterizados por medios físico-químicos o bioquímicos. La potencia y calidad dependen de la fuente y de los procesos.
Biotecnológicos: principios activos proteicos de alto peso molecular producidos mediante ingeniería genética con fuentes estables y mejor caracterizados que los anteriores desde el punto de vista físico-químico.
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EFICACIA
IneficaciaToxicidad
Eficacia disminuida
+ Información
+ Packaging
[Excipientes]
FORMA FARMACEUTICA
DO
SIS
[Fármaco]
Investigación y desarrollo Aprobación Condición de expendio Elaboración Distribución
¿Qué es un ¿Qué es un medicamento?medicamento?
Los pacientes pueden responder de manera variable a un fármaco por
múltiples motivos, entre ellos, el medicamento prescripto que lo contiene.Iannantuono – Abril de 2008
Biodisponibilidad y factores condicionantes
- Propios del fármaco y de los excipientes.Características (p. ej., tamaño de partículas) CalidadPolimorfismo
- Propios de la forma farmacéutica.
- Derivados de la farmacotecnia.ProcesosEquipos
- Propios de la vía de administración.
- Derivados de interacciones farmacológicas
- Interacciones entre fármacos.
- Interacciones del fármaco con alimentos.
- Propios del individuo.
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Materias primas
Polimorfos
Tamaño de partículas
Calidad de excipientes
Desintegrantes
Aglutinantes
Procesos
Orden de mezclado de ingredientes
Duración de la granulación
Dureza del comprimido/fuerza de compresión
Forma del comprimidos
Revestimiento
Equipos
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Es la capacidad de los principios activos
para adoptar diferentes configuraciones
espaciales y que tienen su origen en las
condiciones físico-químicas específicas en
las que se realiza la síntesis en el
laboratorio.
Polimorfismo farmacéuticoPolimorfismo farmacéuticoInnovaciones y Calidad en Innovaciones y Calidad en
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
Iannantuono – Abril de 2008
Fármacos químicamente idénticos pueden dar compuestos
físicamente diferentes y consecuentemente, las características que
derivan de su estructura en estado sólido también difieren desde el
punto de vista:
Físico: dureza, densidad, conductividad eléctrica a térmica.
Físico-químico: absorción, estabilidad, punto de fusión.
Químico: reactividad, estabilidad, solubilidad, superficie específica.
Tecnológico: piezoelectricidad, magnetismo, refracción, reflexión y
absorción de la luz.
Farmacológico: biodisponibilidad, inefectividad, tolerabilidad y
toxicidad.
Polimorfismo farmacéuticoPolimorfismo farmacéuticoInnovaciones y Calidad en Innovaciones y Calidad en
MedicamentosMedicamentos
Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
Iannantuono – Abril de 2008
Polimorfismo farmacéuticoPolimorfismo farmacéutico
Algunos fármacos y excipientes con capacidad polimórfica o pseudopolimórficaAlgunos fármacos y excipientes con capacidad polimórfica o pseudopolimórfica::
• Acido acetilsalicílico
• Acido zoledrónico
• Amoxicilina
• Cefazolina
• Codeína
• Diclofenac
• Digoxina
• Efedrina
• Nifedipina
• Paracetamol
• Rifampicina
• Acido esteárico
• Celulosa
• Ciclodextrinas
• Estearato magnésico
• Fosfato cálcico
• Mentol
• Parafina
• Sorbitol
• Sucrosa
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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OriginalPrincipio activo: Antirretro 1 600 mg
Forma farmacéutica: comp. recubierto.
Excipientes:Croscaramelosa sódica NF
Lactosa monohidrato
Hidroxipropilcelulosa
Estearato de magnesio
Celulosa de magnesio
Celulosa microcristalina
Laurilsulfato de sodio
Opadrry amarillo
Opadry claro
Cera carnauba
Tinta púrpura, c.s.
