7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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Conferencia de consenso
Gua
de practica clnica
para
el
tratamiento
del
sndrome
de
Hunter
Encarna Guillen-Navarro a,b,*, Antonio Javier Blascoc, Luis G. Gutierrez-Solanab,d, Mara Luz Couce b,e,Ramon Cancho-Candela b,f y Pablo Lazaro c, en representacion del grupo de trabajo Hunter Espana^
aUnidad de Genetica Medica, Servicio de Pediatr a, Hospital Cl nico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, EspanabGrupo Espanol Hunter , EspanacTecnicas Avanzadas de Investigacion en Servicios de Salud (TAISS), Madrid, Espanad Servicio
de
Neuropediatra,
Hospital
Infantil
Universitario
del
Nino
Jesus,
Madrid,
EspanaeUnidad de Diagnostico y Tratamiento de Enfermedades Metabolicas, Hospital Clnico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, La Coruna, EspanafServicio de Pediatr a, Hospital Universitario Ro Hortega, Valladolid, Espana
Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13
I N F O R M A C I O N D E L A R T IC U L O
Historia del artculo:
Recibido
el
22
de
mayo
de
2013
Aceptado el 15 de julio de 2013
On-line el 21 de septiembre de 2013
Palabras clave:
Sndrome de Hunter
Mucopolisacaridosis
Tratamiento enzimatico sustitutivo
R E S U M E N
Elsndromede Hunter (SH), omucopolisacaridosis tipo II, es unaenfermedad producidapor ladeficiencia
o ausenciade la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S)debida a mutaciones en el gen IDS.
La deficiencia de
la I2S ocasiona unbloqueoen el procesode degradacion de glucosaminoglucanos (GAG)
en los lisosomas
citoplasmaticos, lo que da lugar a su acumulacion en las celulas. Esto provoca una alteracion
celular
generalizada, y una eliminacion aumentadade estos GAG en orina. El SH es unaenfermedad hereditaria
recesiva ligada al cromosoma X, que afecta a unode cada 49.000-526.000 recien nacidos vivos varones.
Su caracter multisistemico y progresivo hace que en algun momento de la evolucion
sea necesario el
abordaje pordistintas especialidadesmedicas. Recientemente se dispone de tratamientode sustitucion
enzimatica con I2S recombinante que mejora y ralentiza la evolucion
de la enfermedad, por lo que
resulta clave el diagnostico y tratamiento precoz.Por estas razones,se ha elaborado estagua
depractica
clnica (GPC), quepretende ayudar a losdiferentes especialistas queestan
en contacto conpacientes que
padecen el SH en la deteccion
precoz, y en el seguimiento y tratamiento. La gua
ha sido elaborada por
un grupo de trabajo constituido por el Grupo Espanol de Hunter (equipo multidisciplinar formado
por medicos especialistas expertos en el diagnostico y tratamiento del SH) e investigadores conexperiencia metodologica en el desarrollo de GPC.
Las recomendaciones se basan en la sntesis de
la evidencia cientfica disponible y en la experiencia de los expertos.
2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Clinical practice guideline for the management of Hunter syndrome
Keywords:
Hunter syndrome
Mucopolysaccharidosis
Enzyme replacement therapy
A
B
S
T
R
A
C
T
The Hunter syndrome (HS), or mucopolysaccharidosis type II, is a disease caused by a deficiency or
absence of the enzyme iduronate-2-sulfatase (I2S) due to mutations in the IDS gene. I2S deficiency
causes a block in thedegradation of glycosaminoglycans (GAG)
in cytoplasmic lysosomeswhich leads to
their accumulation in cells. This causes a generalizedcellulardisorder andincreased elimination of these
GAG in urine. The HS is an inherited X-linked recessive disease, which affects one in 49,000 to 526,000
male live births. The HS progressive and multisystem involvement usually causes the need of variousmedical specialties for managing the disease. Recently a new enzyme replacement therapy with
recombinant I2S is available, which improves and slows the disease progression. Thus, early diagnosis
and treatment are key factors for managing HS. For these reasons, this clinical practice guideline (CPG)
has been developed. This CPG aims to help the different specialists who manage patients with SH in
the early detection, follow-up and treatment. This guide has been developed by a working group set
Esta gua ha sido elaborada con el aval cientfico de la Sociedad Espanola de Genetica Clnica y Dismorfologa (SEGCD).
* Autor
para
correspondencia.
Correo electronico: [email protected] (E. Guillen-Navarro).^ Mas informacion sobre los componentes del grupo de trabajo Hunter Espana estadisponible en el Anexo 1.
www.elsevier .es/medic inac l in ica
0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010mailto:[email protected]:[email protected]://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://www.elsevier.es/medicinaclinicahttp://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.010http://www.elsevier.es/medicinaclinicamailto:[email protected]://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.07.0107/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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Introduccion
El sndrome de Hunter (SH), o mucopolisacaridosis tipo II (MPS
II; OMIM 309900), es una enfermedad lisosomal producida por la
deficiencia o ausencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S)
debida a mutaciones en el gen IDS. La deficiencia de la I2S ocasiona
un bloqueo en el proceso de degradacion de los mucopolisacaridos
o glucosaminoglucanos (GAG) dermatan-sulfato y heparan-
sulfato en los lisosomas citoplasmaticos, lo que da lugar a su
acumulacion en las celulas de diferentes tejidos. Esto provoca una
alteracion celular funcional y organica generalizada, y
una eliminacion aumentada de estos GAG en orina1.
El gen IDS se encuentra localizado en el cromosoma X (locus
Xq28) y consta de 9 exones. Hasta la fecha se han descrito mas de
300 mutaciones diferentes, siendo la mayora privadas, es decir,
unicas en cada familia investigada2,3. El SH es una enfermedad
hereditaria recesiva ligada al cromosoma X, y clasicamente se ha
considerado transmitida por mujeres portadoras asintomaticas ypadecida por varones hemicigoticos. Sin embargo, se han descrito
casos en mujeres, asociados a anomalas estructurales o a
inactivacion selectiva del cromosoma X no mutado46.
Esuna enfermedad infrecuente, con incidencia variable segun el
origen geografico y etnico. Su incidencia estimada oscila entre un
caso por cada 49.000-526.000 recien nacidos vivos varones, y en
Europa entre un caso por cada 72.000-77.000 recien nacidos vivos
varones79.
Se trata de una enfermedad de caracter multisistemico y
progresivo, asociandose con un amplio espectro de afectacion
clnica como consecuencia del deposito de GAG en diferentes
organos. Los sntomas mas comunes incluyen: facies tosca,
deformidades esqueleticas progresivas, hepatoesplenomegalia,
anomalas respiratorias de tipo obstructivo (infiltracion del tejidoadenoide que originahipertrofia amigdalar, rinitis yotitis)yde tipo
restrictivo (por disfuncion toracica debida a deformaciones
costales y vertebrales), afectacion cardiaca (afectacion valvular e
hipertrofia miocardica), y complicaciones neurologicas (sordera,
hidrocefalia comunicante, compresion medular y sndrome del
tunel carpiano)5,10,11.
Aunque tradicionalmente se ha clasificado a los pacientes con
SH en los subtipos leve/atenuado o grave, en funcion de la
esperanza de vida y la presencia o ausencia de afectacion del
sistema nervioso central (SNC), la enfermedad debe considerarse
como un espectro continuo de fenotipos entre los 2 extremos
(forma grave y forma atenuada), siendo mayor la gravedad
cuanto mas precoz es la presentacion de manifestaciones
clnicas3,12
.
Los
pacientes habitualmente presentan un aspectonormal al nacer. En aquellos con forma grave el diagnostico se
realiza entre los 18meses y los 4 anos de edad, y la afectacion del
SNC produce deterioro cognitivo y retraso mental profundo. Sin
embargo, en la mayora de los pacientes con forma atenuada el
diagnostico se realiza entre los 4 y 8 anos, y cursa sin retraso
mental5,12,13.
La esperanza de vida depende de la gravedad de la enfermedad.
Los pacientes con fenotipos leves pueden sobrevivir hasta la quinta
o sexta decada de la vida, aunque lo mas comun es que la muerte se
produzca en la segunda o tercera decada, principalmente por
complicaciones respiratorias o cardiacas. Los pacientes con
fenotipos graves suelen morir antes de la segunda decada,
habitualmente como consecuencia de la combinacion de deterioro
neurologico
y
fallo
cardiorrespiratorio
12,14,15
.
