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LA RESPUESTA INMUNE
Adriana Cuéllar Ávila [email protected]
Grupo de Inmunobiología y Biología Celular
Facultad de Ciencias
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INMUNIDAD
• El término inmunidad deriva de la palabra latinaimmunitas.
• Conjunto de mecanismos de defensa de los animalesfrente a agentes externos extraños.
• Desde el punto de vista histórico INMUNIDAD significa
protección frente a las enfermedades infecciosas.
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Cuales son las funciones del
Sistema Inmune?
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FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE
Sistema Inmune
Rechazo de lo extraño
Tolerar lo propioInflamaciónRespuesta Inmune:
•Primaria•Secundaria
Tolerancia centralTolerancia periférica
Tolerar lo extrañono patógeno
Ausencia de inflamaciónAgs ambientales,
Alimento, flora
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Células integradas en fluidos corporales einteractúan con otras células y con la
matriz extracelular
La composición constante del líquidoextracelular protege a cada célula
La composición estable de la sangrehace posible que se mantenga la
invariabilidad del líquidoextracelular
De que depende la inducción o no de respuesta inmune
Cualquier señal que altere laestabilidad del organismoa nivel sistémico o local
Señal de peligro
Células sensoras que evoquenrespuesta rápida y eficiente
(Inmunidad innata)
Control
Estado inicial
No control
Respuesta más específicay eficiente
(Inmunidad adaptativa)
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"Homeostasis"Término griego que alude a la tendencia de los organismos a
mantener el equilibrio fisiológicoVariaciones respecto al nivel establecido desencadenan una respuesta
homeostática que debe restituir el estado de equilibrio (Inflamación)
Alfred Gockel
Alteraciones:
• Células anormales o extrañas• Cambios metabólicos inducidos
por células propias o extrañas• Alteraciones mecánicas• Alteraciones físicas
Cuales células o moléculas del organismotienen alguna función en la inducción oregulación de la respuesta inmune?
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En que sitios se lleva a cabo el proceso
Inflamatorio local, donde maduran los
linfocitos y donde se activa la respuesta
inmune sistémica?
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ÓRGANOS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE
Órganos linfoides primariosMicroambientes tisulares que soportan el desarrollo y la
maduración inicial de los linfocitos y otras célulashematopoyéticas.
Órganos linfoides secundariosSitios donde se lleva a cabo el encuentro del antígeno con ellinfocito específico para él.
Interacciones celulares y moleculares que conllevan a laamplificación y regulación de la respuesta inmune.
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Médula Ósea
Se encuentra dentro de las cavidades de los huesos
Médula amarilla
Normalmente inactivaTejido adiposo
Normalmente activa
Hematopoyesis
Proceso de producción, diferenciacióny desarrollo de las células sanguíneas
Médula roja
• Mesodermo extraembrionario y saco vitelino (2-8 semanas)GR primitivos
• Hígado fetal (2°mes): GR y leucocitos
• Médula ósea (4°-5°mes): Hematopoyesis medular
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Cuales son los componentes de la
Respuesta Inmune?
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Componentes humorales
Sistema de complementoProteínas de fase agudaAnticuerpos
Citocinas
Componentes celulares
Células y moléculas delmicroambiente
tisular
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STEM CELL (MO)
PROGENITORES
MIELOIDES LINFOIDES
ERITROIDE
GRANULOCITICA
Mo/Mφ
MEGACARIOCITICA CELULAS B
CELULAS T(TIMO)
(SP)
Los componentes celulares son de origen hematopoyético:
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Células linfoides: Linfocitos B
Stem cell
Célula B madura
Expresión dem IgM + m IgD
MO
Memoria
Efectora
Expresa 1 isotipo de acpNo los secreta
Secreta citocinas
Procesa y presenta ags
No expresa acps,los secreta
BCR
Dos subpoblaciones de LB:- B1: Producción de IgM- B2: Cambio de isotipo y
memoria inmunológica
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Corteza
Zona subcapsular
Unión corticomedular“Open gates”intermitente
Médula
Migración en timo y salidade LT maduros a circulación
Células linfoides: Linfocitos T
TCR
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CD3+
CD4+
CD8-TCRαβ+
CD3+
CD4-
CD8+
TCRαβ+
CD3+
CD4+
CD8+
TCRγδ+
LT AYUDADOR LT CITOTOXICO LT γδγδγδγδ
Subpoblaciones de LT en periferia (fuera del timo)
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Células que no tienen receptor específico
de ag, aunque discriminan propio y no
propio:
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Células del sistema Mo/MØ
SP Tejido
- Fagocitosis- Secreción de citocinas- Presentación de ags
Kupffer (Hígado)PeritonealesAlveolaresBazoSNC
•Expresión de MHC-II•Metabolitos oxidativos
•Respuesta de fase aguda•Producción de óxido nítrico•Contenido de proteasas
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Células Dendríticas
Coestimuladoras para LT vírgenes CMH, CD80, CD86, ICAM-1, ICAM-3
- Fagocitosis- Secreción de citocinas- Presentación de ags
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Granulocitos
Basófilos Eosinófilos Neutrófilos
FagocitosisLiberación de mediadores que
regulan el proceso inflamatorio
“No” se consideran células presentadoras de ag
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Los leucocitos circulan a través del organismo:
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Sistema linfático
Timo
Amigdalas
Ganglios o nódulos linfoides
HígadoVasos linfáticos
BazoPlacas de Peyer
Apéndice
Médula ósea
Linfa
El exceso de líquido que sale de los
capilares sanguíneos al espaciointersticial o intercelular, siendorecogida por los capilares linfáticos.