Similar o genéricoPrincipio activo: Antirretro 1 600 mg
Forma farmacéutica: comp. recubierto.
Excipientes:Lactosa anhidra
Celulosa microcristalina PH 102
Almidón glicolato sódico
Dióxido de silicio
Polivinilpirrolidona K 30
Estearato de magnesio
Opadry 285 G28725
Talco
Dióxido de titanio
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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ComprimidoDisgregación
Gránulos
Desintegración
PequeñasPartículas
Disolución muy Limitada
DisoluciónLimitada
Disolución óptima
[Fármaco] en solución
Efecto del tamaño de partícula en la absorción
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
Iannantuono – Abril de 2008
CIRCULACION
SISTEMICA
FRACCION
BIODISPONIBLE
DE
DROGA
DROGAADMINISTRADA
DROGA ABSORBIDA
ELIMINACION DE PRIMERPASO O PRESISTEMICA
DROGA ABSORBIDA
DROGANO ABSORBIDA
DROGA ABSORBIDA
DROGA BIODISPONIBLE
DROGA ADMINISTRADA= FRACCION BIODISPONIBLE
CO
NC
EN
TR
AC
ION
PL
AS
MA
TIC
A (
ng
/mL
)
TIEMPO (hs)
0
0 6 12
10
20
30
40
50
Tmax
Cmax
ABC
FASE FARMACEUTICA
FASE FARMACOCINETICA
ACCIONES
EFECTOS
CONCENTRACION DECONCENTRACION DE
DROGA EN SANGRE-BIOFASEDROGA EN SANGRE-BIOFASE
FASE FARMACODINAMICA
CONSECUENCIATERAPEUTICA EFICACIA
IneficaciaToxicidad Eficacia
disminuida
Capacidad de una forma farmacéutica dada de liberar
fármaco (principio activo) en el sitio y a la velocidad adecuados para obtener una concentración suficiente en la biofase (sitio de
acción) en el momento oportuno.
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
concentración efectiva mínima
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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0 4 8 12
TIEM P O EXPR E SA D O C O M O t½ A B SO LU TA S
400
0
800
1200
1600
CA
NT
IDA
D T
OTA
L D
E D
RO
GA
EN
EL
OR
GA
NIS
MO
(m
g)
D O S IS A D M IN IS TR A D A (m g)
800 800800 800800
400
0
800
1200
1600
CA
NT
IDA
D T
OTA
L D
E D
RO
GA
EN
EL
OR
GA
NIS
MO
(m
g)
0 1
50% = 400
50% = 60050% = 700
50% = 75050% = 775
se acerca a 800
se acerca a 1600
800
1200
14001500
1550
2 3 4 5
TIEM P O EXPR E SA D O C O M O t½ A B SO LU TA S
A B
Cinética de acumulación
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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• Equivalencia química
• Equivalencia biológica o
Bioequivalencia
• Equivalencia terapéutica
5 mg de Z (A®)
ó
5 mg de Z (Z®)
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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DDos medicamentosos medicamentos, , químicamente equiva-lentes (principio activo y concentración iguales), son bioequivalentesson bioequivalentes, si tienen la misma biodisponibilidadmisma biodisponibilidad;
esto es: velocidad y magnitud de absorción sin diferencias significativas de biodisponibilidad cuando se estudian en condiciones experimentales similares y en dosis únicas o repetidas.
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Equivalencia terapéutica:
Dos medicamentos químicamente equivalentes
son terapéutica o clínicamente equivalentes si,
administrados a los mismos individuos (en
igual régimen de dosis), producen
aproximadamente la misma eficacia y/o
toxicidad.
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Bioequivalenciano necesariamente implica equivalencia terapéutica
5 mg de Z (A®)
ó
5 mg de Z (Z®)
Equivalencia química no necesariamente implica bioequivalencia
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Test de disolución
Bioequivalencia
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Bioequivalencia. Introducción a la correlaciónin vitro – in vivo. (Dayami Carrión Recio. Rev Cubana Farm 1999; 33: 137-42.)
