UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
FACULTAD : CIENCIAS DE LA SALUDESCUELA : FARMACIA Y BIOQUÍMICAASIGNATURA : INMUNOLOGÍADOCENTES :Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE (TITULAR)Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO (TUTOR)
I UNIDAD
INMUNOLOGÍA GENERAL, INMUNOQUÍMICA E INMUNOBIOLOGÍA
TEMA 05: RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO “RECEPTORES Y
MOLÉULAS ACCESORIAS DE LAS CÉLULAS T Y MOLÉCULAS DEL
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD”
CONTENIDOS:
RECEPTORES DE CÉLULAS T “TCR”: CARACTERÍSTICAS GENERALES.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS DE MEMBRANAS DE LAS
CÉLULAS T.
MOLÉCULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
“CPH”
CPH DE CLASE I Y I: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN.
Como se ha indicado en capítulos anteriores, los linfocitos T, presentan un mecanismo
de reconocimiento antigénico distinto de los linfocitos B. En el caso de los linfocitos T, el
antígeno endógeno o exógeno es primero degradado y procesado en el interior de las
células presentadoras de antígeno (APC). Posteriormente, sus determinantes antigénicos
procesados son expuestos en la superficie de la APC, en el seno de una molécula del
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC de clase I o de clase II). El linfocito T, a
través de su receptor clonotípico, únicamente reconoce al antígeno cuando éste se
encuentra presente en la membrana de la célula presentadora de antígeno.
Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas (alfa y beta o gamma y
delta) que constituyen las dos variantes del TCR, se encuentra un grupo de moléculas
monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 1 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
TCR/CD3 (Figura 01). Cuando tiene lugar el reconocimiento antigénico entre el TCR y la
molécula MHC que porta el antígeno, se desencadena una cascada de reacciones
bioquímicas en el citoplasma de la célula T, dando así lugar al proceso de activación.
Figura 01
ESTRUCTURA DEL COMPLEJO TCR/CD3
Mediante la utilización de híbridos se determinó que el reconocimiento del antígeno y
de la molécula MHC se lleva a cabo simultáneamente por un mismo TCR/CD3 aunque cada
una de las moléculas que lo componen tienen diferentes funciones.
Componentes del complejo TCR/CD3:
El complejo TCR/CD3 consta de dos partes bien diferenciadas, tanto estructural
como funcionalmente (Figura 02):
Figura 02
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 2 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
TCR: Heterodímero con dos subunidades protéicas, denominadas alfa y beta, unidas
covalentemente por puentes disulfuro. Es la porción específica del receptor, por lo
tanto polimórfica, y en ella se da la variación clonotípica que va a permitir el
reconocimiento de los más de 108 antígenos diferentes. Existe una variante del TCR
que se encuentra en unas pocas células T, y está formada por cadenas gamma y
delta en lugar de las cadenas alfa y beta. Este heterodímero no se asocia
covalentemente, y su función aún no está claramente determinada.
CD3: Es la porción invariante del complejo y está formado por al menos 3
monómeros unidos no covalentemente, denominados gamma, delta y epsilon. El
complejo CD3 fue descubierto por anticuerpos monoclonales, OKT3 y Leu4, y sus
secuencias nucleotídicas se averiguaron alfa partir del análisis de cDNA. Es el
encargado de transmitir la señal del reconocimiento antigénico al interior celular. Al
complejo CD3 se le asocia un gran homodímero intracitoplasmático .ζζ
Todos los componentes del receptor de la célula T son proteínas de membrana, y
están formadas por una secuencia, dominio Nterminal extracelular, dominio transmembrana
y dominio citoplásmico Cterminal.
Estructura bioquímica del receptor clonotípico (TCR):
Cadena TCRalfa:
Es una cadena glicosilada
ácida que esta divida en
los siguientes dominios
(Figura 03; Figura 04 y
Tabla 01):
Un péptido líder.
Un dominio
extracelular,
constituido por una
región variable
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 3 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
parecida a la de las inmunoglobulinas y con 2 cisteínas implicadas en puentes
disulfuro; una región de unión y una región constante que también contiene 2
cisteínas implicadas en puentes disulfuro intracatenarios
Un dominio transmembranal, donde es particularmente significativo la presencia de
dos cargas de aminoácidos básicos implicados, probablemente, en el puente de
unión de tipo salino con las cadenas del complejo CD3.
Un dominio intracelular de tan sólo 5 aminoácidos.
Cadena TCRbeta:
Es una cadena glicosilada con estructura similar a la ya mencionada TCRalfa. Consta de un
péptido leader y tres dominios diferentes (Figura 03; Figura 04 y Tabla 01).
Figura 04
Extracelular, con una región variable, una de unión y otra constante que posee 4
cisteínas.
Transmembranal, región hidrofóbica con un residuo básico de Lisina para crear un
puente salino con las unidades de CD3.
Intracelular, formada también por sólo 5 aminoácidos.
Es conocido como la estructura de las cadenas alfa y beta guardan una cierta
homología secuencial con los dominios de las inmunoglobulinas.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 4 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
TABLA 01
Estructura del complejo TCRCD3
Molécula PM Cromosoma Número aminoácidos
Extracitoplasma Transmembrana Intracitoplasma
TCRalfa TCRbetaCD3deltaCD3epsilonCD3gammaCD3zeta
464020202516
147
1111111
22225579107899
212625252621
55
435944112
Estructura bioquímica del complejo CD3:
Cadena CD3delta:
CD3delta es una glicoproteína constituida por tres dominios bien diferenciados: a)
dominio extracelular, que lleva dos oligosacáridos unidos; b) un dominio transmembranal, y
c) un dominio intracitoplasmático (Tabla 01 y figura 05).
