ASPECTOS CLINICOS DE LA INFECCIN POR VIH/SIDASergio Lupo
Historia natural de la infeccinMeses - Aos
Historia Natural3-6 Sem Aos (5-10)Meses - AosInf. AgudaEtapa AsintomticaSIDACarga ViralCD4
Infeccin primaria3-6 SemSeis mesesInf. AgudaCarga ViralCD4Seroconversores recientes
Proceso de fusin del HIV (1)
1) HIV se aproxima a las clulas husped CD4+. Su membrana viral contiene espigas trimricas de glicoprotenas. Cada espiga contiene una subunidad gp41 y otra pg120.
2) La fusin comienza con la unin de la gp120 a la molcula de CD4 y al receptor de quimoquina en la membrana celular.
Proceso de fusin del HIV (2)
3) La unin induce un cambio conformacional de la gp120 que produce un desplazamiento de la misma y la exposicin de la gp41.
4) La fusin est mediada por la gp41, que contiene dos dominios de heptmeros repetidos, HR1 y HR2.
gp41
Proceso de fusin del HIV (3)
5) Cuando la gp41 queda expuesta, su extremo hidrofbico se inserta en la membrana celular. El dominio HR2 (azul) comienza a entrelazarse entre los surcos expuestos del dominio trimrico HR1 de la gp41 (rojo). Mediante este proceso se forma una estructura conocida como cremallera que desestabiliza las membranas celular y viral produciendo un agujero (poro de fusin) entre ambas membranas. Este poro permite el paso de la cpside viral a travs de la membrana celular, producindose la infeccin.
Kahn j; New Engl Journal of Med; Vol 339:33-39;1998.
Eventos clnicos en la infeccin primaria
ELISA para detectar VIH
WB para confirmar VIH
Pitcher et al. New Eng Journal of Med;2005
Historia Natural de la infeccin por HIVSemanasCopias HIV RNA en plasma (copias/mL)Conteo CD4 (cells/mm3)Aos1234567810119Cultivo Viral en plasma (ttulo dil.)MuerteInfeccinPrimariaEnfermedadavanzada
Historia Natural de la infeccin por HIVSemanasCopias HIV RNA en plasma (copias/mL)Conteo CD4 (cells/mm3)Aos1234567810119Cultivo Viral en plasma (ttulo dil.)MuerteInfeccinPrimariaEnfermedadavanzada
Infecciones Oportunistas Virales
Infecciones OportunistasVirales: CMV Antes del TAAE:
Desarrollaban enfermedad 45% de los coinfectados25% de los que tenan < de 100 CD4 se complicaban con uvetis en dos aos
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasVirales: CMV Con el TAAE: Se redujo drsticamente la enfermedad por CMV. EL riesgo a presentar enfermedad por CMV en pacientes bajo TAAE estables es casi nulo.
Cuatro estudios clnicos avalan la posibilidad de interrumpir profilaxis secundaria en retinitis inactiva con CD4 mayores a 200 clulas durante seis meses
El Valganciclovir oral en dosis de 900 mg BID demostr eficacia en los pacientes VIH positivos
Infecciones OportunistasVirales: virus JC El TAAE es la nica intervencin que puede prevenir la leucoencefalopata multifocal progresiva Un tercio de los pacientes con LMP en TAAE sobreviven y en la mitad mejoran las funciones neurolgicasLa asociacin de cidofovir al TAAE podra ayudar al control de la enfermedad (estudios no controlados)
Infecciones Oportunistas Parasitarias
Criptosporidium en epitelio biliar ( Estudio de biopsia endoscpica )
Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas Parasitarias
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasParasitarias: Pneumocystis jiroveciDistintos estudios muestran disminucin de incidencia con el TAAE
Sigue siendo una de las IO frecuentes en pacientes no tratados
La profilaxis primaria y secundaria puede suspenderse en pacientes con CV indetectable y CD4 >200 durante tres meses
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasParasitarias: Pneumocystis jiroveci
Recidiva en algunos casos: edad avanzada,abandono del TAAE, linfoma, PCP inicial con CD4 >200
La suspensin de la profilaxis reduce la toxicidad y mejora la adherencia al TAAE
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasParasitarias: encefalitis por Toxoplasma gondiiAunque su incidencia disminuy con el TAAE sigue siendo la encefalitis ms frecuente
La profilaxis primaria puede suspenderse con iguales criterios que Pneumocistis
En profilaxis secundaria se usan los mismos criterios aunque hay menor evidencia
Toxoplasmosis cerebral
S. Lupo y col
Criptosporidiosis: responde al TAR
Infecciones Oportunistas Micticas
S. Lupo y col
Uvetis anterior por Histoplasma capsulatum
Criptococosis meningea
Criptococosis cerebral ( Anatoma post - morten )
S. Lupo y col
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasMicticas: candidiasis El TAAE es la mejor estrategia para evitar la candidiasis orofarngea, an cuando haya resistencia a los azoles.
