Mechanisms of Disease: Helicobacter pylori related

gastric carcinogenesis

Alfonso C.; Luis I.; José R.; Gonzalo S.; Mario W.

Introducción

• El cáncer gástrico se ubica como el 4º cáncer más común, el 2º en las muertes relacionadas a cáncer y en el número 14 de las causas de muerte más comunes alrededor del mundo.

• Períodos tempranos son generalmente asintomáticos, son detectado una vez que desarrollan un estadío avanzado en donde la tasa de vida de 5 años corresponde al 20%.

• Se han detectado 2 variantes de adenocarcinoma gástrico, con patrones epidemiológicos y fisiopatológicos diferentes.

• Adenocarcinoma gástrico de tipo intestinal: incluye gastritis atrófica, metaplasia y displasia intestinal.

• Adenocarcinoma gástrico de tipo difuso: infiltración individual de células neoplásicas sin estructura glandular y no se relaciona con lesiones precancerosas definitivas como la metaplasia intestinal.

Helicobacter Pylori

• Bacteria espiral Gram (-) que coloniza el estómago de aproximadamente la mitad de la población mundial.

• Se adquiere típicamente en la infancia, generalmente persiste, de por vida, en el ambiente gástrico si no es tratada.

• La colonización de esta bacteria genera inicialmente gastritis crónica, la cual puede progresar por las décadas hasta evolucionar en enfermedades más graves, tales como la gastritis atrófica, úlcera péptica o bien linfoma de la mucosa asociada a tejido linfoide.

• Estudios indican que la colonización de H.P. aumenta el riesgo de contraer cáncer distal (no cardiano) gástrico. Mientras antes se colonize el individuo, mayor es la probabilidad.

• La colonización de H.P. duplica la probabilidad de contraer cáncer gástrico a diferencia de las personas que no están infectadas. Esto llevó a la WHO a considerar a Helicobacter Pylori como un carcinógeno de tipo I.

• La carcinogénesis de Helicobacter involucra a 3 jugadores: factores de virulencia de H. Pylori, susceptibilidad genética del huésped y factores ambientales.

Factores de virulencia de H. Pylori

• Poblaciones de H. pylori variable a nivel genómico.

• Un individuo puede portar varias cepas de esta bacteria.

• Se han descubierto factores bacteriales que toman parte en la carcinogénesis tales como la isla de patogenicidad cag, la citotoxina vacuolizante (VacA) y la adhesina BabA.

Isla de patogenicidad cag

• El factor de virulencia más conocido de H. pylori es el gen cagA, el cual codifica el 120-145 kDa gen asociado a citotoxina antígeno inmunodominante A (CagA).

• Las cepa de CagA+ se asocian a mayores grados de inflamación gástrica y un aumento significante en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico comparado con CagA-.

• El cromosoma CagA+ contiene 40kpb de ADN “extranjero”, probablemente obtenido por transferencia horizontal.

• No es común en todas las H. Pylori

• Producción de citoquinas pro-inflamatorias.

• Esta región de ADN “extranjero” contiene 31 genes y propiedades similares a las de las islas de patogenicidad (PAI).

• El gen cagA contiene genes que codifican el llamado sistema de secreción tipo IV, a través del cual, CagA y otros productos bacteriales son inyectados en las células del huésped.

• CagA actúa como “Caballo de Troya” que permite que H. Pylori tome control de la célula.

• Adicionalmente el CagA inyectado, interactúa con los componente apicales de las células gástricas mucosas, causando una interrupción de la función de la barrera epitelial y alteraciones displásicas en la morfología celular.

Tirosina Kinasa src

• Fosforila a CagA

CagA fosforilado

• Se une y activa a Fosfatasa SHP-2

SHP-2 activado

• Activación de vía ras-MAPK.

MAPK

• Crecimiento celular y motilidad

• Las células que expresan CagA pierden la polaridad celular y son capaces de invadir a través de la matriz extracelular, estos efectos parecen ser controlados por diferente dominios en la proteína CagA, algunos de estos efectos son independientes de la fosforilación.

• Se describen 2 tipos de CagA: La Wester y East Asian• La East Asian se une mas fuertemente a SHP-2 y tiene una mayor

actividad biológica, lo que conlcuye que es probable observar una mayor incidencia de cáncer gástrico en el continente asiático.

Toxina VacA

• Es una proteína de 88kDa que fue identificada por su habilidad de formar vacuolas citoplasmáticas al interior de las células.

• Se encuentra en todas las cepas de H. Pylori.

• Existen 2 tipos: s1 y s2.• s1 se asocia a un incremento en el riesgo de contraer cáncer

gástrico comparado con s2.

• VacA actúa como una proteína multifuncional.

VacA multifuncional

• Modulador de la función celular epitelial: Altera la vía de la endocitosis, causa apoptosis dependiente de mitocondrias, gatilla las vías de transducción de señales y afecta a la estrechez de las capas epiteliales.

• Modulador de la función inmune celular: Perjudica la fagocitosis y presentación de antígenos, ejerce una acción inmunosupresora en la activación y maduración de linfocitos T.