Figura 04
Cadena CD3epsilon:
Es una proteína no glicosilada. Está constituída por tres dominios: a) extracelular,
comprendiendo los residuos 1 al 107; b) transmembranal, de marcado carácter hidrofóbico,
que comprende los residuos 105 a 130. Al igual que ocurre en el caso del CD3delta,
aparece un aspártico en posición 115, intuyéndose que está implicado en una función
parecida y c) intracelular, constituido por dos porciones claramente diferenciadas.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 5 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
Cadena CD3gamma:
Es también una glicoproteína de estructura similar a las anteriores y su función se cree que
es fundamentalmente estructural y/o de interacción con otros correceptores (CD2, CD4,
CD8, etc.).
Cadena CD3zeta:
Tiene una estructura distinta de los otros péptidos del complejo CD3, ya que su dominio
extracelular es de mucho menor tamaño que el extracelular. Es de gran interés señalar las 6
tirosinas en el dominio intracelular, que se fosforilan cuando el receptor de la célula T se
activa. El segmento transmembrana de la cadena z tiene una gran homología con la
subunidad g del receptor Fc de la IgE, y es requerido tanto para su expresión como para la
transducción de señal (figura 06). La subunidad zeta se encuentra asociada al TCR en
forma de homodímero zz, o, con menor frecuencia, como heterodímero unido a otra
proteína, llamada h que proviene del mismo gen que zeta por splicing alternativo.
Figura 04
Dentro del dominio citoplasmático de todas las cadenas que forman el CD3 (g,d,e y en la
cadena z) existen unas regiones denominada ITAM (Immunoreceptor Tyrosinebased
Activating Motif) que son ricas en tirosinas y susceptibles de ser fosforiladas en el proceso
de transducción de señales de activación hacia el interior celular.
Estructura del receptor TCR gammadelta/CD3:
Este tipo de receptor se expresa en una población minoritaria de linfocitos T periféricos que
carecen de las moléculas de superficie CD4 y CD8 (también se encuentran en una pequeña
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 6 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
proporción de timocitos, en linfocitos de epitelio intestinal y en algunas células dendríticas
epidérmicas). La función de este tipo celular no está bien caracterizada, aunque se cree que
juegan un importante papel en las enfermedades autoinmunes (se aprecia un aumento del
número de este subtipo celular en sangre periférica).
Síntesis y proceso de acoplamiento del complejo TCR/CD3:
Las cadenas peptídicas son sintetizadas en poliribosomas asociados a membrana, y la
formación del complejo TCR/CD3 se produce mientras estas moléculas aún residen en el
retículo endoplásmico. Las primeras estructuras que se detectan durante este proceso de
biosíntesis son CD3. Posteriormente se unen las cadenas alfa y beta. (se ha comprobado
que mutantes que carecen de las subunidades alfa y beta no son capaces de expresar el
complejo TCR/CD3 en la superficie celular). Por último se produce la unión de la subunidad
zeta y la glicosilación en el extremo N terminal de las cadenas alfa y beta del TCR y gamma
y d del complejo CD3 (Figura 7.7).
Figura 04
Con estos dos últimos procesos, el receptor está listo para abandonar el retículo
endoplásmico y comenzar el mecanismo de exportación, a través del Golgi, a la superficie
celular. La maquinaria enzimática que se encuentra en el interior del complejo de Golgi
realiza un procesamiento, tanto de las subunidades protéicas como de las cadenas
glucídicas unidas a éstas. Este proceso es necesario para que el receptor sea
completamente funcional cuando llegue a la membrana celular.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 7 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
Estequiometría del complejo TCR/CD3:
Aunque se conocen los componentes del complejo TCR/CD3, no se ha determinado aún
con precisión en qué proporción se asocian para constituir un complejo funcional. Según la
hipótesis más extendida, habría receptores formados por las moléculas TcR CD3 ,αβ δγεε ζζ
Figura 08
Pero también podrían existir los receptores con otras isoformas (Figura 7.8). En todos los
casos, habría dos sitios de unión al antígeno por complejo, como ocurre con las
inmunoglobulinas.
GENÉTICA DEL RECEPTOR
Al igual que ocurre en las inmunoglobulinas, los genes que codifican las cadenas alfa y beta
del TCR están formadas a partir de la unión de elementos génicos separados. El
reordenamiento génico, tanto de las inmunoglobulinas como del TCR, es dependiente de la
presencia de secuencias de DNA específicas adyacentes a los segmentos génicos de
reordenamiento. Mediante este proceso se genera una enorme diversidad de receptores.
El gen TCRalfa:
La organización génica de la cadena a se puede dividir en cuatro regiones (en sentido 3' 5')
(Figura 09):
➢ Una región constante, que se reparte en cuatro exones, y que codifica para la región
constante de la cadena (Calfa).
➢ Una serie de segmentos de unión (J).
➢ Segmentos que codifican para las secuencias variables de la cadena Valfa.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 8 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
➢ Entre los segmentos génicos Valfa y Jalfa se encuentran los genes V(D)J del TCR
delta.
Figura 09
El gen TCRbeta:
Hay dos genes constantes, usados de forma intercambiable en todos los tipos de células T,
denominados Cbeta1 y Cbeta2, repartidos en cuatro exones que codifican el dominio
constante y una porción del péptido de unión, región bisagra y la cisteína de unión entre las
cadenas alfa y beta, el dominio transmembrana y la fracción citoplasmática, respectivamente
(figura 09).