Dado que se trata de una enfermedad cronica y de alcance
multisistemico, diferentes especialistas pueden participar en el
diagnostico y tratamiento de pacientes con SH, como pediatras,
medicos genetistas, neuropediatras, otorrinolaringologos, medicos
de familia, reumatologos, oftalmologos, dermatologos, cirujanos,
especialistas ortopedicos, neumologos y cardiologos, entre otros12.
Sin embargo, como consecuencia de la falta de conocimiento sobre
el SH, los medicos no especialistas en el tratamiento de estos
pacientes pueden no sospechar supresencia, apesarde la aparicion
de signos y sntomas caractersticos de la enfermedad, lo que
implica un importante retraso en el diagnostico desde la aparicion
de las primerasmanifestaciones clnicas5,16,17. Por otra parte, hasta
hace unos anos, la unica medida terapeutica era el tratamiento
sintomatico de las complicaciones. Sin embargo, desde el ano 2007
en Europa se dispone de tratamiento de sustitucion enzimatica
(TSE) con I2S recombinante (idursulfasa)18, que mejora y ralentiza
la evolucion de la enfermedad19, razon por la cual el diagnostico y
tratamiento precoz es clave en el abordaje de los pacientes que lapadecen. Por estas razones, se ha elaborado esta gua de practica
clnica (GPC) para el tratamiento del SH, que pretende ayudar a los
diferentes especialistas que estan en contacto con estos pacientes
en la deteccion precoz, y establecer criterios de seguimiento y
tratamiento que garanticen un adecuado abordaje de los pacientes.
Esta gua describe las recomendaciones desarrolladas por el
equipo multidisciplinar que compone el Grupo Espanol de Hunter,
formado por medicos especialistas expertos en el diagnostico,
abordaje y tratamiento del SH.
Objetivos
Objetivo general
Esta gua ha sido elaborada para proporcionar a los medicos
(pediatras, neuropediatras, medicos de familia, etc.) una herra-
mienta que les ayude a realizar el diagnostico precoz del SH, y a
tratar a los pacientes de forma consistente con la mejor evidencia
cientfica disponible.
Objetivos espec ficos
1) Orientar a los medicos en el diagnostico del SH; 2) establecer
criterios de instauracion de TSE en pacientes diagnosticados de SH;
3) establecer la actuacion ante la presencia de posibles efectos
adversos de TSE, y 4) establecer las pautas del seguimiento de
pacientes con SH.
Metodologa
La gua ha sido elaborada por un grupo de trabajo constituido
por el Grupo Espanol de Hunter(equipo multidisciplinar formado
por medicos especialistas expertos en el diagnostico y tratamiento
del SH) e investigadores con experiencia metodologica en el
desarrollo de GPC. Las recomendaciones se han basado en la
sntesis de la evidencia de la literatura cientfica disponible y en la
experiencia de los expertos.
Descripcion del grupo de trabajo
El grupo de trabajo ha estado integrado por un equipo de
investigadores asesorado y supervisado por un grupo de expertos
up by the Spanish Hunter Group (multidisciplinary team of physician specialists in the diagnosis
and management of HS) and researchers with methodological experience in developing GPC. The
recommendations arebased on the synthesis of thebestavailable scientific evidence and theexperience
of experts.
2013
Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13453.e2
7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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en SH. El equipo de investigadores esta constituido por
3 metodologos y un documentalista de Tecnicas Avanzadas de
Investigacion en Servicios de Salud (TAISS), y el grupo de expertos
en SH por 8 neuropediatras, 3 pediatras, 3 genetistas y 3 expertos
en enfermedades metabolicas.
Contenido y estructura de la gua
El contenido y la estructura de la gua se centra en los siguientes
aspectos: signos y sntomas de sospecha de SH, criterios de
derivacion a especialista en SH, diagnostico, tratamiento sinto-
matico, tratamiento especfico (trasplante de progenitores hema-
topoyeticos [TPH] y TSE), seguimiento del paciente y
asesoramiento genetico (diagnostico prenatal y diagnostico
genetico preimplantatorio [DGP]).
Sntesis de la evidencia
Busqueda de evidencia cient fica
Se realizo una busqueda de la evidencia cientfica en las bases
de datos MEDLINE, EMBASE, Indice Medico Espanol (IME),
MEDicina en Espanol (MEDES) y la Biblioteca Cochrane Plus. Se
acoto la busqueda a documentos publicados desde 2000, en
castellano o ingles.La estrategia de busqueda utilizada en MEDLINE fue: Muco-
polysaccharidosis II [Field: MeSH Terms] OR (Hunter syndrome
OR Hunter disease [Field: Title/Abstract]). Limits Activated:
Humans, English, Spanish, Publication date from 2000/01/01. Se
recuperaron 304 referencias (5 de julio de 2011).
La estrategia de busqueda utilizada en EMBASE fue: Muco-
polysaccharidosis type II:ab,ti OR Hunter syndrome:ab,ti OR
Hunter disease:ab,ti AND ([english]/lim OR [spanish]/lim) AND
[embase]/lim AND [20002011]/py. Se recuperaron 194 referen-
cias (5 de julio de 2011).
La estrategia de busqueda utilizada en IME fue: Mucopolisa-
caridosis tipo II OR Hunter. Lmites: Ano publicacion igual a
2000:2011.Campo: Ttulo en espanol. Se recuperaron 3 referencias
(6 de julio de 2011).La estrategia de busqueda utilizada en MEDES fue: Mucopo-
lisacaridosis tipo II OR Hunter. Lmites: Campo Ttulo, Resumen
y Palabras clave. Se recuperaron 3 referencias (6 dejulio de 2011).
La estrategia de busqueda utilizada en La Biblioteca Cochrane
Plus fue: ((mucopolysaccharidosis II) OR (hunter syndrome) OR
(hunter disease)): TA. Lmites: Perodo de fechas 2000-2011. En:
Ttulo y Resumen (TA). Se recuperaron 11 referencias (6 dejulio de
2011).
Para no perder ningun artculo espanol que pudiera haber sido
publicado en alguna revista espanola, no indexada en IME o
MEDES, se utilizoel buscador de Internet Google. En este caso, las
estrategias han sido mas especficas para evitar as el ruido
informativo. Con la combinacion de las palabras clave mucopoly-
saccharidosis
type
II
Y
guideline
se
obtuvieron
38.100
resultados,
ycon la combinacion lysosomal storage disorders Y guideline se
obtuvieron 52.900 resultados. Se revisaron los 100 primeros
resultados de ambas busquedas (6 de julio de 2011) y se
consideraron de interes como soporte para la elaboracion de la
GPC 8 documentos.
Los hallazgos obtenidos al aplicar las distintas estrategias de
busqueda fueron importados desde el programa Reference Mana-
ger, con el que una vez eliminadas las referencias duplicadas,
quedaron 358 referencias a considerar.
Tambien se realizo una busqueda de GPC en Guidelines
International Network, Institute for Clinical Systems Improvement,
National Institute for Health and Clinical Excellence, New Zealand
Guidelines Group, National Guideline Clearinghouse, Scottish
Intercollegiate GuidelinesNetwork (SIGN)yGuiaSalud.Noseencontro
ninguna GPC en estas fuentes.
Proceso de seleccion de documentos
Se incluyeron documentos que tratan sobre los siguientes
aspectos del SH: 1) incidencia de SH; 2) prevalencia de signos y
sntomas en el SH; 3) criterios de derivacion al especialista;
4) diagnostico y diagnostico diferencial; 5) tratamiento especfico
(TPH y TSE); 6) seguimiento del paciente con SH, incluyendo la
valoracion de este en el momento del diagnostico y en los perodos
de seguimiento, y 7) asesoramiento genetico (diagnostico prenatal
y preimplantatorio).
En una primera fase se realizo la lectura de ttulos. Si con la
lectura del ttulo el documento no pudo ser excluido, se leyo el
abstract, y si tras su lectura no fue excluido, se leyoel documento
en texto completo.