• Se ha indicado además que induce la producción de citoquinas pro-inflamatorias desde mastocitos como también la quimiotaxis y degranulación de los mismos.

Adhesina BabA

• Proteína de 78kDa ubicada en la membrana externa, codificada por babA2, ubicado entre el 45-92% de las cepas de H. Pylori.

• Media la unión de la bacteria a los antígenos sanguíneos en las células gástricas epiteliales.

• Las células que tienen babA2 indican un mayor riesgo de cáncer gástrico.

• La expresión de babA2 generalmente se correlaciona con la expresión de la PAI cag y la VacA s1, provocando un riesgo de cáncer extremo.

• Induce liberación de IL8.

Factores del Huésped

• Una combinación de polimorfismos en el clúster de IL1 y en los genes codificantes de TNF e IL10, resultan en la disminución en la producción de citoquinas pro inflamatorias, lo que conlleva a un riesgo 27 veces mayor de contraer cáncer gástrico.

• Polimorfismo en el promotor de IL8.

• La inflamación e hipoclorhidria producida por esta bacteria, reducen la cantidad de vit C en el jugo gástrico, lo que puede facilitar la formación de compuestos mutagenicos de N-nitroso y ROS.

Factores Ambientales

Señalización Celular inducida por H. Pylori en carcinogénesis gástrica

La respuesta inflamatoria crónica del huésped puede contribuir a la carcinogénesis debido al daño de las mucosas, o bien, interfiriendo con los mecanismos de proliferación y/o supervivencia que regulan

la homeostasis de las células epiteliales.

Respuesta Inflamatoria

• La respuesta asociada a la infección de H. Pylori está caracterizada por un perfil proinflamatorio con una producción aumentada de IL1b-8 y TNF, pero no de IL4-10.• También depende de la expresión de TFSS funcional (Type IV secretion

sytem) codificado por PAI cag.

• Trabajos recientes indican que CagA induce la liberación de IL8.

• La repuesta inflamatoria no es producto de H. Pylori, es efecto de la proteína dominio de reclutamiento de caspasas 4 (CARD4 o bien Nod1). La cual es una molécula reconocedora de patógenos intracelulares, su efecto depende del peptidoglicano entregado desde la bacteria a la célula huésped.

• H. pylori estimula inmunidad innata y adquirida, sin embargo el organismo no es capaz de eliminar la bacteria de la mucosa gástrica y generalmente lleva a la inflamación crónica.

• Sus mecanismos de evasión corresponden a variaciones antigénicas de H. pylori, mímica de antígenos del huésped, inducción de la apoptosis en células dendríticas precursoras de monocitos y también la persistencia intracelular de la bacteria en células progenitoras epiteliales.

• También evade la respuesta innata mediada por receptores Toll, debido a que a pesar de tener flagelo, no expresa flagelina y su flagelina recombinante es mucho menos activa antigenamente.

• La activación de receptores TNF resulta en la inducción de apoptosis de células y daño en las células mucosas. Apoptosis mediada por citocromo c también contribuida por apoptosis mediada por VacA y Fas/CD95.

• Otras vías corresponden a la producción de superóxidos por neutrófilos, oxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y generación de ROS debido a la liberación de γ- glutamyltranspeptidase (GGT) por parte de la bacteria.

Respuesta Proliferativa

• Respuesta compensatoria al daño celular causado por H. Pylori.

• Compensado por Hipergastrinemia, aumento en expresión EGF y su receptor (EGFR).

• H. Pylori también sobreexpresa a ciclooxigenasa2 (COX2), la cual es una isoforma inducible de la enzima responsable de la producción de prostaglandinas en el ser humano, encargadas de la secreción de mucus.

• La sobreexpresión de EGF y COX2 llevaría a un aumento en la actividad mitótica de las células gástricas

• La sobre regulación de COX2 e iNOS puede llevar a un gran daño oxidativo de ADN lo cual aumentaría la tasa de mutación en la mucosa hiperproliferativa.

• Las vías activadas por EGFR, MAPK y COX2 inducen la liberación de VEGF, neoangiogénesis importante para el crecimiento tumoral.

• H. Pylori induce la invasión de la matriz extracelular a través de la expresión de Metaloproteinasa de matriz (MMP) 7, junto a MMP9 y VEGF a través de una vía mediada por NFkB y COX2.

• La b-catenina también se ve altamente expresada en la infección por H. Pylori, ésta es una molécula ubiquitinosamente expresada que regula la expresión de genes como c-myc, genes de ciclina D, MMP7, y PTGS2 (prostaglandin endoperoxide synthase 2, la cual codifica a COX2).

• Una cepa oncogénica de H.P. induce la traslocación nuclear de b-catenina y la activación de la transcripción de LEF-TCF, que regula la activación de genes que responden a b-catenina.

• La activación de b- catenina es dependiente de CagA, esto refuerza que las H. Pylori que expresan CagA son más carcinogénicas que otras.

Referencias

• Romano, M, Ricci, V y Zarrilli, R. Mechanisms of Disease: Helicobacter pylori related gastric carcinogenesis—implications for chemoprevention. Nature Clinical Practice Gastroenterology and Hepatology. 2006; 3 (11): 622-632.