Genes del receptor gamma/deltaTCR:
La organización genética de los loci del gammaTCR, localizado en el cromosoma 7, está
constituida por una serie de 14 genes variables, seguido de dos segmentos diferentes de
genes JC. La diversidad de combinaciones generadas es muy limitada. Además, una de las
regiones constantes es defectiva y podría eliminar uno de los genes Vgamma, no pudiendo
participar como molécula funcional (una característica de la región constante es que en el
2° exón se ha perdido el residuo de cisteína, implicado en la formación del puente disulfuro
intercatenario).
Estructura genética del complejo CD3 :
Los genes que codifican para CD3gamma y CD3delta se encuentran muy próximos en las
especies analizadas. En humanos, ambos genes están localizados en el brazo largo del
cromosoma 11 y están separados por 1,5 Kb, aproximadamente. El gen CD3delta está
constituido por cinco exones. El gen CD3gamma tiene 7 exones. Las uniones exónintrón
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 9 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
están localizadas en posiciones homólogas en los dos genes, con la excepción de que el
gen CD3gamma contiene los dos exones adicionales. Una característica del gen CD3d es
el alto nivel de conservación de la secuencia de nucleótidos situada 1000 bases por delante
del codón de iniciación.
El gen CD3epsilon está constituido por 9 exones, dos de los cuales son
inusualmente pequeños. Las características más importantes de estos genes son: a)
mediante el estudio comparado de secuencias se ha podido confirmar la relación de estos
genes con la superfamilia de las inmunoglobulinas; b) la expresión de los genes CD3 parece
estar coordinada y regulada por factores reguladores superpuestos (se ha demostrado
mediante la utilización de mutantes, los cuales expresaban las cadenas alfa y beta, pero
carecían de todo el complejo CD3) y c) estos genes son transcritos sin promotores TATA,
secuencia característica de eucariotas.
Reordenamiento de los genes del receptor clonotípico:
Las secuencias adyacentes a la zona 5' de los segmentos J tienen, en homología a las
inmunoglobulinas, determinadas secuencias, formadas por un heptámero y un nonámero, y
espaciadores muy conservativas implicados, como señal de reconocimiento, en el
reordenamiento somático. Las regiones D también están rodeadas de estas señales de
reconocimiento. Gracias a la existencia de regiones espaciadoras en D y J, es posible la
asociación DV ó JV.
El mecanismo de reordenamiento sigue tres etapas (Figura 10):
➢ Formación de loops por secuencias complementarias, lo que origina la
recombinación de los genes D y J.
➢ El gen V sigue un mecanismo análogo, constituyéndose segmentos funcionales VD
J. La región V podría asociarse tanto con genes de la región D como con la región J
(esto no ocurre en la cadena pesada de las inmunoglobulinas, donde la región V sólo
puede hacerlo con la región D).
➢ Por último, se produce el agrupamiento de un gen L (secuencia líder) y la región
constante, dando lugar al DNA reordenado y completo que habría así creado una
especificidad al azar.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 10 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
Figura 10
ENFERMEDADES ASOCIADAS Al COMPLEJO TCR/CD3
Alteraciones de diferente índole del TCR/CD3 pueden dar lugar a enfermedades a veces de
difícil diagnóstico.
Receptor clonotípico: oligoclonalidad y enfermedad:
Los linfocitos T constituyen, en condiciones normales, una población policlonal en la
que están representados, en proporciones equivalentes, todas las regiones V de las
cadenas TCRalfa y TCRbeta. Sin embargo, diferencias en la configuración de los genes
del receptor clonotípico o en la selección intratímica pueden afectar al repertorio de linfocitos
T, existiendo una reducción de determinados clones y un aumento de los niveles de otros.
Estas alteraciones pueden detectarse analizando la expresión de las regiones V de las
cadenas alfa y beta de estas células, y se ha demostrado que se asocian a ciertas
enfermedades autoinmunes como la artritis experimental inducida por colágeno.
Complejo CD3 y transducción de la señal:
Se ha descrito diversas enfermedades causadas por deficiencias que afectan de
forma selectiva a una o varias moléculas del complejo TCR/CD3 (defectos estructurales), o
bien por un defecto en la transmisión de la señal de activación al interior celular (deficiencias
funcionales, ya sean primarios o secundarios).
Estas deficiencias producen alteraciones en el sistema inmune: disminución del
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 11 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
número de linfocitos, inhibición de la proliferación celular, reducción de la síntesis de
citocinas, etc. Las consecuencias clínicas que se derivan de estos defectos son variadas y
más o menos graves; sobre todo existen infecciones recurrentes y, a veces, enfermedades
autoinmunes.
Defectos estructurales:
Hasta el momento se han descrito, en humanos, tres deficiencias que afectan al complejo
CD3 o proteínas asociadas a él: CD3gamma, CD3epsilon y la PTK Zap70. En los
enfermos con déficit de las cadenas CD3gamma, CD3epsilon hay una disminución del
número de moléculas de membrana del complejo TCR/CD3, el 50% para la deficiencia de
CD3gamma y un 90% para el CD3epsilon; este dato sugiere que la cadena e es más
importante para la conformación del complejo, y que, como comentamos anteriormente,
existirían isoformas del complejo donde las cadenas CD3gamma y epsilon, que pueden ser
alternativas, y suficientes para que CD3 se transporte a la membrana.