Resultados del proceso de seleccion de documentos
Se eliminaron 110 de las 358 referencias tras la lectura del
ttulo, por lo que 248 referencias pasaron a la fase de lectura de
abstract. Tras la lectura de este se rechazaron 130 artculos, por lo
que se ha ledo el texto completo de 118 artculos. Tras la lectura
del texto se incluyeron 63 artculos (fig. 1).
Tambien se han considerado otros documentos publicados conanterioridadalano 2000 oposteriores a la fecha de realizacionde la
busqueda bibliografica, que los expertos consideraron importan-
tes.
Evaluacion de calidad de la evidencia
Los investigadores realizaron la extraccion de la informacion
relevante de cada artculo seleccionado. La calidad de la evidencia
cientfica se evaluopara los artculos sobre tratamiento especfico
aplicando la metodologa de lectura crtica desarrollada por la
SIGN20, que es la recomendada por el Ministerio de Sanidad
espanol21. La escala de SIGN utiliza 2 atributos para evaluar la
calidad de la evidencia cientfica (nivel de evidencia): el diseno del
estudio y el riesgo de sesgo (tabla 1). Cada estudio fue evaluado de
forma independiente por 2 investigadores y, en caso de discre-pancia, el aspecto controvertido fue discutido con un tercer
investigador.
Fuerza de las recomendaciones
El grado de recomendacion se establecio de acuerdo con el
sistema SIGN (tabla 2)20. Ademas de la calidad de la evidencia
cientfica, se tuvieron en cuenta otros factores para formular y
graduar la fuerza de las recomendaciones, mediante el proceso
denominado Evaluacion formal o Juicio razonado21. Los
aspectos clave que se han valorado son: 1) cantidad, calidad y
consistencia de la evidencia cientfica; 2) generalizacion de los
resultados; 3) aplicabilidad, y 4) impacto clnico.
Signos
y
sntomas
El SH es una enfermedad multisistemica y progresiva en la que
los signos y sntomas pueden variar ampliamente entre los
pacientes en funcion de la edad y la gravedad de la enfermedad.
La evidencia cientfica disponible sobre los signos y sntomas que
presentan los pacientes con SH5,11,12,14,16,17,19,2236puede consul-
tarse en la pagina: http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf .
Los signos y sntomas mas prevalentes de aparicion mas precoz
(entre 2 y 5 anos) son:
- Sntomas otorrinolaringologicos (ORL): otitis recurrentes, per-
dida de audicion, hipertrofia de amgdalas y adenoides, apneas
del sueno y obstruccion nasal.
E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13 453.e3
http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdfhttp://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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- Rasgos faciales: facies tosca (nariz ancha con engrosamiento de
las alas nasales, labios gruesos, apariencia pletorica con mejillas
sonrosadas, cejas muy pobladas que sejuntan en la lnea media
(sinofridia), hipertricosis con pelo recio y aspero, hipertrofia
gingival)
y
macroglosia.
- Macrocefalia.
- Hepatoesplenomegalia.
- Hernias: umbilical e inguinal.
- Sntomas neurologicos: estancamiento y/o regresion de capaci-
dades
cognitivas,
alteraciones
de
conducta
(hiperactividad,
Artculos recuperados en la bsqueda: 523
MEDLINE: 304
EMBASE: 194
IME: 3
MEDES: 3
Cochrane plus: 11
Google: 8
Artculos a evaluar: 358
Artculos repetidos: 165
Excluidos por ttulo: 110
Excluidos por abstract: 130
Excluidos por texto completo: 55
Lectura de abstract: 248
Lectura de texto completo: 148
Artculos incluidos
63
Figura
1.
Diagrama
de
seleccion
de
documentos.
Tabla
1
Niveles de evidencia cientfica del Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Niveles de evidencia cientfica
1++ Metaanalisis de alta calidad, revisiones sistematicas de ensayos clnicos o ensayos clnicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo
1+ Metaanalisis bien realizados, revisiones sistematicas de ensayos clnicos o ensayos clnicos bien realizados con poco riesgo de sesgo1 Metaanalisis, revisiones sistematicas de ensayos clnicos o ensayos clnicos con alto riesgo de sesgo
2++ Revisiones sistematicas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con
riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relacion causal
2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relacion causal
2 Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relacion no sea causal
3 Estudios no analticos, como informes de casos y series de casos
4 Opinion de expertos
Fuente: Scottish Intercollegiate Guidelines Network20.
Tabla 2
Grados de recomendacion del Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Grados de recomendacion
A Al menos un metaanalisis, revision sistematica o ensayo clnico clasificado como 1++ y directamente aplicable a la poblacion diana de la gua, o un
volumen de evidencia cientfica compuesto por estudios clasificados como 1+ y con gran consistencia entre ellosB
Un
volumen
de
evidencia
cientfica
compuesta
por
estudios
clasificados
como
2++,
directamente
aplicable
a
la
poblacion
diana
de
la
gua
y
que
demuestran
gran consistencia entre ellos, o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 1++ o 1+
C Un volumen de evidencia cientfica compuesta por estudios clasificados como 2+ directamente aplicables a la poblacion diana de la gua y que demuestran
gran consistencia entre ellos, o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 2++
D Evidencia cientfica de nivel 3 o 4, o evidencia cientfica extrapolada desde estudios clasificados como 2+
Buena practica clnica
H Practica recomendada, basada en la experiencia clnica y el consenso del equipo redactor
Fuente: Scottish Intercollegiate Guidelines Network20.
E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13453.e4
7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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agresividad), perdida de la motricidad fina y alteraciones de la
marcha.
- Crecimiento acelerado hasta los 4 anos.
- Manifestaciones osteoarticulares: disostosis multiple que puede
ocasionar, entre otras manifestaciones, rigidez articular, manos
en garra y cifoescoliosis.
Otros signos y sntomas frecuentes (> 30%) generalmente
aparecen a partir de los 5 anos:
- Manifestaciones neurologicas: sndrome del tunel carpiano,
disfagia.
- Afectacion cardiaca: soplos por engrosamiento y endurecimiento
de las valvulas que llevan a insuficiencia y/o estenosis mitral y
aortica.
- Se acentua la sordera de conduccion y neurosensorial.
- Crecimiento enlentecido, con talla baja.
- Nictalopa por disfuncion retiniana y papiledema cronico.
- Insuficiencia ventilatoria por disfuncion toracica producida por
deformaciones costales y vertebrales.
Algunos pacientes presentan otros signos y sntomas menos
frecuentes (< 30%), que generalmente aparecen a partir de los 5
anos:
- Diarrea cronica, sobre todo si hay afectacion neurologica.
- Erupcion papular (papulas de 2 a 10 mm de diametro) de color
marfil, que inicialmente se observa alrededor de la escapula, y
puede extenderse a muslos y parte superior de tronco.
- Leucocoria u opacidad corneal leve.
- Manifestaciones cardiologicas: miocardiopata con arritmias. En
edades mas avanzadas pueden presentar hipertension arterial.
- Manifestaciones neurologicas: hidrocefalia, convulsiones, sn-
drome de compresion medular cervical.
Criterios
de
derivacion
Para poder realizar un diagnostico precoz del SH, los medicos
deben permanecer alerta a la presencia de signos y sntomas
caractersticos de la enfermedad.
Se debe derivar a medicos especialistas en SH a todos los
pacientes que presenten un criterio mayor o 2 criterios
menores (tabla 3), quienes realizaran los examenes complemen-
tarios necesarios y el diagnostico diferencial que confirmaran o
descartaran la presencia de la enfermedad.
Diagnostico
Para poder realizar un diagnostico adecuado del SH hay que
tener en cuenta la historia clnica, exploracion, examenes
complementarios
y
diagnostico
diferencial.En la pagina http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se
muestran los metodos diagnosticos descritos y recomendados
para el SH con la evidencia cientficadisponible2,3,10,12,15,37,38. En la
figura 2 sepresentaun algoritmopara realizar eldiagnosticode SH.
Historia cl nica
En la historia clnica se deben recoger aspectos sobre:
- Antecedentes familiares: arbol genealogico hasta 3 generaciones
con especial atencion a los varones por va materna.
- Antecedentes personales: infecciones respiratorias recidivantes,
especialmente ruidos respiratorios frecuentes, bronquitis repe-
tidas
u
otitis
repetidas;
hernia
umbilical
o
inguinal;
disminucion
progresiva de la movilidad de los miembros; hepatomegalia o
esplenomegalia; fallo de medro; desarrollo psicomotor.