El control de calidad sugerido por la farmacopea para formas de dosificación oral no asegura en muchos casos la bioequivalencia.
El estudio de disolución in vitro no puede sustituir al estudio de bioequivalencia, hasta tanto no sea relacionado con datos in vivo.
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El test de disolución in vitro tiene que ser optimizado para que sea
sensible a los cambios en las variables críticas de manufactura,
dentro de un rango de valores establecidos durante el proceso de
elaboración.
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Correlación in vitro – in vivo
Objetivos:Obtener una prueba de disolución que sirva
como sustituto del estudio de bioequivalen-cia.Ajustar especificaciones de disolución para
cada formulación en particular.La validación in vivo de las especificaciones de
disolución asegura que las variaciones lote a lote
permitidas para el mercado no resultarán
bioinequivalentes.
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Marco Regulatorio en la Argentina
Disposición 5040/2006 de la ANMAT
Régimen de buenas prácticas para la
realización de estudios de
biodisponibilidad/bioequivalencia.
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Criterios de bioequivalencia
ABCx / ABCr: Intervalo de confianza 90 % de la razón entre ambas ABC debe estar contenido dentro del rango de bioequivalencia de 0.8 – 1.25
Cmax-t / Cmax-r: Mayor flexibilidad de los rangos. La elección debe estar justificada.
Disp. Nro. 3185/99 (ANMAT)
Marco Regulatorio en la Argentina
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Estudios de bioequivalencia
Ensayo clínico
Voluntario sano
Diseño cruzado
Aleatorizado
Abierto o Ciego
¿Todos los medicamentos requieren estudios de
bioequivalencia?
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Requieren estudios “in vitro” e “in vivo”
• Formas farmacéuticas de liberación modificada.
• Sistemas terapéuticos.
• Formas de liberación simple que contengan principios activos con
propiedades físico-químicas desfavorables, farmacocinética no
lineal en el rango terapéutico, escasa tasa de absorción, ventana
terapéutica estrecha, uso que requiere dosificación cuidadosa y
monitoreo del paciente, curva dosis-respuesta empinada y/o
evidencia clínica de problemas relacionados con la
biodisponibilidad.
Disp. Nro. 3185/99 (ANMAT)
Marco Regulatorio en la Argentina
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Biodisponibilidad y BioequivalenciaBiodisponibilidad y Bioequivalencia
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Diferencias
Principio Activo Máxima Mínima
Acetilcisteína 20% 18%
Aciclovir 33% 20%
Aciclovir tópico 27% 23%
Alprazolam 27% 25%
Amoxicilina 25% 10%
Atenolol 61% 43%
Captoprilo 51% 24%
Carbamazepina 23% 23%
Cefotaxima 35% 35%
Ceftriaxona 27% 24%
Ciprofloxacino 30% 25%
Diclofenaco 45% 20%
Diltiazem 30% 27%
Enalaprilo 27% 20%
Famotidina 31% 27%
Fluoxetina 28% 25%
Flutamida 25% 24%
Norfloxacino 25% 24%
Omeprazol 10% 10%
Ranitidina 33% 25%
Ticlopidina 28% 25%
Vancomicina 23% 23%
PROMEDIO 30% 24%
¿Por qué son más baratos los medicamentos genéricos? •No hay investigación preclínica ni clínica por lo que no deben soportar los importantes gastos en I+D.
•Sólo hay desarrollo farmacéutico (a veces ni eso).
•No hay desembolso para demostrar la seguridad y eficacia (son las mismas que la referencia).
•El proceso administrativo de registro legal es más simple y rápido, y notablemente menos costoso.
•Según la Dirección General de Farmacia, los genéricos se podrían mover en una banda de precios del 20 al 30 por ciento inferior al producto original.
En ningún caso, como
consecuencia de calidad, eficacia
y/o seguridad inferiores respecto
del original.