Efectos secundarios del reconocimiento a través del TCR/CD3:
Algunos virus pueden producir efectos patogénicos directos en el sistema inmune por
interferir en la transducción de señales por el TCR/CD3. Se ha demostrado que algunos
virus infectan células T humanas: virus de inmunodeficiencia humana (HIV), citomegalovirus
(CMV), herpesvirus humano tipo 6 (HHV6), measles virus y otros. También se sabe que
algunos tumores inducen inmunodeficiencias secundarias de los linfocitos T, probablemente,
entre otros factores alteraciones estructurales en el complejo CD3.
MOLECULAS DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD
“CPH MHC”
Las moléculas de histocompatibilidad fueron inicialmente descubiertas por ser las
rincipales responsables de las reacciones de rechazo de tejidos trasplantados entre
individuos de la misma especie. Los loci genéticos reguladores de la síntesis de estos
antígenos se agrupan en una región denominada Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC) y se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel. Una de las principales
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 12 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
características de estas moléculas es su extraordinario polimorfismo. Hoy día se considera
que las moléculas de histocompatibilidad tienen como función principal recoger péptidos del
interior de la célula, transportarlos a la superficie celular y allí presentarlos a las células T.
Las moléculas de histocompatibilidad se localizan en la superficie de las células de
las distintas especies animales. En el ratón se denominan antígenos H2 y los genes que las
codifican se localizan en el cromosoma 17. En el humano se denominan antígenos HLA
(Human Leucocyte Antigens) y están codificadas por genes ubicados en el brazo corto del
cromosoma 6. Los primeros trabajos sobre los antígenos H2 fueron realizados por Gorer
(1936) en cepas murinas endogámicas (inbred), obtenidas por el cruce entre animales
hermanos de forma continuada durante al menos 20 generaciones. El rechazo de
trasplantes entre animales de distintas cepas endogámicas y la obtención de aloantisueros
mediante inmunización de animales de una cepa con células de otra, permitieron una
primera definición de este sistema genético.
Figura 11
En el caso humano, el primer antígeno de histocompatibilidad descrito fue Mac (en la
actualidad definido como HLAA2), descubierto por Jean Dausset en 1958 (Figura 11).
Pronto se vio que existía una relación entre estos antígenos y la supervivencia de riñones
trasplantados.
En la actualidad, son ya centenares los antígenos de este tipo que se han definido
gracias a las intensas colaboraciones establecidas entre los laboratorios que trabajan en
histo compatibilidad, a través de los Workshops Internacionales de Histocompatibilidad que
desde 1964 se celebran periódicamente.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 13 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
En esta sesión estudiaremos la estructura de estas moléculas y la organización de
los genes que las codifican. Su función en el procesamiento y presentación de péptidos se
estudiará en la sesión siguiente.
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD:
Según su estructura las moléculas de histocompatibilidad se dividen en dos grandes
grupos: moléculas de clase I y moléculas de clase II que se encuentran codificadas por
regiones genéticas distintas dentro del MHC y desempeñan distintas funciones
inmunológicas (Figura 12).
Figura 12
Las principales moléculas de histocompatibilidad humanas quedan reflejadas en la
tabla 02.
TABLA 02
Diferentes tipos de HLA
HLA Formas
Clase I clásicas A, B y C
Clase II clásicas DR, DQ y DP
Otras G, E, F y CD1
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 14 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS HLA DE CLASE I:
Las moléculas de los antígenos de histocompatibilidad de clase I (Figura 13), tanto en el
sistema HLA como en el H2, se hallan constituidas por 2 cadenas polipeptídicas: una
cadena pesada, glicosilada, de mayor tamaño, con un peso molecular de 45 kD, que se
encuentra asociada, mediante interacciones no covalentes a una cadena ligera, la beta2
microglobulina que tiene un peso molecular aproximado de 12.5 kD.
Figura 13
La beta2microglobulina, polipéptido idéntico al componente sérico normal, es
idéntica en todos los individuos de la misma especie y los genes que la codifican no se
encuentran en el MHC, situándose en el cromosoma 16, en el hombre y en el cromosoma 2
en el ratón. El análisis estructural de la beta2microglubulina revela que pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas, con una notoria homología con el tercer dominio
constante de la cadena pesada de las inmunoglobulinas. La cadena pesada, por el contrario,
es altamente variable entre individuos de la misma especie, siendo la responsable del
polimorfismo antigénico de las moléculas de histocompatibilidad clase I (Figura 14). Se
distinguen tres zonas bien definidas, una zona extracelular de mayor tamaño en la que se
encuentran los determinantes antigénicos de la molécula, una pequeña región
transmembrana, hidrófoba, y finalmente una región intracitoplasmática de unos 35
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 15 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
aminoácidos.
Figura 14
La zona extracelular se halla organizada en tres dominios de aproximadamente unos
90 residuos cada uno, denominados alfa1, alfa2 y alfa3 mantenidos por la existencia de
puentes intracatenarios. Los residuos glucídicos se encuentran unidos a la asparragina en la
posición 86 del dominio alfa1. Los dominios alfa1 y alfa2 constituyen regiones de
contenido variable en aminoácidos, es decir son las zonas donde radica la variabilidad de la
molécula.
Por el contrario el dominio alfa3 es bastante constante, pertenece a la superfamilia
de las Igs y por tanto muestra una notable homología con la región constante de las
inmunoglobulinas y con la beta2microglobulina
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉCULAS HLA DE CLASE II:
Las moléculas de clase II son glicoproteínas que se encuentran en la superficie
celular. Están formadas por dos cadenas, ambas con un dominio transmembrana,
denominadas cadena a o pesada y cadena b o ligera, asociadas entre sí mediante
interacciones de naturaleza no covalente. Tanto la cadena a como la cadena b se
encuentran codificadas por genes situados en el MHC.