Exploracion
Las manifestaciones clnicas pueden variar entre los pacientes
en funcion de la edad y la gravedad de la enfermedad. La
exploracion debe estar dirigida a la busqueda de signos y sntomas
que presentan los pacientes con SH (ver el apartado Signos y
sntomas).
Examenes complementarios
Una vez detectada la presencia de signos y sntomas presentes
en el SH, la sospecha debe ser confirmada por analisis bioqumicos
y/o geneticos. El examen complementario mas sencillo es la
investigaciondevalores aumentados deGAGenorina.Existen tests
cualitativos (test de Berry o de azul de toluidina) y semicuanti-
tativos (azul de dimetileno) que pueden utilizarse como cribado
inicial, pero pueden dar lugar a falsos positivos y falsos
negativos2,37. Por ello, se recomienda realizar analisis cuantitativo
de los GAG y ensayo de identificacion del patron de excrecion por
cromatografa de capa fina para detectar el aumento de heparan y
dermatan-sulfato, aunque este patron tambien se observa en la
MPS I y la MPS VII2,3,12,37,38. Por tanto, los valores aumentados de
GAG
en
orina
ayudan
a
establecer
que
el
paciente
presenta
MPS,pero no confirma el diagnostico especfico de SH. El diagnostico de
SH debe ser confirmado a traves de un analisis enzimatico que
documente la deficiencia de la actividad enzimatica de la I2S en
cultivo de fibroblastos, leucocitos aislados o plasma2,3,10,12,15,37,38.
Tambien puede utilizarse como metodo de cribado la determina-
cion en gotas de sangre secas recogidas en papel de filtro. Este
metodo presenta la ventaja de que las gotas de sangre secas son
estables durante varios das a temperatura ambiente, el transporte
de las muestras es sencillo, y se puede realizar en zonas alejadas de
los centros de diagnostico. Sin embargo, cuando la deficiencia de la
actividad de I2S es detectada en sangre recogida en papel de filtro,
debe confirmarse por determinacion en leucocitos o fibroblas-
tos3,15,37. El analisis enzimatico debe realizarse en centros
de
referencia
especializados
y
con
experiencia
contrastada
10
,
Tabla 3
Criterios de derivacion a medicos especialistas en el sndrome de Hunter
Criterios
mayores
Facies tosca
Macrocefalia
Hipertricosis
Rigidez progresiva de las articulaciones en las extremidades inferiores
y/o superiores
Anomalas esqueleticas: disostosis multiple
Erupcion papular nacarada en hombros
Hepatomegalia y/o esplenomegaliaHernia umbilical/inguinal recidivante
Sndrome del tunel carpiano bilateral
Criterios menores*
Valvulopata mitroaortica,
miocardiopata
Mielopata cervical
Hipoacusia progresiva
Hernia umbilical y/o inguinal
Opacidad corneal o leucocoria
Apneas del sueno
Otitis recurrentes
Disfuncion cognitiva: retraso madurativo, retraso mental, trastornos de
conducta
*Principalmente sepresentan en las formasmas atenuadas enpacientesmayoresde
5 anos. La presencia de un criterio mayor o de dos criterios menores es motivo
de
derivacion.
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http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdfhttp://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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considerandose un diagnostico de SH cuando la actividad
enzimatica es menor del 10% del valor mnimo del intervalo de
normalidad del laboratorio que realiza la prueba. Dado que la
actividad de la I2S tambien esta disminuida en la deficiencia
multiple de sulfatasas (DMS), en los varones hay que comprobar
que la actividad de otras sulfatasas, como arilsulfatasa A y B, sea
normal para realizar el diagnostico diferencial2,3,12,15. El estudio de
actividad enzimatica no es fiable para identificar mujeres
portadoras por el solapamiento de valores con las no portadoras,
siendo necesario realizar directamente el analisis genetico2,3,12. El
analisis genetico tambien se puede utilizar en varones para
detectar mutaciones que confirman el SH y es imprescindible
en
aquellos
en
los
que
los
estudios
enzimaticos
son
no
concluyentes2,3,15. El estudio genetico es muy importante para el
asesoramiento geneticoydebe realizarse siempre tras eldiagnostico
enzimatico. La identificacion de la mutacion patogena del gen IDS
permiteelcribado de laenfermedadenotros individuos de la familia
en riesgo y el de las portadoras, y posibilita el DGP37. Cuando un
varon afectado es el unico caso en la familia y la mutacion no se
detecto en las celulas somaticas de su madre (leucocitos o
fibroblastos) es posible que se trate de una mutacion de novo en
el paciente o que la madre presente mosaicismo germinal3.
Otros examenes complementarios
Otras pruebas complementarias que deben realizarse son:
- Mapa oseo: el estudio oseo esta encaminado al diagnostico del
cuadro de disostosis multiple. Las alteraciones esqueleticas se
presentan casi de forma universal en el SH, pero no son
especficas de esta entidad y pueden presentarse en otras MPS
y en displasias oseas1. Los estudios recomendados inicialmente
son: radiografa anteroposterior y lateral de craneo; radiografa
de columna anteroposterior y lateral, y columna cervical en
flexion/extension; radiografa de pelvis anteroposterior; radio-
grafa de manos; radiografa de torax, y radiografa de huesos
largos.- Ecografa abdominal: se debe hacer para valorar el aumento de
tamano de hgado y bazo, el flujo de la arteria hepatica y la
hipertension portal. Se recomienda, si es posible, realizar
medicion de volumenes de hgado y bazo. En el SH es habitual
encontrar una hepatoesplenomegalia homogenea.
- Resonancia magnetica (RM) craneal y de columna vertebral: las
alteraciones que pueden encontrarse son dilatacion de los
espacios de Virchow-Robin, dilatacion de ventrculos cere-
brales/hidrocefalia obstructiva, y afectacion difusa de la sustan-
cia blanca por compresion extrnseca de la columna cervical y de
las alteraciones vertebrales lumbares.
- Frotis de sangre periferica: pueden apreciarse linfocitos vacuola-
dos.
- Estudio de medula osea: se aprecia una infiltracion de la medulaosea por celulas con vacuolas intracitoplasmaticas, fundamen-
talmente de la serie blanca.
Diagnostico diferencial
Debe realizarse diagnostico diferencial con otras enfermedades
de deposito lisosomal, como son:
- MPS I o SH: presenta la misma composicion de GAG en la orina. La
inexistencia de opacidades corneales es un signo importante en
el diagnostico diferencial de MPS I, donde siempre esta
presente2,10.
- MPS III o sndrome de Sanfilippo: presenta diferente composicion
de
GAG
en
la
orina.- Deficiencia multiple de sulfatasas: los pacientes con DMS
presentan disminucion de la actividad de las sulfatasas, incluida
la I2S. La actividad normal de otras sulfatasas, como arilsulfatasa
A y arilsulfatasa B, permite realizar el diagnostico diferen-
cial2,3,12,15.
- Oligosacaridosis, especialmente con la manosidosisyfucosidosis: en
estas enfermedades la excrecion de GAG en la orina es normal,
presentando un aumento de oligosacaridos. El diagnostico
especfico depende del patron de oligosacaridos excretados.
Tambien hay que realizar diagnostico diferencial con displasias
oseas que cursen con disostosis multiple. No se suelen asociar con
hepatoesplenomegalia, y los valores de excrecion de GAG son
normales.
Sospecha MPS II
Historia clnica y exploracinsugieren MPS II
Determinar GAG en orina
Niveles aumentadosde heparn - sulfato y
dermatn - sulfato
Actividad de I2S en
gotas de sangre secas
Actividad de I2S en Fibroblastos,
leucocitos o plasma
Actividad deI2S reducida
Actividad de
I2S reducida
Deficiencia de
otra sulfatasa
MPS II
Anlisis gentico del gen IDS
Identificacin de
mutacin patgena
Asesoramiento gentico
Si
Si
Si
Si
Si
Actividad de otras sulfatasas
No
No
No
No
No
Considerar otrodiagnstico
Considerar otra
MPS o EDL
Deficiencia mltiplede sulfatasas
Inicio/final
Proceso
Decisin
Figura 2. Algoritmo de diagnostico de sndrome de Hunter.EDL: enfermedad de
deposito lisosomal; GAG: glucosaminoglucanos; I2S: iduronato-2-sulfatasa; MPS:
mucopolisacaridosis.*Realizar analisis cuantitativo y ensayode identificaciondelpatron deexcrecion por
cromatografa de capa fina. **Actividad reducida cuando es menor del 10% del valor
mnimo
del
intervalo
de
normalidad
del
laboratorio
que
realiza
la
prueba.