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¿Quién debería garantizar calidad, eficacia y seguridad de los genéricos?
... Los prescriptores y el público pueden estar seguros que si la FDA declara que un medicamento genérico es terapéutica-mente equivalente al original, ambos productos proporcio-
narán los mismos efectos clínicos esperados. Jane E. Henney (Commissioner of Food and Drugs); JAMA 1999
... Aproximadamente, el 50 % de los medicamentos que se prescriben en USA son genéricos... ... Todos los productos que fueron aprobados por la FDA cumpliendo las especificaciones de la USP han mostrado ser bioequivalentes...
Jerome P. Skelly2005 President, American Association of Pharmaceutical Scientist
Drug Discovery Today; 2005, 10: 682-685
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Respaldo de la reglamentación farmacéutica cubana para la
intercambiabilidad terapéutica de los medicamentos genéricos
Celeste Aurora Sánchez González (Centro para el Control Estatal de la Calidad de los
Medicamentos). Rev Cubana Farm; 2004, Vol. 38 Nro. 1
Experiencia cubana en estudios de bioequivalencia:
intercambiabilidad terapéutica de genéricos
Carlos González Delgado et al. (Centro para el Control Estatal de la Calidad de los
Medicamentos).Rev Cubana Farm; 2004, Vol. 38 Nro. 1
¿Quién debería garantizar calidad, eficacia y seguridad de los genéricos?
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Según la OMS, las claves para desarrollar mercados nacionales de medicamentos genéricos son:
a. Existencia de leyes y reglamentos apropiados;
b. Fiabilidad y capacidad en materia de garantía de
la calidad;
c. Aceptación de los medicamentos genéricos por los
profesionales y por el público;
d. Suministro de incentivos económicos e información a los
prescriptores y los consumidores.
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El principal criterio para la intercambiabilidad de los medicamentos de síntesis es la demostración de principios activos “idénticos” entre original y genérico.
Según riesgo sanitario, la equivalencia química (principios activos “idénticos”, igual concentración y forma farmacéutica similar) no es suficiente y se requiere bioequivalencia para:
Disminuir al mínimo la probabilidad de alteraciones
en las respuestas terapéuticas:
por cambios de formulación de un medicamento
por cambios de fabricante.
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Lo anterior, no es aplicable a biosimilares
¿Por qué?
Los medicamentos biosimilares,
¿son químicamente idénticos?
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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Medicamentos de síntesis:
Equivalencia química no implica bioequivalencia
Biomedicamentos:
Biosimilaridad no implica equivalencia terapéutica
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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La integridad estructural de los biomedicamentos generados por organismos procariotes y eucariotes es un verdadero desafío.
Sustituciones/mutaciones aminoacídicas, modificaciones postranslacionales o cambios conformacionales puede tener un impacto adverso en la actividad farmacológica del biomedicamento y/o sobre el sistema inmune del paciente o, generar otros efectos adversos.
La complejidad y heterogeneidad de las estructuras proteicas y la complejidad del proceso de manufactura de productos biotecnológicos, no permiten considerar como idénticos a dos productos de distinto origen.
Dos biomedicamentos (original y biosimilar) no necesariamente tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad
(equivalencia terapéutica)
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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Las tecnologías que forman parte de la
biotecnología pueden ser:
Cultivos de tejidos y células
Enzimas o fermentación microbiana
Tecnología del "hibridoma”
Ingeniería de proteínas
Ingeniería genética o tecnología del ADN
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Los biomedicamentos son productos extremadamente complejos.
Las vacunas, los elementos procedentes de la sangre
humana, las hormonas y otros medicamentos como las
citoquinas, factores de crecimiento y anticuerpos
monoclonales son algunos de los medicamentos
biológicos/biotecnológicos actualmente en terapéutica
y que están permitiendo avances importantes en el
campo de la prevención, diagnóstico y tratamiento de
enfermedades tales como artritis reumatoidea,
psoriasis y cáncer entre otras.