La cadena a tiene un peso molecular aproximado de 33kD y la cadena b de 29 kD.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 16 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
Ambas cadenas tienen una organización semejante. Están constituidas por dos dominios
extracelulares y se conocen con las denominaciones de a1 y a2 en la cadena pesada y b1
y b2 en la cadena ligera. Cada uno de estos dominios consta de 9096 aminoácidos. El
dominio a1 es abierto mientras que los dominios alfa2, beta1 y beta2 se pliegan mediante
un puente disulfuro cada uno de ellos. Cuando se analizan los aminoácidos de las cadenas
ligeras, se observa que los dominios a2 y b2 pertenecen a la superfamilia de las Igs,
mientras que los a1 y b1, que son los que presentan mayor diversidad presentan
homología con los dominios alfa1 y alfa2 de los antígenos clase I. Se aprecian tres zonas
donde es más frecuente la variabilidad. Un tercer dominio corresponde a la región de cada
cadena que atraviesa la membrana celular, contiene unos 30 aminoácidos y es de
naturaleza hidrofóbica. Finalmente, el cuarto dominio, corresponde a la parte citoplasmática
de la molécula, es de naturaleza hidrofílica y contiene de 10 a 16 aminoácidos.
ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL:
El análisis de la estructura tridimensional de los antígenos de histocompatibilidad de
clase I y clase II, determinada mediante cristalografía, demuestra que los dominios están
estructurados de forma diferente. Así, dentro de los antígenos clase I, el dominio alfa3 y la
beta2microglobulina están organizados en estructura de hoja plegada b. Por el contrario
los dominios a1 y a2 constan cada uno de ellos de una sola zona formada por cuatro
fragmentos en estructura de hoja plegada b seguido de otro segmento organizado en forma
de ahélice. Esta organización delimita una hendidura denominada sitio de unión al péptido
(peptide binding groove) en el que los residuos más polimórficos se encuentran en el suelo y
las paredes de la hendidura. En esa hendidura se localiza un péptido que no pertenece a la
molécula y de aproximadamente 810 aminoácidos. Ese péptido procede de proteínas
endógenas, como veremos en el capítulo siguiente e interacciona con las moléculas de
histocompatibilidad mediante fuerzas no covalentes entre sitios concretos de ambas
estructuras. Un determinado antígeno de histocompatibilidad puede unirse a péptidos
diferentes siempre que éstos posean uno o varios motivos que interaccionen con zonas de
la molécula cuya estructura suele estar condicionada por residuos polimórficos.
La estructura tridimensional de los antígenos de clase II también ha sido determinada
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 17 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
por cristalografía y es semejante a la de los antígenos de clase I. Los dos dominios
proximales (a2 y b2) son los equivalentes al dominio alfa3 y a la beta2microglobulina de
los antígenos clase I, mientras que los dos dominios distales (alfa1 y beta1) de los
antígenos clase II se corresponden con los dominios alfa1 y alfa2 de la molécula clase I. La
hendidura donde se ubica el péptido se forma entre los dominios alfa1 y beta1 de las
moléculas clase II.
DISTRIBUCIÓN TISULAR DE LAS MOLÉCULAS CLASE I y II:
Las moléculas de clase I se encuentran presentes en la mayoría de las células
nucleares del organismo pero no en todas, dado que, en algunas localizaciones, su
expresión es mínima o incluso nula, como sucede en el endotelio, glándulas de Brunner
duodenales, trofoblasto velloso o neuronas del sistema nervioso central. La expresión de las
moléculas de clase II se encuentra fundamentalmente restringida a macrófagos, monocitos,
linfocitos B y cuando están activados también en linfocitos T y NK. Igualmente se encuentra
expresado en alta densidad en otras células que actúan como presentadoras de antígenos,
tales como células dendríticas del bazo, epidérmicas de Langerhans o células endoteliales.
También se encuentran en progenitores hematopoyéticos, células leucémicas y células de
diferentes tipos de tumores.
Esta distribución diferencial de las moléculas de histocompatibilidad de clase I y II se
encuentra directamente relacionada con la diferente función de cada tipo de moléculas. Los
niveles relativos de las moléculas HLA en diferentes órganos y tejidos es muy variado
(Figura 15).
Figura 15
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 18 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
OTRAS MOLÉCULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD:
Existen otras moléculas de histocompatibilidad entre las que destacan de manera
más significativa: HLAG, HLAE y HLAF, que presentan una gran homología con las
moléculas clásicas de MHC de clase I (HLAA, B y C).
➢ HLAE: La estructura tridimensional de la molécula de HLAE, es muy similar a la de
las moléculas clásicas HLAA, B y C presentando sitios de unión conservados para la
b2microglobulina y al CD8. Esta molécula, cuando presenta el péptido adecuado,
se une a los receptores CD94/NKG2A que inhiben la actividad citotóxica de las NK y
ciertos linfocitos T. En la actualidad se ha descubierto que la proteína UL40 presente
en los citomegalovirus, es capaz de unirse ella, y provocar una cascada de inhibición
en las células NK.
➢ HLA F: Se sabe que esta molécula se expresa principalmente en amígdalas, bazo y
timo. La localización de la proteína es intracelular. Además, está descrito que los
tetrámeros de HLAF se unen a los receptores ILTR2 (LIR1) y ILTR4 (LIR2) que son
receptores inhibidores de leucocitos.
➢ HLAG: La molécula HLAG pertenece a la familia de moléculas de
histocompatibilidad no clásicas y se caracterizan por un limitado polimorfismo y una
distribución celular y tisular restringida al trofoblasto fetal y células del epitelio tímico.