E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13453.e6
7/25/2019 Guia Sindrome de Hunter esp
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Para las formas clnicas de caractersticas oligosintomaticas,
como sndrome del tunel carpiano, miocardiopata o valvulopata
mitroaortica, puede ser necesario establecer otro tipo de diagnos-
tico diferencial reumatologico o cardiologico10.
Tratamiento
Los avances conseguidos en el tratamiento de las enfermedades
lisosomaleshan supuesto un cambio importante en supronostico y
en la calidad de vida de los pacientes. Clasicamente, el manejo de
los trastornos del metabolismo lisosomal se limitaba al trata-
miento sintomatico de las complicaciones desde un abordaje
multidisciplinar. Sin embargo, desde hace unas decadas existe la
posibilidad de reponer la actividad enzimatica por distintas vas o
disminuir la carga de sustrato acumulable, y en breve nuevos
tratamientos especficos con diferentes abordajes fisiopatologicos
estaran en disposicion de ser ensayados en pacientes15.
Tratamiento sintomatico
A pesar de los avances terapeuticos realizados en el SH, el
tratamiento multidisciplinar de soporte sigue siendo muy impor-
tante para asegurar al paciente la mejor calidad de vida posible.
Estas medidas deben abordar las necesidades generales para laintegracion en la vida diaria. Aunque no es objetivo de esta gua
realizar una revision completa sobre el tratamiento sintomatico, se
considera relevante presentar los aspectos clave.
- Los problemas oseos requieren de la participacion de ortopedas,
traumatologos y rehabilitadores para la prevencion y correccion
de las lesiones oseas y de las deformidades secundarias. La
fisioterapia ayuda a mejorar tanto la resistencia como
la flexibilidad de algunas articulaciones, y debe realizarse una o
2 veces por semana como mnimo. Pueden ser necesarias
intervenciones para la fijacion de la columna, liberacion de
tendones en lasmanos y, en ocasiones, ciruga de la cadera. Estas
medidas deben completarse con las medidas encaminadas a
conseguir
una
adecuada
mineralizacion osea:
ejercicio
fsico,actividades al sol y vitamina D o bisfosfonatos cuando sean
necesarios.
- Las alteraciones cardiacas requieren seguimiento por el Servicio
de Cardiologa para tratamiento medico, por ejemplo de las
arritmias o de la insuficiencia cardiaca, y puede ser necesaria la
intervencion quirurgica para reemplazo valvular. Debe realizarse
profilaxis de endocarditis bacteriana ante situaciones de riesgo
en pacientes intervenidos.
- Los problemas de la va aerea superior, que con frecuencia
comportan apneas obstructivas, requieren amigdalectoma y
adenoidectoma en la mayora de los pacientes, y colocacion de
drenajes transtimpanicos. En ocasiones puede ser necesaria mas
de una intervencion. En cuanto a los problemas respiratorios,
ademas
del
tratamiento
antibiotico
y
broncodilatador
de
lasinfecciones de repeticion, en fases avanzadas los pacientes
pueden requerir oxigenoterapia y soporte ventilatorio, general-
mente con sistemas no invasivos (bipresion positiva en la va
aerea o continuous positive airway pressure [CPAP, presion
positiva continua en la va aerea], ya sean nocturnas o diurnas).
- El seguimiento neurologico con la participacion del neurocir-
ujano es imprescindible para la deteccion y el tratamiento de las
complicaciones neurologicas tratables. Estas complicaciones
incluyen: hidrocefalia, compromiso medular, sndrome del tunel
carpiano y crisis epilepticas. Las intervenciones para colocacion
de drenaje ventriculoperitoneal, descompresion de la medula o
fijacion de la columna cervical, y el tratamiento medico con
antiepilepticosyantipsicoticos formanpartede la terapia habitual,
especialmente en pacientes con mayor esperanza de vida.
- Los problemas oftalmologicos (glaucoma, alteraciones retinianas
y alteraciones del nervio optico) requieren un seguimiento
periodico y el tratamiento de la hipertension ocular cuando se
detecta.
- Desde el punto de vista de la audicion, ademas de las
intervenciones para facilitar el drenaje de la va aerea y el odo
medio, es necesario en muchos casos la colocacion de audfonos.
El diagnostico debe ser realizado de forma precoz para no
comprometer el desarrollo del lenguaje en estos pacientes y
evitar favorecer el retraso en las adquisiciones.
- La intervencion quirurgica para reparar hernias suele ser comun
en los pacientes con SH. Hay que tener en cuenta las dificultades
para la cicatrizacion y cierre de la pared abdominal, y la
posibilidad de recurrencia de la lesion.
- El soporte nutricional adecuado es imprescindible para todos los
pacientes en cualquier estadio de su enfermedad. Esto incluye la
planificacion de una dieta adecuada para cubrir las necesidades
caloricas, vitamnicas y minerales, y la instauracion de vas de
alimentacion como la sonda nasogastrica o la gastrostoma en el
caso de trastornos de la deglucion. Debe tenerse en cuenta en la
dieta la tendencia al estrenimiento, que puede alternarse con
episodios de diarrea de causa no aclarada, probablemente por
disfuncion intestinal secundaria al deposito de GAG.
- Debido a las frecuentes intervenciones quirurgicas es conve-niente hacer constar el hecho de que son pacientes con un riesgo
anestesico importante. Entre las dificultades que se pueden
presentar se encuentran: problemas para mantener la va aerea
permeable en la induccion anestesica, dificultades en
la intubacion, riesgo de edema, problemas ventilatorios en la
extubacion y, finalmente, en pacientes con afectacion osea
cervical debe tenerse en cuenta la posibilidad de lesion medular
con las movilizaciones forzadas.
- El apoyo psicologico es necesario tanto para el paciente como
para su familia. Ambos deben adaptarse a las diferentes fases del
proceso y estar preparados para afrontar la fuerte carga sanitaria,
familiar y social que genera esta enfermedad. En las primeras
etapas son relevantes las medidas de atencion temprana al
desarrollo psicomotor para obtener la maxima capacidad dedesarrollo del nino.
La asistencia debe involucrar a todos los especialistas necesa-
rios para abarcar las posibles facetas de la afectacion: ortopedas,
traumatologos, rehabilitadores, fisioterapeutas, neumologos, car-
diologos, endocrinologos, neurologos, oftalmologos, otorrinolarin-
gologos ypsicologos. Este seguimiento debe ser coordinado, ya que
el gran numero de visitas puede interferir de forma relevante en la
organizacion de la vida cotidiana del paciente y sus familiares.
Tratamiento espec fico
En la actualidad existen 2 tratamientos especficos para el SH,
cuyo
objetivo
es
restituir
la
actividad
de
la
I2S:
TPH)
y
TSE.En http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se muestra la
evidencia cientfica disponible sobre la eficacia de los tratamientos
especficos para el SH3,12,15,19,32,36,3866, ascomo sobre los efectos
adversos12,15,19,32,39,41,42,4447,5154,56,59,61,6371.
Trasplante de progenitores hematopoyeticos
Hay poca experiencia en el uso de TPH en el SH y hasta el
momento no se ha realizado ningun ensayo clnico controlado para
evaluar su eficacia. En la literatura cientfica solo existen informes
de casos aislados o pequenas series de casos39,47,49,50,72. A pesar de
que en algunos casos se produce mejora de los signos somaticos y
los sntomas del SH con TPH de medula osea y de sangre de cordon
umbilical, los resultados de estos estudios no han proporcionado
evidencia
consistente
sobre
su
beneficio
39,50
.
Por
otra
parte,
su
uso
E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13 453.e7
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sigue siendo polemico debido a que el riesgo es demasiado alto
como consecuencia de la morbimortalidad asociada15,38,47,61.