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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Los productos medicinales biológicos suelen ser difíciles de
caracterizar.
Parámetros como la estructura tridimensional, la cantidad de variantes
ácido-base o modificaciones posteriores a la traslación como el perfil de
glicosilación, pueden resultar alterados en grado significativo por cambios
que se pueden considerar “menores” en el proceso de manufactura.
Los productos proteicos pueden ser mezclas de muchas especies
moleculares que tienen perfiles de impureza únicos que invariablemente
dependen del proceso de manufactura.
El perfil de seguridad/eficacia de los biomedicamentos
depende en alto grado de la solidez y la vigilancia de los
aspectos de calidad con requerimientos GMP específicos.
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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Los productos biotecnológicos son muy sensibles a
cambios en los procesos de manufactura por lo que
se requiere el mantenimiento de condiciones de
producción:
Estables;
Reproducibles;
Consistentes y validados para el efectivo Control y
Aseguramiento de la Calidad
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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La inmunogenicidad es una de las limitantes más
significativas de los productos biotecnológicos:
El sistema inmune puede detectar diferencias estructurales menores
entre proteínas que pueden ser indetectables a través de evaluaciones
analíticas pero que pueden ser biológicamente significativas.
La producción de autoanticuerpos contra el producto biotecnológico
puede eventualmente tener reacciones cruzadas con proteínas
endógenas.
La presencia de anticuerpos en la mayoría de los casos no conlleva
consecuencias clínicas pero en otros puede:
Incrementar o disminuir su biodisponibilidad;
Impactar negativamente sobre la efectividad del medicamento
Tener consecuencias serias con riesgo de vida.
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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La inmunogenicidad pueden estar relacionada con:
Secuencia de aminoácidos; glicosilación; pureza (material celular patrón)
del biofármaco Formulación, estabilidad y almacenamiento del producto Dosis, intervalo de dosis y vía de administración (sc > i.v.) Sistema Inmune del Huésped
En la evaluación de la inmunogenicidad hay que considerar:
EnsayosSensibilidadDetección de anticuerpos neutralizadoresCorrelación de resultados clínicosCaracterización de anticuerposConsiderar la condición inmunológica de los pacientesRelación de los resultados clínicos
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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La inmunogenicidad no se puede predecir a
partir de consideraciones de composición,
manufactura y control.
Los problemas de inmunogenicidad son quizás las
razones más convincentes para la imposición de
ensayos clínicos a los biosimilares, la única forma de
evaluarla adecuadamente.
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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Covic A, Kuhlmann MK.
Biosimilars: recent developments.
Int Urol Nephrol. 2007;39(1):261-6. Epub 2007
Feb 27.
The complexity of protein molecules renders it
impossible to produce identical copies; this in
turn raises questions on the safety of follow-on
biosimilar products, particularly with respect to
immunogenicity.
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BioBiosimilaridadsimilaridad
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“Biosimilares”
Productos Medicinales Biológicos Similares Es el término oficial en Europa A menudo se abrevia como “biosimilares”
Biológicos de continuación (follow-on) Es el término usado actualmente en EE.UU. En ocasiones se denominan “proteínas de continuación”
Las autoridades de EE.UU y de la UE concuerdan en que la palabra “genérico” no debe ser usada en este contexto dado que los productos medicinales biológicos no pueden ser evaluados o
regulados como los medicamentos genéricos.
¿Cuál sería el producto de referencia?
¿Cuán similar debe ser un biosimilar?
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Iannantuono – Abril de 2008
El “Manual para las Autoridades Reguladoras de Medicamentos” de
la OMS, en la parte de la evaluación genérica, excluye a los
Medicamentos Biotecnológicos por la complejidad para
aplicar el concepto de intercambiabilidad a estos
productos.