Su prevalencia disminuy de 31% a 1% tras 48 semanas de TAAE.
Slo se recomienda profilaxis secundaria en casos muy seleccionados ( fracaso de TAAE, candidiasis recidivante).
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasMicticas: Cryptococo neoformans
Aunque su frecuencia ha disminuido sigue siendo la micosis ms grave
La profilaxis secundaria podra suspenderse con CD4 > a 100-200 y CV no detectable o < a 5000 copias (escasos estudios)
Criptococosis cerebral ( Anatoma post - morten )
S. Lupo y col
HistoplasmosisLa anfotericina lipozomal es ms efectiva que la anfotericina B, con mejor y ms rpida respuesta, menor mortalidad y toxicidad.
S. Lupo y col
Infecciones Oportunistas Bacterianas
Infecciones Oportunistas Bacterianas Tabla 1. Infecciones bacterianas ms frecuentes en pacientes con VIH
Cuadro clnicoBacteriasNeumonas S pneumoniae, H influenzae,P aeruginosaNocardia spp, Rhodococcus equiSinusitisS pneumoniae, H influenzae,P aeruginosaPeriodontitisAnaerobiosGastroenteritis/EnterocolitisSalmonella, Campylobacter, Shigella,E ColyClostridium difficileBacteriemiaS aureus, EnterobacteriasListeria monocytogenesInfecciones de piel y partes blandos S aureus, Streptococcus sp, S aureus, bacilos G (-)Angiomatosis bacilarBartonella henselae y quintanaSfilisTreponema pallidum
Tratamiento de la tuberculosis en pacientes infectados por el VIH
*El tratamiento intermitente est contraindicado en pacientes con CD4 inferiores a 100 clulas. En pacientes con CD4 superior a 100 clulas es conveniente el tratamiento diario (pocos datos disponibles de tratamiento intermitente en pacientes VIH positivos). Podra ser utilizado en situaciones especiales.**La duracin de la fase de consolidacin puede ser de 4 meses en el compromiso pulmonar no cavitado con negativizacin temprana del esputo y prolongarse a 10 meses en TBC extrapulmonar de SNC y mdula.
Fases del tratamientoDrogas Dosis diariaDosis tratamiento intermitente *Fase induccin (2 meses)Isoniacida +5 mg/kg, (mx 300 mg)Tres veces por semana: 10 mg/kg (mx 900)Rifampicina +10 mg/kg (mx 600 mg)Tres veces por semana, 10 mg/kg, mx 600 mgPiracinamida +25 mg/kg; (mx 2 grs)Tres veces por semana, 35 mg/kg /mx 3 grs)Etambutol 25 mg/kg, Tres veces por semana, 30 mg/kg
Fase de consolidacin**(7 meses)Isoniacida +5 mg/kg, (mx 300 mg)Tres veces por semana,Rifampicina10 mg/kg (mx 600 mg)Tres veces por semana
Angiomatosis bacilar (bartonella henselao)
Biopsia Peliosis heptica
Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas Bacterianas
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasBacterianas: Complejo Mycobacterium avium Disminucin importante a partir del TAAE
Suspensin de profilaxis primaria con CD4 >100 durante 3-6 meses
Suspensin de profilaxis secundaria con CD4 >100 durante 6 meses
Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas
Por qu seguimos observando IO en los pacientes con VIH y Sida?
Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas
Pacientes que debutan con una IO y no se saban infectadosSe saben infectados pero no se asistenCon intolerancia y/o mala adherencia al TAAE
Impacto del TAAE en las Infecciones OportunistasInternaciones en el Hospital Centenario de Rosario
Sobre 91 pacientes internados: 57% reciba TAAEUna cuarta parte de estos ingresos fueron pacientes de reciente diagnstico Este grupo present mayor morbimortalidad
Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas Cules son las causas de mortalidad en pases desarrollados?