Tratamiento de sustitucion enzimatica
La Food and DrugAdministration (Administracion de Farmacos
y Alimentos) en 2006, y la European Medicines Agency (Agencia
Europea de Medicamentos) en 2007, basandose en los resultados
obtenidos en un ensayo clnico en fase II/III19, aprobaron el uso de la
idursulfasa (Elaprase1, Shire Human Genetic Therapies, Cambridge,
MA, EE.UU.)para el tratamientodel SH. La idursulfasaesuna forma
purificada de la enzima I2S producida por tecnologa de ADN
recombinante en una lnea continua de celulas humanas.
Elaprase1 esta indicado para el tratamiento a largo plazo de
pacientes con SH18.
Con el tratamiento con idursulfasa se mejoran diferentes
aspectos de laenfermedad somatica del SH:disminuyen los valores
de GAG en la orina, disminuye el tamano del hgado y el bazo,
aumenta la capacidad fsica, mejora la funcionpulmonar, mejora la
movilidad articular, reduce la hipertrofia ventricular izquierda,
reduce la frecuencia de infecciones respiratorias y reduce la
tosquedad de los rasgos faciales19,32,41,45,5154,56,57,59,63,64,66. Ade-
mas, la idursulfasa tiene un efecto positivo en la velocidad
de crecimientodepacientesconSH,siendoelefectomayoren losque
inician el tratamiento antes de los 10 anos60. Por otra parte, pareceproteger contra procesos de dano de ADN, peroxidacion lipdica y
dano de protenas, que se producen en pacientes con SH58,62.
Aunque en los ensayos clnicos realizados con idursulfasa en
pacientes con SH no han participado ninos menores de 5 anos19,41,
diferentes estudios demuestran que el tratamiento en este grupo
de pacientes tiene efectos beneficiosos similares a los obtenidos en
pacientes mayores32,45,51,54,56. Una limitacion del tratamiento en
pacientes menores puede ser los problemas tecnicos debidos a que
suele ser necesario colocar un acceso vascular permanente (porth-
a-cath) para administrar las infusiones, al igual que en pacientes
con afectacion cognitiva importante. Por otra parte, sera muy
importante desarrollar biomarcadores adecuados que permitan
monitorizar la evolucion de la enfermedad y la efectividad del
tratamiento, fundamentalmente para poder evaluar a pacientescon afectacion grave del SNC o demasiadopequenospara colaborar
en las pruebas utilizadas en los ensayos clnicos (pruebas de
funcion pulmonar y test de marcha de 6 min [TM6M]), o que aun
no muestran sntomas de la enfermedad12,46.
El tratamiento con idursulfasa por va intravenosa (iv) no
mejora las manifestaciones del SNC en las formas graves de la
enfermedad debido a que no atraviesa la barrera hematoencefalica
(BHE). Sin embargo, puede mejorar la calidad de vida de los
pacientes con formas graves aliviando la obstruccion respiratoria,
reduciendo las visceromegalias y el numero de infecciones, o
incrementando lamovilidad articular3,12,15,36,38,46,47,61.Como el SH
es una enfermedad cronica progresiva, la estabilizacion de la
dolencia mediante el tratamientode sustitucion enzimatica59 debe
ser
incluida
como
un
objetivo
clnico
mas,
dada
su
relevancia
en
lamorbimortalidad de estos pacientes.
Efectos adversos. El tratamiento con idursulfasa es bien tolerado,
siendo su perfil de seguridad similar al de otros TSE. Los efectos
adversos mas comunes relacionados con el tratamiento son
las reacciones adversas asociadas con la infusion (RAAI), definidas
como cualquier acontecimiento adverso relacionado que se
produce durante la infusion o las siguientes 24 h. La mayora de
las RAAI ocurren durante los primeros 6 meses de tratamiento y
disminuyen con el tiempo, lo que evidencia que los pacientes que
las experimentan desarrollan tolerancia a las infusiones. En la
mayora de los casos, el tratamiento apropiado de los sntomas
(disminucion de la velocidad de infusion y premedicacion con
antihistamnicos
y/o
corticosteroides)
permite
continuar
con
el
tratamiento a largoplazo19,41,47,52,59,66,68.Aunque lamayorade las
RAAI son leves o moderadas y no requieren hospitalizacion, en
algunos pacientes se han observado reacciones anafilacticas que
pueden comprometer su vida, as como reacciones anafilacticas
bifasicas en las que se produce una reaccion secundaria 24 h
despues del tratamiento y de la resolucion de la primera respuesta
anafilactica18,19,47,59. El perfil de seguridad del tratamiento
con idursulfasa en menores de 5 anos es similar al de pacientes
mayores, no habiendose observado otros problemas de
seguridad en pacientes jovenes en comparacion con pacientes
mayores32,45,51,54.
Administracion de idursulfasa. El tratamiento con idursulfasa
(Elaprase1) debe ser supervisado por un medico u otro profesional
sanitario con experiencia en el tratamiento de pacientes con SH u
otros trastornos metabolicos hereditarios. La idursulfasa se
administra en una dosis de 0,5 mg/kg de peso corporal cada
semana, mediante perfusion intravenosa durante un perodo de
3 h, que puede ser gradualmente reducido a una hora si no se
observa ninguna RAAI. Puede contemplarse administrar la
perfusion de idursulfasa en el domicilio, para los pacientes que
ya han recibido varios meses de tratamiento en la clnica y toleran
bien las perfusiones. Las perfusiones en el domicilio deben
administrarse bajo la supervision de un medico o un profesionalsanitario. Cada vial de Elaprase1 es para un unico uso y contiene
6 mg de idursulfasa en3 ml de solucion. El volumen totalnecesario
para la dosis de tratamiento tiene que ser diluido en 100 ml de
solucion de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%)18.
En lospacientesquehayanpresentado alguna RAAI durante una
infusion previa se recomienda premedicacion, entre 30 y 60 min
antes de la infusion, con:
- Paracetamol: 10-15 mg/kg (maximo 1.000 mg/dosis iv), o
ibuprofeno:5-10 mg/kg (maximo 600 mg/dosis)por va oral (vo).
- Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en
10 min (maximo 10-20 mg/dosis).
- En algunos casos, hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/
dosis iv (maximo 200 mg/dosis).
En las primeras infusiones se recomienda una velocidad de
infusion lenta:
- 8 ml/h durante 15 min.
- 16 ml/h durante 15 min.
- 24 ml/h durante 15 min.
- 32 ml/h durante 15 min.
- 40 ml/h hasta el final.
Tras unos meses de tratamiento, si este se tolera bien, la
infusion se realizarade manera continua y en tiempos mas cortos
(3 h, 2,5 h, 2 h, etc.), no superando en ningun caso la velocidad de
100
ml/h.En la administracion de Elaprase1 hay que tener las siguientes
precauciones:
- Se debe considerar retrasar la infusion en pacientes que
presentan un episodio febril o una enfermedad respiratoria.
- Los pacientes con dispositivos de CPAP durante el sueno
dispondran de este durante la infusion por si presentan reaccion
infusional o somnolencia por los antihistamnicos. Se debe tener
especial precaucion al perfundir a pacientes con enfermedad
subyacente grave de las vas respiratorias.
Antes y durante la infusion deben ser controladas la frecuencia
cardiaca, la frecuencia respiratoria, la temperatura, la saturacionde
oxgeno, la presion arterial, y la utilizacion del porth-a-cath.
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Tratamiento de las reacciones adversas asociadas con la infusion. -
Para poder realizar el tratamiento con Elaprase1demanera segura,
se debe tener a mano el equipamiento necesario para tratar las
posibles RAAI.
Si se producen RAAI leves, como fiebre, escalofros,
cefalea, cutaneas (erupcion, urticaria, tumefaccion en la zona de
inyeccion, prurito y rubefaccion), digestivas (nauseas, vomitos,
dolor abdominal, dispepsia), aumento de la presion arterial, dolor
retroesternal, malestar o dolor articular:
1. Pararla infusiony tomar lasconstantesy la saturaciondeoxgeno.
2. Evaluar y tratar apropiadamente los sntomas del paciente.
3. Considerar la administracion de:
- Paracetamol: 10-15 mg/kg (maximo 1.000 mg/dosis iv), o
ibuprofeno: 10-15 mg/kg (maximo 600 mg/dosis), vo.
- Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en
10 min (maximo 10-20 mg/dosis).
- En algunos casos, hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/
dosis iv (maximo 200 mg/dosis).