Esta molécula puede presentarse en siete isoformas distintas, codificadas por
splicing alternativo, cuatro de ellas son proteínas unidas a membrana (HLA G1, G2,
G3 Y G4), y otras tres isoformas que son proteínas solubles (HLAG5, G6 Y G7).
Otras características de esta molécula son:
✔ Es reconocida por ciertos receptores inhibidores, tales como KIR2DL4, ILT2 y
ILT4 y, en consecuencia posee, capacidad de inhibir la lisis mediada por células
NK y ciertas células T.
✔ Está relacionada con la inducción de tolerancia maternofetal. Se ha demostrado
que la molécula HLAG es capaz de inhibir la actividad de las células NK de los
leucocitos de la decídua sobre los trofoblastos durante el primer trimestre de
gestación.
✔ Parece participar en la vigilancia del sistema inmune frente a tumores y se ha
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 19 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
descubierto un aumento en el nivel de la expresión de esta molécula en la
superficie de las células infectadas por el HIV, que podría ser una forma delvirus
de escapar de la destrucción por el sistema inmune.
➢ Familia de moléculas CD1. Los antígenos CD1 son glicoproteínas no polimórficas
constituídos por una cadena pesada de 4349 kDa que, en muchos casos, se asocia
con la beta2microglobulina (beta2m). Se ha definido como una molécula
presentadora de antígeno presente en la mayoría de los mamíferos encontrándose
tanto en las células dendríticas como en timocitos. Mientras que en ratones las
moléculas CD1 pueden presentar péptidos y moléculas no peptídicas como
glicolípidos a células T, en humanos sólo hay evidencia de presentación de
antígenos no peptídicos de origen microbiano, generalmente a células T de TCR
restringido Las células T implicadas en el reconocimiento de antígeno presentado por
CD1 son denominadas NKT.
En humanos la familia de los genes de CD1 contiene 5 miembros: CD1A, CD1B,
CD1C, CD1D y CD1E, que se agrupan en dos grupos en base a la similitud de la secuencia
de aminoácidos entre ellas y entre especies. En general, las moléculas de CD1 se expresan
predominantemente en timocitos y en algunas APCs derivadas de médula ósea como las
células dendríticas. Se ha descrito que las células del epitelio intestinal expresan las
moléculas de CD1d.
GENÉTICA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD:
Como ya se ha dicho, los genes que codifican las moléculas cuya estructura y
función hemos estudiado, se encuentran agrupados en el genoma formando el Complejo
Mayor de Histocompatibilidad que se extiende aproximadamente 23 centimorgans
(aproximadamente 4x106 pares de bases) y en el humano contiene al menos 50 genes
distintos. Este grupo de genes se encuentra organizado de forma diferente en las distintas
especies, conociéndose con precisión la organización genética del MHC en el hombre,
sistema HLA, y el ratón, sistema H2. Recientemente se ha propuesto una nueva taxonomía
para clasificar los distintos genes que codifican las moléculas de histocompatibidad, (Tabla
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 20 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
03).
TABLA 03
Genes que codifican las moléculas de histocompatibidad
Nomenclatura antigua Nomenclatura actual
HLA A, B y C
HLA E, F y G
Localizadas en complejo HLA (MIC, HFE)
Moléculas localizadas fuera del complejo HLA
HLA clase Ia
HLA clase Ib
HLA clase Ic
HLA clase Id
Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el hombre:
El Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el hombre está constituido por un
grupo de genes situado en el brazo corto del cromosoma 6. El complejo mayor de
histocompatibilidad humano es donde se codifican los loci que de los distintos antígenos
HLA clase I y II (Figura 16). Entre los de clase I se encuentran los genes que codifican las
cadenas a de los antígenos HLAA, HLAB y HLAC y entre los de clase II se encuentran los
pares de genes que codifican las cadenas alfa y beta de los antígenos HLADR, HLADQ y
HLADP.
Figura 16
Este grupo de genes se heredan de acuerdo con las leyes de Mendel, como caracteres
codominantes simples. La región genética de un cromosoma que contiene todos los genes
HLA (a excepción de los que codifican la beta2microglobulina) se denomina haplotipo HLA
Así pues un haplotipo HLA incluye los genes clase I: HLAA, HLAB y HLAC y los
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 21 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
genes clase II: HLADR, HLADQ y HLA DP. y otros loci que codifican moléculas implicadas
en el procesamiento de péptidos como son los genes TAP cuyos productos están implicados
en la transferencia de péptidos del citosol al retículo endoplásmico y los genes LMP que
codifican componentes del proteosoma responsable de transformar proteínas en péptidos
que posteriormente serán presentados en la superficie celular. Asimismo en esta región se
encuentran los genes que codifican algunos factores del complemento, la enzima 21
hidroxilasa, la citocina TNFalfa y otros genes y pseudogenes con homología estructural con
los genes clase I y clase II con limitado polimorfismo y cuya función aun se encuentra
insuficientemente aclarada (Figura 08).
Figura 18
La existencia de estos diferentes loci fue demostrada inicialmente por la aparición
espontánea de recombinaciones entre los mismos o la existencia de líneas celulares
mutantes, con pérdidas de uno o varios loci y ha sido confirmada a lo largo de los últimos
años por el empleo de técnicas de biología molecular que han permitido aislar y secuenciar
estos genes. Gracias a estas técnicas de biología molecular se ha descubierto la existencia
en esta región de numerosos genes y pseudogenes pero solamente una minoría tiene
estructura clase I o clase II mientras que la mayoría no están relacionados estructuralmente.