“Con algunas clases de producto, incluyendo - más evidentemente - las
formulaciones parenterales de compuestos muy solubles en agua, la
intercambiabilidad está adecuadamente segura por la aplicación de las GMP
y ...”
Para otras clases de producto, incluyendo muchos biológicos como las
vacunas, el suero animal, los productos derivados de sangre humana y
plasma y productos fabricados por biotecnología, el concepto de la
intercambiabilidad tiene consideraciones complejas que no se registran en
este documento y estos productos se excluyen por consiguiente de esta
consideración.
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Cada medicamento biosimilar debe tener una etiqueta
original.
La EMEA ha declarado que los medicamentos biosimilares son
productos realmente únicos, no genéricos ni copias idénticas de
productos biológicos originales.
No es posible extrapolar los datos del medicamento original al
biosimilar si no existen estudios clínicos que así lo demuestren.
La extrapolación puede ser riesgosa desde el punto de vista de
la seguridad del paciente
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Con motivo de la aprobación del producto
Omnitrope de Sandoz en mayo de 2006, la FDA
destacó que no es un genérico y, por lo tanto, no
es intercambiable con otras somatotropinas
aprobadas.
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Roger SD, Mikhail A. Biosimilars: opportunity or cause for concern? J Pharm Pharm Sci. 2007;10(3):405-10.
Biopharmaceuticals are drug products containing biotechnology-
derived proteins as active substances, and have revolutionised the
treatment of many diseases. A number of biopharmaceutical patents
are due to expire in the next few years, or have already expired. The
subsequent production of follow-on products, or 'biosimilars' has
aroused interest within the pharmaceutical industry as biosimilar
manufacturers strive to obtain part of an already large and rapidly-
growing market. The potential opportunity for price reductions
versus the originator biopharmaceuticals remains to be
determined, as the advantage of a slightly cheaper price
may be outweighed by the hypothetical increased risk of
side-effects from biosimilar molecules that are not exact
copies of their originators.
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Eritropoyetina recombinante humana
Nombre Comercial
Laboratorio Productor
Concentración y presentación
Precio
2000 UI; f.a. x 1 mL 24,80 Epogen Cassará
4000 UI; f.a. x 1 mL 49,60
1000 UI; f.a. x 0,5 mL 38,00
2000 UI; f.a. x 1 mL 62,49
4000 UI; f.a. x 1 mL 115,34 Eritrogen Bioprofarma
10000 UI; f.a. x 1 mL 269,41
1000 UI; liof. f.a. + a x 1mL 49,25
2000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 98,49
4000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 173,34 Eritrogen L Bioprofarma
10000 UI; liof. f.a. + a x 1 mL 433,35
1000 UI; liof. f.a. + j. prell 38.47
2000 UI; liof. f.a. + j. prell 62.61
3000 UI; liof. f.a. + j. prell 92.11
4000 UI; liof. f.a. + j. prell 116.04
Hemax Biosidus
10000 UI; liof. f.a. + j. prell 280.00
Hypercrit 2000
2000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 64.28
Hypercrit 4000
4000 UI; liof. f.a. + a x 2 mL 118.66
Hypercrit 10000
Delta Farma
10000 UI; liof. f.a. + a x 1 mL 267.67
Pronivel 2000 2000 UI; sol f.a. x 1 mL 65.58
Pronivel 4000 Elea
4000 UI; sol. f.a. x 1 mL 122.22
Recormon N (IMP)
Roche 10000 UI ; jer prell x 1 mL 315.81
Manual FarmacéuticoArgentina
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CASOS CLINICOS
Aplasia pura de células rojas asociada con eritropoyetina
recombinante humana
Cambio en formulación
APCR asociada con la aparición de anticuerpos neutralizantes contra
EPO
Causa probable = filtraciones por tapón no recubierto
Luego de una exhaustiva y larga investigación se llegó a encontrar que ciertos pacientes presentaban un problema asociado a la medicación.Factores inesperados influyen sobre la inmunogenicidad y no pueden ser previstosSe deben diseñar estudios clínicos para eliminar la posibilidad de inmunogenicidad grave/inesperada
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Eritropoyetina
Debido a la complejidad de la molécula y del proceso de manufactura es difícil obtener productos idénticos al original.