4. Si los sntomas ceden, considerar reiniciar la infusion a una
velocidad mas lenta: inicialmente a la mitad (15-30 min),
despues a la velocidad inicial,y seguir el protocolo.
5. Sacar muestra de suero para anticuerpos y congelar a 608.
6. Las siguientes infusiones deben administrarse conuna velocidadde infusion mas lenta y utilizando premedicacion.
Si se producen RAAI moderadas o graves, como edema
angioneurotico, hipotension, disnea, broncoespasmo, distres res-
piratorio, apnea o urticaria grave:
1. Parar la infusion y tomar las constantes y medir la saturacion de
oxgeno.
2. Valorar la administracion de oxgeno. Si el paciente presenta
disnea significativa, cianosis o tiraje, administrar oxgeno en
mascara, con flujo moderado-alto.
3. Adrenalina al 1/1.000: 0,01 mg/kg intramuscular (im), pudiendo
repetir su administracion a los 5-10 min (maximo 0,3 mg). Hay
que
tener
cuidado
por
la
mayor
incidencia
de
enfermedadcoronaria en pacientes con MPS.
4. Hidrocortisona (Actocortina1): 5-10 mg/kg/dosis iv (maximo
200 mg/dosis).
5. Clorfeniramina (Polaramine1): 0,2 mg/kg/dosis iv, a pasar en
10 min (maximo 10-20 mg/dosis).
6. Si existe broncoespasmo: salbutamol inhalado a las dosis
habituales (0,03 mg/kg/dosis, maximo 1 mg/dosis).
7. Sacar muestra de suero para anticuerpos y congelar a 608.
8. Si los sntomas ceden, laperfusion puede reanudarse reduciendo
su velocidad a la mitad o la cuarta parte respecto a aquella a la
que tuvo lugar la reaccion. Las siguientes infusiones deben
administrarse con una velocidad mas lenta y utilizando
premedicacion.
9. Permanecer en observacion al menos 24 h.
Limitaciones del tratamiento. A pesar de los alentadores resultados
clnicos observados en la evidencia cientfica disponible, el TSE
tiene algunas limitaciones y no es capaz de tratar todos los
aspectos de la enfermedad con el mismo grado de eficacia46,61. Sus
principales limitaciones son:
1. No atraviesa la BHE, por lo que no actua sobre las manifesta-
ciones del SNC.
2. Limitada accion sobre la enfermedad cardiaca. Puede mejorar la
discinesia mediante la eliminacion de GAG depositados en los
cardiomiocitos, pero no se ha demostrado efecto sobre la
enfermedad valvular.
3. Escaso efecto sobre el sistema esqueletico.
4. Limitada accion sobre enfermedad ocular.
5. Elevado coste.
Indicaciones de tratamiento. Teniendo en cuenta la evidencia
cientfica sobre eficacia y seguridad de la idursulfasa, as como
que el SH se trata de una enfermedad de deposito progresiva y, en
consecuencia, el tratamiento precoz podra ser mas eficaz, se
recomienda iniciar TSE tan pronto como sea posible en todos los
pacientes diagnosticados de SH:
A. Pacientes mayores de 5 anos sin afectacion grave del SNC.
D. Pacientes menores de 5 anos sin afectacion grave del SNC.
- En pacientes con afectacion grave del SNC, consensuar entre los
medicos y la familia una prueba terapeutica limitada (6-12
meses), que aclare la idoneidad del tratamiento.
- No se recomienda iniciar TSE en los siguientes casos:
a. Embarazadas y lactantes.
b. Pacientes cuya enfermedad esta tan avanzada que hay pocas
posibilidades de que el TSE tenga algun beneficio.
c. Pacientes con otra enfermedad potencialmente mortal, cuando
es poco probable que el pronostico sea influido por el TSE.
- Se recomienda suspender el TSE en los siguientes casos:a. Si el paciente desarrolla una complicacion potencialmente
mortal y es poco probable que se beneficie mas del TSE.
b. PacientesquepresentanRAAIqueponen enpeligro su vidayque
no se previenen adecuadamente con premedicacion y/o
disminuyendo la velocidad de infusion.
c. Pacientes con afectacion del SNC grave en los que no se produce
un beneficio evidente del TSE despues de 6-12 meses de
tratamiento.
d. Antes de suspender el TSE, debe ser considerado como beneficio
la percepcion de la familia de una mejora de la calidad de vida.
Seguimiento
Una vez confirmado el diagnostico de SH, es necesario realizar
un seguimiento exhaustivo del paciente que permita evaluar la
evolucionde la enfermedad y la efectividaddel TSE en lospacientes
que lo reciben. En http://taiss.net/arti/gpc-hunter-anexos.pdf se
muestra la evidencia cientfica disponible sobre el seguimiento de
pacientes con SH3,11,15,38,43,47,55,6668,70,71.
En esta gua se hacen recomendaciones sobre las exploraciones
y la periodicidad con la que deben ser realizadas para efectuar un
seguimiento adecuado de los pacientes con SH.
Exploraciones en el momento del diagnostico
Se recomienda realizar las siguientes exploraciones una vez
confirmado
el
diagnostico
de
SH
para
evaluar
la
situacion
clnicadel paciente:
1. Analtica general: hemograma, glucosa, proteinograma
(protenas totales, albumina), perfil hepatico (alanino amino-
transferasa, aspartato aminotransferasa, gammaglutamiltran-
speptidasa, fosfatasa alcalina), urea, creatinina, acido urico,
ionograma, calcio, fosforo, perfil lipdico (colesterol total,
colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad, colesterol
unido a lipoprotenas de baja densidad, trigliceridos), estudio
de hierro (ferritina, hierro), equilibrio acido-base.
2. Cuantificacion de GAG en orina.
3. Valoracion ORL y auditiva:
- Examen orofarngeo y otoscopia.
-Audiometra
y/o
potenciales
evocados
auditivos.
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- Timpanometra e impedanciometra.
4. Valoracion oftalmologica:
- Examen oftalmologico completo, incluida la observacion con
lampara de hendidura y fondo de ojo.
- Agudeza visual.
- Campo visual:puede resultar difcilpor la edad del paciente o
por su deterioro cognitivo.
- Presion intraocular.
- Electrorretinograma.
5. Valoracion cardiologica:
- Electrocardiograma de 12 derivaciones para descartar
trastornos del ritmo.
- Ecocardiografa.
- Holter, si sospecha de anomalas de conduccion.
6. Valoracion digestivo/abdominal:
- Exploracion de hernias.
- Imagen abdominal: RM o ecografa abdominal, con medicion
volumetrica de hgado y bazo.
7. Valoracion pulmonar:
- Saturacion de oxgeno y estudio funcional respiratorio.
- TM6M. Puede utilizarse una prueba alternativa (por ejemplo,
subir escaleras durante 3 min).
8. Valoracion esqueletica: radiografa de columna lateral, caderas
y carpo izquierdo como mnimo; el resto, en funcion delpaciente.
9. Valoracion ortopedica-funcional:
- Test de funcionamiento manual.
- Rango de movilidad de las articulaciones.
10. Evaluacion del SNC:
- RM craneal si la ultima se realizo hace mas de 2 anos.
11. Valoracion neurofisiologica:
- Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC).
- Electromiografa (EMG)-velocidad de conduccion nerviosa
del nervio mediano: si el paciente tiene mas de 4-5 anos de
edad, para valorar afectacion del tunel carpiano.
12. Valoracion neuropsicologica: debe realizarse una valoracion
neuropsicologica acorde a la edad del paciente, teniendo en
cuenta sus posibles limitaciones fsicas a la hora de interpretarlos resultados (torpeza manual, disminucion de la capacidad
auditiva, etc.).
13. Otras evaluaciones:
- Foniatra/psicologa del lenguaje.
- Psiquiatrica/neuroconductual.
- Psicopedagogica.
- Odontologica.
- Socioambiental.
Exploraciones de seguimiento
Se establecen diferentes recomendaciones en funcion de si el
paciente
estao no
siendo
tratado
con
TSE.
Seguimiento de pacientes sin tratamiento de sustitucion enzimatica
1. Evaluacion pulmonar:
a. Cada 6 meses los 2 primeros anos y cada 12 meses poster-
iormente:
- Saturacion de oxgeno y estudio funcional respiratorio.