Cada célula del organismo, (excepto las células germinales), poseen un haplotipo
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 22 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
procedente del padre y otro de la madre. La mayoría de los genes del MHC son altamente
polimórficos, es decir pueden ser estructuralmente diferentes entre individuos de la misma
especie. No obstante, como se vio al hablar de la estructura, existen zonas muy
conservadas, prácticamente idénticas en todos los individuos y zonas altamente variables.
Cada especificidad definida en la superficie celular representaría un alelo diferente a
nivel genómico. Como se muestra en la tabla 04, se han descrito numerosos alelos para los
diferentes loci HLA. Dado que cada individuo posee dos de cada uno de estos alelos, el
número de combinaciones teóricas posibles en la población considerada en su conjunto es
muy alto.
A menudo se describen nuevas especificidades asociadas a otras previamente
establecidas. Estas nuevas especificidades se suelen denominar especificidades subtípicas
que aparecen por división de otras anteriores y a las antiguas especificidades supertípicas.
Así por ejemplo, las especificidades HLAB51 y HLAB52 se consideran como productos de
la división del antígeno HLAB5. De hecho la secuenciación de los genes HLA ha
demostrado que el polimorfismo que es detectado a nivel serológico es sólo una parte del
que se encuentra a nivel genómico. Así por ejemplo existen numerosos subtipos de HLAA2
y numerosos subtipos de HLAB27. Ello ha hecho que se establezca un nuevo sistema de
nomenclatura para los diferentes alelos HLA que utiliza la letra del loci seguida de 4 dígitos
tal como se muestra en el Apéndice. Los dos primeros dígitos serían los de la especificidad
serológica y los otros dos indicarían la especificidad detectada por secuenciación.
TABLA 04: Lista de antígenos HLA clase I y II
A B C D DR DQ
A1A2
A203A210A3...
B5B7
B703B8B12
.
.
.
Cw1Cw2Cw3Cw4Cw5
.
.
.
Dw11(w7)Dw12Dw13Dw14Dw15
.
.
.
DR1DR103DR1DR1DR1
.
.
.
DQ1DQ2DQ3DQ4
DQ5(1)...
Los haplotipos heredados de cada padre van a determinar el genotipo del hijo, es
decir, el genotipo de éste será la suma de un haplotipo procedente de padre y otro
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 23 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
procedente de la madre. En la Figura 19 se ilustra gráficamente todo lo anteriormente
expuesto. En una familia determinada en la que el padre tiene los haplotipos (a) = A2, B8,
Cw1, DR1 y (b) = A3, B7, Cw3, DR4 y la madre los haplotipos (c) = A2, B7, Cw2, DR2 y (d)
= A11, B13, Cw3, DR5 los hijos podrán heredar cuatro combinaciones distintas de estos
haplotipos, siendo (a, b), (b, c) y (b, d) los posibles genotipos resultantes.
Figura 19
Tras la secuenciación completa del Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el
1999 se conoce que esta región la forman más de 200 loci, muchos de los cuales aún son
funcionalmente desconocidos, aunque posiblemente la mitad juegue un papel en la función
del sistema inmune. Probablemente el estudio del polimorfismo de esta región ayudará a
comprender por qué unas personas desarrollan unas enfermedades y otras no, en todo caso
este avance será una importante herramienta para el estudio filogenético, la biología y la
evolución de las familias de multigenes, las poblaciones y la enfermedad.
Otros genes del sistema HLA:
Situados en el complejo HLA se encuentran un grupo de genes que codifican tanto el
componente Bf de la cascada alternativa del complemento, como los componentes de la vía
clásica C2 y C4 que se estudian en el capítulo dedicado al complemento.
Otros genes de esta región y de interés en la respuesta inmune son los genes que
codifican
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 24 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
1. Las formas alfa y beta del factor de necrosis tumoral (TNFalfa).
2. HSP (Heat Shock Protein).
3. lmp que codifican los componentes del proteosoma y
4. TAP1 y 2 que son proteínas transportadoras.
Estas estructuras como veremos en el capítulo 6, poseen una gran importancia en la
función de procesamiento antigénico asociada a las moléculas del MHC. También dentro del
sistema HLA e íntimamente relacionado con los genes anteriores, se encuentran los genes
que codifican la enzima 21hidroxilasa, que participa en el metabolismo de ciertas hormonas
sexuales.
Complejo Mayor de Histocompatibilidad en el ratón:
El complejo mayor de histocompatibilidad en el ratón (sistema H2) se ha llegado a
conocer después de diversos procesos de recombinación genética de ratones hasta la
obtención de cepas recombinantes (Figura 20).
Figura 20
Se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 e incluye varios loci, entre ellos los K,
IA, IE, S y D. Como en el humano, cada locus contiene uno de varios genes alternativos.
Los genes K y D codifican para los antígenos de clase I (K y D), equivalentes a los
humanos HLA A y HLAB. Los loci IA e IE (análogos a los antígenos D en el humano)
contienen a los genes Aa/Ab y Ea/Eb que codifican a los antígenos MHC de clase III (Ia e
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 25 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
Ie). Dentro del complejo H2 también está insertada una región S donde se encuentran los
genes correspondientes a los antígenos de clase III (C2 y C4). Como en el humano, los
genes H2 se heredan en bloque (como haplotipos), son codominantes y se segregan
siguiendo las leyes de Mendel (Figura 21).
Figura 21
En la tabla 05 se muestran los distintos haplotipos H2 de las cepas murinas mas
comunes y en la figura 22 se compara la organización del complejo de histocompatibilidad
murino con los de las diferentes especies.