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Actualmente, los medicamentos biotecnológicos aprobados para su comercialización ya tratan o ayudan a prevenir: ataques cardíacos, infarto cerebral, esclerosis múltiples, leucemia, hepatitis, artritis reumatoide, cáncer mamario, diabetes, insuficiencia cardiaca, linfoma, cáncer renal, fibrosis quística y otras enfermedades.
En el 2003 existían 324 medicamentos biotecnológicos bajo desarrollo, que incluyen 154 medicinas para el cáncer, 43 para las enfermedades infecciosas, 26 para las enfermedades autoinmunes y 17 para AIDS/HIV y condiciones relacionadas, reafirmando este concepto .
Se estima que el año 2012 los medicamentos biotecnológicos representarán el 12% del total de las ventas mundiales de medicamentos de prescripción.
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El tema de los biosimilares presentes en los
mercados latinoamericanos ya aprobados utilizando
regulaciones que se aplican para los medicamentos
de síntesis se ve agravado en países que no tiene un
sistema de farmacovigilancia y, en los que sí lo
tienen, la actividad no forma parte de la cultura de
sus médicos.
En este contexto es riesgoso promover la
intercambiabilidad por carencia de soporte técnico.
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Todos los medicamentos químicamente equivalentes y con
similar forma farmacéutica tienen la misma biodisponibilidad, eficacia y seguridad con independencia de su
elaborador.
Así como no se debe caer en el error de pensar que:Así como no se debe caer en el error de pensar que:
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ConclusionesConclusiones
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Todos los medicamentos biosimilares tienen la misma
eficacia y seguridad con independencia del proceso de
obtención del biofármaco y de la elaboración del biomedicamento.
Tampoco se debe caer en el error de pensar que:Tampoco se debe caer en el error de pensar que:
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ConclusionesConclusiones
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Biofármacos
Más que principios activos,
son procesos
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ConclusionesConclusiones
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Biosimilares
Para cada uno de ellos se debe
demostrar eficacia y seguridad a través
de ensayos clínicos correctamente
diseñados.
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ConclusionesConclusiones
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ENFERMEDAD
Costo por tratar Costo por no tratar
Riesgo de reacciones adversas
Evolución natural dela enfermedad
Costo por inequivalencia
ToxicidadEficacia disminuida
Ineficacia
La inequivalencia terapéutica puede confundirse fácilmente con el empeoramiento de la enfermedad de base del paciente
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ConclusionesConclusiones
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Análisis de Costo-Efectividad, Costo-Utilidad ó Costo-
Beneficio
No
Análisis deMinimización de
Costos
Si
¿Son equivalenteslas consecuencias?
Determinar la alternativamenos costosa
Problema Farmacoeconómico
Sólo en un mercado de
medicamentos de calidad
incuestionable, se puede elegir
por precio porque la
intercambiabilidad está
garantizada.
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ConclusionesConclusiones
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INACEPTABLE
DUDOSO/NULO
RELATIVO
ELEVADO
Valor terapéutico de los medicamentos (LAPORTE, 1993)
Los tratamientos deben ser ...
APROPIADOS
• Con una relación riesgo/beneficio
óptima
• Con una relación costo/efectividad
óptima
OPORTUNOS
InvestigaciónInvestigaciónyy
DesarrolloDesarrollo
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ConclusionesConclusiones
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Los problemas de inequivalencia terapéutica de los
genéricos y biosimilares no sólo pueden afectar la salud
de los pacientes sino también, ...
...tener un impacto económico adverso tanto en el
paciente y su entorno, como en el sistema de salud
en general.
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