- TM6M. Puede utilizarse una prueba alternativa (por ejemplo,
subir escaleras 3 min), siempre que sea la misma.
b. Cuando precise, segun situacion clnica:
- Radiografa de torax, si aparecen problemas respiratorios.
- Polisomnografa, si aparecen apneas.
- Broncoscopia, segun indicacion.
2. Evaluacion cardiovascular:
a. Cada 6 meses los 2 primeros anos y cada 12 meses poster-
iormente:
- Electrocardiograma.
- Ecocardiograma.
b. Cuando precise:
- Holter, si se sospechan anomalas de conduccion.
3. Evaluacion oftalmologica:
a. Cada 6 meses los 2 primeros anos y cada 12 meses poster-
iormente:
- Agudeza visual.
- Deteccion de cataratas.
- Fondo de ojo.
b. Cuando precise:
- Campo visual.
- Medicion de la presion ocular.
- Electrorretinograma.
4. Evaluacion del SNC y periferico:
a. Cada 6 meses:- Valoracion clnica.
b. Cuando precise:
- Electroencefalograma.
- Tomografa axial computarizada.
- RM de cerebro con o sin contraste.
- Electrofisiologa: EMG-electroneurograma.
- Puncion lumbar con medicion de presion del lquido
cefalorraqudeo.
- RM medular.
5. Evaluacion esqueletica:
a. Cuando precise:
- Mapa oseo o radiografas especficas.- Radiografa de columna cervical en flexion y extension como
preparacion antes de la anestesia general.
6. Evaluacion por rehabilitacion y fisioterapia:
a. Cada 6 meses:
- Medicion de la amplitud de la movilidad articular: motilidad
fina de las manos, radio de apertura de las articulaciones y
motilidad de los miembros, si es posible con documentacion
con fotos y/o vdeos.
- Evaluacion del rendimiento fsico.
- Evaluacion de la funcionalidad en actividades de la vida diaria.
7.
Evaluacion
ORL:
a. Cada 12 meses:
- Otoscopia y evaluacion por especialista en ORL.
- Audiometra o PEATC.
- Timpanometra e impedanciometra.
8. Evaluacion digestivo/abdominal:
a. Cada 6 meses:
- Exploracion de hernias.
b. Cada 12 meses:
- Imagen abdominal: RM o ecografa abdominal, con medicion
volumetrica de hgado y bazo.
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9. Evaluacion por odontologa:
- Revision cada 6 meses
10. Evaluacion psiquiatrica/psicologica:
- Cuando precise: neuroconductual y psiquiatrica.
Seguimiento de pacientes con tratamiento de sustitucion enzimatica
Antes de iniciar el tratamiento se deben realizar las mismas
exploraciones que en el momento del diagnostico.
Exploraciones en cada sesion de tratamiento (semanales).
- Somatometra.
- Constantes vitales.
- Valoracion de efectos adversos.
Exploraciones en el seguimiento.
a. Cada 6 meses los2primeros anosy cada 12 mesesposteriormente:
- Analtica general.- Imagen abdominal.
- Movilidad articular.
- TM6M.
- GAG en orina.
- Ecocardiograma.
c. Cada 12 meses:
- Oftalmologa.
- Audiometra.
- Valoracion ORL.
- Funcion respiratoria.
d. En funcion de la evolucion de cada paciente:
- Neuroimagen.
- Neurofisiologa.
- Polisomnografa.- Radiologa esqueletica.
- Dermatologa.
- Neumologa.
- Valoracion neurologica/funcional.
La periodicidad de algunas de las exploraciones debe adaptarse
a la situacion personal de cada paciente y a su evolucion.
Asesoramiento genetico
El asesoramiento genetico es un proceso de comunicacion, no
directivo, en el que se informa del riesgo de recurrencia de la
enfermedad en la descendencia y de las opciones reproductivas
existentes
para
su
prevencion.
El
respeto
a
la
autonoma
en
lasopciones reproductivas es la piedra angular en la etica del
asesoramiento genetico.
Al tratarse de una enfermedad genetica ligada al cromosoma X,
algunas mujeres de la familia podran ser portadoras del gen
mutado y, por tanto, transmitirlo a su descendencia. Por ello, es
importante que tras el diagnostico del caso ndice, se proceda a la
identificacion de las portadoras en la familia para asesorarlas
geneticamente. El riesgo de una mujer portadora de tener un hijo
varon afectado seradel 50%, y de tener una hija portadora, del 50%.
El diagnostico prenatal y el DGP, ademas de la ovodonacion, son
opciones reproductivas a considerar en estos casos con alto riesgo.
En el caso de varones fertiles afectados con formas leves, todas sus
hijas seran portadoras y no transmitiran la enfermedad a sus hijos
varones, ya que la enfermedad esta ligada al cromosoma X73.
Diagnostico prenatal
El estudio prenatal se puede realizar en vellosidades corionicas
obtenidas a partir de la semana 12 de gestacion, o en cultivo de
celulas del lquido amniotico obtenidas a partir de la semana 16 de
embarazo. Se combina la deteccion del sexo fetal (analisis
cromosomico) con 2 tipos de estudios3:
- Estudio molecular: cuando la mutacion es conocida.
- Actividad enzimatica de I2S: cuando la mutacion no esta
identificada.
Diagnostico genetico preimplantatorio
El DGP consiste en realizar el analisis genetico de los embriones
antes de transferirlos al utero. Se utilizo por primera vez en 1990
para determinar el sexo y desde entonces se ha ampliado su
uso enormemente. Es una opcion atractiva para las parejas
con alto riesgo de transmision de enfermedades geneticas que
desean un hijo sano y no aceptan la interrupcion de la gestacion
tras un diagnostico prenatal. En el DGP se realiza el analisis
genetico molecular de una o 2 celulas de un embrion (en el estadio
de 6-8 celulas), obtenido por procedimientos de fecundacion invitro mediante inyeccion espermatica intracitoplasmatica. Para
plantear el DGP es imprescindible conocer la mutacion patogenica
de la enfermedad, ya que solo es posible el estudio molecular y no
se puede medir actividad enzimatica. Puede existir un riesgo de
error en el DGP, estimado en menos del 3%, y por ello se debe
ofrecer siempre diagnostico prenatal posterior74,75.
Financiacion
Esta GPC ha sido realizada gracias a la financiacion proporcio-
nadapor una ayuda educativa sin restricciones concedida por Shire
Pharmaceuticals Iberica S.L., que no ha participado en ningun
aspecto relacionado con su elaboracion. La compana TAISS ha
colaborado en la elaboracion de esta GPC, habiendo recibidofinanciacion de Shire Pharmaceuticals Iberica S.L. a traves de dicha
ayuda educativa.
Conflicto
de
intereses
Los siguientes autores declaran haber recibido ayudas econo-
micas de Shire HGT por participar en proyectos de investigacion,
colaboraciones cientficas, consultoras y/o financiacion para la
realizacion de actividades formativas en el campo de la medicina
(asistencia a cursos, congresos): Encarna Guillen-Navarro, Luis
G. Gutierrez-Solana, Ramon Cancho-Candela y Laura Lopez-Marn.
Antonio Javier Blasco y Pablo Lazaro son investigadores de
TAISS.
El
resto
de
los
autores
declaran
no
tener
conflictos
de
interes.
Anexo
1.
Los
colaboradores
en
la
elaboracion de
la
Gua
son
Laura Lopez-Marn* (ServiciodeNeuropediatra, Hospital Infantil
Universitario del Nino Jesus, Madrid), Mireia del Toro* (Servicio de
Neurologa Pediatrica, Hospital Universitario Vall dHebron, Barce-
lona), Antonio Gonzalez-Meneses* (Unidad de Dismorfologa,
HospitalUniversitarioVirgen delRoco,Sevilla), Olga Alonso-Luengo*
(Servicio de Neuropediatra, Hospital Infantil Virgen del Roco,
Sevilla), JoseCarlos Cabrera* (Servicio de Neuropediatra, Hospital
Universitario Materno-Infantil, Las Palmas de Gran Canaria), Jaime
Dalmau* (Unidad de Nutricion Infantil y Metabolopatas, Hospital La
Fe,
Valencia),
RosarioDomingo-Jimenez
*
(Seccion
de
Neuropediatra,
E. Guillen-Navarro et al/Med Clin (Barc). 2013;141(10):453.e1453.e13 453.e11
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