TABLA 05: Haplotipos H2 en ratones
Tipo Cepa de ratón
abdfghijkmoqz
A/J B10.AC57BL;C57BL/6BALB/c; DBA/2
A.CA B10.MB10.D2(R103)
B10.A(2R);B10.A(4R)B10.A(5R)
WBCBA;C3H;B10.BR
AKMC3H.OH, C3H.OL
DBA/1NZW
Figura 22
MECANISMOS DE GENERACION DEL POLIMORFISMO
El polimorfismo del MHC es el resultado de un largo proceso de evolución a lo largo
de miles de millones de años como consecuencia de la presión evolutiva ejercida por los
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 26 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
agentes infecciosos. Para la generación de este elevado polimorfismo el MHC ha utilizado
diferentes mecanismos que han contribuido de diferente forma a la creación de nuevos
alelos. Así, algunos son el resultado de mutaciones puntuales mientras que otros proceden
de la combinación de secuencias completas entre diferentes alelos, bien mediante un
proceso de recombinación génica o bien mediante el proceso denominado conversión
génica, según el cual una secuencia es reemplazada por otra semejante de un gen
homólogo. La recombinación entre alelos del mismo locus parece ser el mecanismo más
frecuentemente utilizado para la creación del polimorfismo y así muchos alelos diferentes
pueden proceder de procesos de recombinación repetidos a partir de un pequeño número
de genes ancestrales. La existencia de este proceso evolutivo apoya que el polimorfismo es
esencial para la función de los antígenos de histocompatibilidad.
FUNCION MOLECULAS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Las moléculas de histocompatibilidad presentes en las células del organismo son
marcadores para las células del sistema inmunitario de "lo propio" (el yo inmunológico) e
intervienen de manera fundamental en la educación tímica de los linfocitos T (Tabla 06).
TABLA 06: Principales funciones de las moléculas de histocompatibilidad
HLAI
HLAII
HLAG
CD1
Presentación de antígenos a CD8 y marcador de diferenciación.
Presentación de antígenos a CD4 y marcador de activación celular.
Posible función inductora de tolerancia.
Educación tímica de los linfocitos T (timocitos y células dendríticas).
La función biológica de las moléculas de histocompatibilidad es la de presentar
péptidos antigénicos para la activación de los linfocitos T. Los linfocitos T que reconocen
moléculas HLA clase I y su péptido pertenecen a la subpoblación citotóxica. Las células T
que reconocen moléculas HLA clase II en su la mayoría tienen función reguladora
produciendo citocinas. Las moléculas de histocompatibilidad de un individuo son antigénicas
para otro y por lo tanto activan el sistema inmune (rechazo de trasplantes).
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 27 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
HLA Y ENFERMEDAD
Desde hace varias décadas se sabe que el padecimiento de ciertas enfermedades se
asocia con el incremento en la frecuencia de un determinado alelo HLA. Esta asociación
cuando tiene un valor estadísticamente significativo, se viene considerando como un factor
de susceptibilidad o un marcador de riesgo a padecer la enfermedad, que puede cifrarse
estadísticamente como “riesgo relativo” (RR) y da una idea de la mayor o menor
probabilidad que tiene un sujeto a padecer una determinada enfermedad si presenta dicho
marcador o alelo HLA con respecto a aquellos individuos que no lo tienen.
Efectivamente, a pesar del gran polimorfismo de las moléculas HLA y de la
ampliación del número de subtipos alélicos de clase I y de clase II, hoy se conocen múltiples
enfermedades que están asociadas a clase I y otras a clase II (Tabla 07). El número de
enfermedades asociadas a alelos de clase I es menor que el de las asociadas a clase II.
TABLA 07: Principales enfermedades asociadas a HLA
Enfermedad Alelo RR
Espondilitis anquilopoyética
Uveitis anterior aguda
Hemocromatosis idiopática
Hiperplesia adrenal congénita
Enfermedad de Behcet
Narcolepsia
Dermatitis herpetiforme
Pénfigo vulgar
Enfermedad GoodPasture
Enfermedad celiaca
Artritis reumatoide
B27 70
B27 10
A3 7
B47 10
B5 4
DR2 30
DR3 17
DR4 15
DR2 14
DR3 12
DR4 4
Las causas de esta asociación HLA y enfermedad no son conocidas completamente.
Por ejemplo en espondilitis anquilopoyética (EA), enfermedad invalidante y que afecta a las
articulaciones de la columna principalmente, y en la que se ha descrito una fuerte asociación
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 28 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE CURSO: INMUNOLOGÍA
con HLAB27, se ha podido observar que ciertos péptidos antigénicos de origen articular
serian capaces de formar un complejo con HLAB27 específicamente que induciría
fenómenos de autoinmunidad, bien por generar en la molécula B27 modificaciones
conformacionales que la harían no ser reconocida como propia, bien por generar complejos
HLApéptido con cierta similitud con antígenos bacterianos que provocarían reacciones
cruzadas autoagresivas en individuos HLAB27, previamente sensibilizados a tales
antígenos bacterianos.
En el caso de la diabetes mellitus insulina dependiente (DMID), enfermedad que
cursa con una destrucción selectiva de los islotes de Langerhans del páncreas, con
infiltración linfocitaria, se considera que es el resultado de una respuesta autoagresiva frente
a antígenos presentes en la membrana celular mediada por linfocitos T.
Mblgo. JOSÉ LUIS GUTIERREZ APONTE 29 Mblgo. LUIS ALBERTO SÁNCHEZ ANGULO
Top Related