IO relacionadas al VIH Hepatopata crnica por virus C y B Neoplasias relacionadas al VIH Enfermedad CV Suicidios Accidentes Efectos adversos a drogas usadas en el tratamiento
Impacto del TAAE en las Infecciones Oportunistas
En Argentina las infecciones oportunistas siguen siendo las causas ms frecuentes de muerte en paciente con VIH y Sida
Neoplasias asociadas al VIH
Complicaciones Neoplsicas
Neoplasias relacionadas al VIH Sarcoma de Kaposi Linfoma No Hodgkin Linfoma Primario de Sistema Nervioso Central Carcinoma de CrvixNeoplasias no asociadas: Carcinoma escamoso de Cabeza, Cuello y Ano Linfoma de Hodgkin Melanoma Plasmocitoma Adenocarcinoma de Colon Cncer Pulmonar de Clulas Pequeas Cncer Testicular de Clulas Germinales
Cancer incidence among people with AIDS in the United States (19842002). Incidence is shown as a function ofcalendar year of AIDS onset for Kaposi sarcoma (KS), non-Hodgkins lymphoma (NHL), cervical cancer, and non-AIDS-definingcancers. Incidence estimates for each cancer are stacked on top of each other to depict the proportion of total cancer incidencecontributed by each cancer type. Data pertain to the 2-year period following AIDS onset. Data are from the HIV/AIDS CancerMatch Study. Reproduced with permission from [1].
Carcinoma escamoso de conjuntiva
Carcinoma escamoso de conjuntiva
Melanoma cutneoS. Lupo y col
Melanoma
Melanoma
Main SMART Findings: Jan 2006No. of Patients with EventsEndpointsOpportunistic disease or death 1723.41.4 (primary endpoint)Favors VS Favors DCHazard Ratio (DC/VS) (95% CI)Rate*DCVS2.51.7Death from any cause851.50.8 1.8* Per 100 person-yearsCVD, renal, or hepatic 1041.81.1 disease
Chart4
3610.7241.10.6
1.10.6
80.80.6
Sheet1
362.51.83.50.71
241.81.22.90.61.1
81.71.12.50.60.8
Sheet1
2.410.61.10.6
1.10.6
0.80.6
Sheet2
Sheet3
Hazard Ratios (DC/VS) for OD/DeathPre and Post Study ModificationAdjusted for Latest CD4+ count, Latest HIV RNA and BothHR (DC/VS), unadjustedPre-modificationAdjusted for latest CD4+ countPre-modificationAdjusted for latest HIV RNA levelPre-modificationAdjusted for bothPre-modificationPost-modificationPost-modificationPost-modificationPost-modification240.5 Favors DCFavors VS 1.41.01.00.9
Chart16
220.970.7200.60.42
160.680.48140.440.3
100.690.4880.460.32
40.560.3920.380.27
Pre
post
Sheet1
222.51.83.470.70.97
161.631.152.310.480.68
101.541.062.230.480.69
41.260.871.820.390.56
201.441.022.040.420.6
140.990.691.430.30.44
81.050.731.510.320.46
20.880.611.260.270.38
Sheet1
17.31.10.6
15.50.80.5
91.20.7
2.20.70.4
10.81.91.2
40.80.6
Sheet2
Sheet3
Hazard Ratios (DC/VS) for OD/DeathPre and Post Study ModificationAdjusted for Latest CD4+ count, Latest HIV RNA and BothHR (DC/VS), unadjustedPre-modificationAdjusted for latest CD4+ countPre-modificationAdjusted for latest HIV RNA levelPre-modificationAdjusted for bothPre-modificationPost-modificationPost-modificationPost-modificationPost-modification240.5 Favors DCFavors VS 1.41.01.00.9
Chart16
220.970.7200.60.42
160.680.48140.440.3
100.690.4880.460.32
40.560.3920.380.27
Pre
post
Sheet1
222.51.83.470.70.97
161.631.152.310.480.68
101.541.062.230.480.69
41.260.871.820.390.56
201.441.022.040.420.6
140.990.691.430.30.44
81.050.731.510.320.46
20.880.611.260.270.38
Sheet1
17.31.10.6
15.50.80.5
91.20.7
2.20.70.4
10.81.91.2
40.80.6
Sheet2
Sheet3
Suspensin de TAR Una posible explicacin para estas complicaciones, surgidas de los estudios STACATTO y SMART es que la replicacin viral durante la suspensin de tratamiento promueva alteraciones biolgicas que induzcan inflamacin y disfuncin endotelial:
Aumento de Citoquinas (Interleuquina 6, CCL2, CCL3)Disminucin de adiponectinaAumento de dmero D
ESTUDIO OBSERVACIONAL DESCRIPTIVO
REVISIN DE 203 HISTORIAS CLNICAS
CRITERIOS DE INCLUSIN: INFECCIN POR VIH (+) Y SEGUIMIENTO CLNICO DE AL MENOS UN AOEVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA
EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA
eventos- sexo
EVENTOS NO DEFINIDORES
SINO
HOMBRES209.85%12863.05%
MUJERES125.91%4321.18%
HOMB- MUJ
148
55
N= 203
27%
edades
EDADFA (aos)FR %
o = 60188.87
TABLA EVENT
Eventos no definidores de SIDA
FAFR
SI3216%
NO17184%
TOTAL203100%
EVENT SI- NO
32
171
84%
16%
EVENT DETALLADOS
EVENTOS NO DEFINIDORES
9
1
0
20
6
RANGO DE CD4 (+)
RECUENTO DE CD 4 (+)
Eventos no definidores< 200200- 500> 500
SI2311.33%73.44%20.98%
NO8742.85%7737.93%73.44%
VIA DE CONTAGIO
116
44
9
34
N=203
COINFECCIONES
19
39
24
Hoja3
Aos de evolucin del VIH
EVENTOS SERIOS NO DEFINIDORES DE SIDA
EVENTOS NEOPLSICOS
EVENTOS CV
Distribucin de los ESNDS segn el recuento de CD4
ESNDSRECUENTO DE CD4 (+) MNIMO< 200200- 500> 500SI2372%722%26%NO8751%7745%74%
Sndrome de reconstitucin inmuneLuego de iniciar el TAAE:
Exacerbaciones de sntomas, signos y de complicaciones oportunistas
Nuevo evento oportunista o neoplsico
Ms frecuentes con < de 100 CD4 y disminucin brusca de la CV
Sndrome de reconstitucin inmuneAgrupa a tres tipos de fenmenos:
Presentacin clnica de infecciones oportunistas previamente silentes.
Agravamiento clnico de enfermedades ya conocidas que estaban controladas o estabilizadas.
Manifestaciones clnicas distintas o poco habituales de algunas enfermedades.
Sndrome de reconstitucin inmuneEn la prctica clnica, el SRI se encuentra relacionado a:
Infecciones por micobacterias (MAC y M. Tuberculosis) Herpesvirus (CMV y Zster) Leucoencefalopata multifocal progresiva Toxoplasmosis Virus C y B de la hepatitis Pneumocystis jiroveci Criptococo Histoplasma Bartonellla hensellae Chagas Neoplasias (sarcoma de Kaposi) Otras etiologas: sarcoidosis, tirotoxicosis, tiroiditis autoinmune
Sndrome de reconstitucin inmuneSRI relacionado con CMV
Pueden ocurrir dos respuestas diferentes:1. Aumento de casos de retinitis por CMV diagnosticados durantelos tres primeros meses despus del inicio del TAAE (retinitis subclnica puesta en descubierto por respuesta inflamatoria)
2. Aparicin de "uveitis por recuperacin inmunolgica tarda (presencia de antgenos que producen una intensa respuesta inflamatoria secundaria a la reconstitucin inmune).El tratamiento se basa en la utilizacin de corticoides tpicos o sistmicos.
Uvetis de recuperacin inmune
Uvetis de recuperacin inmune:neovascularizacin de papila y hemovtreo
Uvetis de recuperacin inmune: neovascularizacin de papila y hemovtreo
Sndrome de reconstitucin inmuneRECOMENDACIONES No existen estudios controlados que permitan realizar recomendaciones firmes sobre el manejo del SRI.
- Antes de iniciar TAAE en pacientes con linfocitos CD4+ menor de 100 cel/L, descartar infeccin oportunista activa.- Mantener las profilaxis indicadas hasta conseguir respuesta inmunolgica.- Mantener el TAAE siempre que se descarte toxicidad.- Iniciar o mantener el tratamiento etiolgico de enfermedad subyacente.- En caso de SRI con manifestaciones inflamatorias intensas: utilizar corticoides o AINES.
Rod Hudson; Liz Taylor y Liza Minelli
Freddie MercuryFernando Pea
Muchas gracias! Muchas Gracias !
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