Es filtrada en los nódulos infoides
que retienen células y moléculasprovenientes de los tejidos
A diferencia de la sangre, la linfa nocontiene eritrocitos pero si
leucocitos:Por qué?
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Los tejidos se encuentran en diferentes condiciones deequilibrio, por lo cual la respuesta inmune se encuentra
compartimentalizada
MALT
BALT
GALT
Piel
Tracto genitourinario
Bazo
El microambiente tisulartiene un efecto importanteen la regulación de larespuesta inmune
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Alteraciones en el equilibrio de la respuesta inmune
Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias secundarias
Hipersensibilidad:Autoinmunidad, Alergias
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Que caracteriza la inmunidad innatay adaptativa?
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INMUNIDAD INNATA
Capacidad de discriminación entre lo propio y lono propio, poco específica.
No hay recuerdo del reconocimiento previo del antígeno,
no se genera memoria inmunológica.
Participa en el desarrollo de inflamación noespecífica del antígeno
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INMUNIDAD INNATA• Barreras físicas: Epitelios y producción de factores
anti microbianos, evita entrada de patógenos• Superadas barreras físicas: Celulares y humorales
CDMo/Mφφφφ
PMNPMNN
PMNEPMNB
NK
CitotoxicidadCitocinas
Sistema de complementoVía clásicaVía alterna
Vía de lectinas
Fagocitosis
CPACitocinas
Fagocitosis
Citocinas
Fagocitosis
CPACitocinas
Regulación SI
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INMUNIDAD ADAPTATIVA
Reconocimiento altamente específico de antígenosextraños y los mecanismos necesarios para su eliminación
La capacidad para generar memoria inmunológica
El mantenimiento de la tolerancia a los antígenos
propios.
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LTLB
NKTAnticuerposCPA
Citocinas
CitotoxicidadCitocinas
CitocinasCitotoxicidad
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Regulación RI
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A que se refiere la inmunidad activa y
pasiva y como se relaciona con la
inmunidad innata y adaptativa?
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SISTEMA INMUNESISTEMA INMUNE
INMUNIDADINMUNIDAD
INNATAINNATA
INMUNIDADINMUNIDAD
ADAPTATIVA ADAPTATIVA
PASIVAPASIVA ACTIVA ACTIVA
NATURALNATURALARTIFICIALARTIFICIALNATURALNATURAL ARTIFICIALARTIFICIAL
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Algunos aspectos históricos…
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Lesión de la mano de SaraNelmes de la que se obtuvoel material para vacunar aJames Phipps en 1796
1796 Edward Jenner: Ordeñadoras tenían pústulas de la viruela delas vacas y eran inmunes a la viruela humana.
Inóculo
Respuesta inmune protectora específica con métodos artificiales
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Edward Jenner (1749-1823)
Del nombre de la enfermedad inoculada(VACCINIA) deriva el término
vacunación
La Muerte ocurre enaproximadamente el30 % de todos loscasos de viruela.
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Rahima Banu Oct 16 1975 Ali Maow Maalin Oct 26 1977
OMS certificó en Diciembre 9 de 1979 la erradicación de viruelaen el mundo
1980 la Asamblea de la Salud Mundial, recomendó suspenderla vacunación
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LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900
Robert Koch (Berlin)
• Postulados experimentales quepermiten identificar un microorganismocomo agente causal de la enfermedad
• Observó el fenómeno de hipersensibilidad tardía.
• Introdujo el concepto de que la inducción de respuesta inmuneno solo se relaciona con protección , sino que puede asociarsea las manifestaciones de enfermedad .
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LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900
Louis Pasteur (1822-1895)Negó la teoria de la generación
espontánea
Atenuación de microorganismos porcultivo seriado
Vacunas:
Cólera de las gallinasRabia
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EmilVon Boehring
Acps específicos para antígenos Fagocitosis
microbianos Invertebrados y vertebradosInmunidad Humoral Inmunidad Celular
Sir Almroth Wright: Actividad facilitadora de la fagocitosis
por factores humorales
LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900
ElieMetchnikoff
I. Pasteur
1845-19161854-1917
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LA ERA DE LA SEROLOGIA 1890-1950
Desarrollo de antisueros
Paul Erlich
Teoria de las cadenas laterales
En la superficie de ciertas células existen cadenas laterales capacesde unir específicamente toxinas que son asimiladas por las células y
posteriormente las cadenas laterales son renovadas.
Pero si la exposición a las toxinas es continua, la célula libera algunasde estas cadenas laterales en la sangre, donde mantienen la capacidad
de unirse a las toxinas.
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LA ERA DE LA SEROLOGIA 1890-1950
Karl Landsteiner HaptenosPequeñas moléculas sintéticas
•Reconocimiento de variaciones orto, meta y presenciade grupos metilo (Antigenicidad).•Reacción ag-acp es reversible.
Teorias instruccionistas
El antígeno es utilizado por las células como molde para construiranticuerpos complementarios por el antígeno (Especificidad).
Bordet y Gengou: Sustancias no específicas para el antígeno quese activan en presencia de la reacción ag-acp (Complemento ).
METODOS SEROLÓGICOS
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Peter Medawar 1940:
•Demostró rechazo de injertos de piel en animales genéticamentediferentes, proceso mediado por linfocitos .
•Se puede inducir tolerancia a los injertos de piel por exposiciónde los antígenos del donante en la vida fetal del receptor.
INMUNIDAD CELULAR
•La genética definió los patrones de herencia•La citología dio sentido a los organelos celulares y mecanismos dediferenciación celular en la vida embrionaria•La Bioquímica desarmo las macromoléculas en sus componentesfundamentales.
•Watson y Crick propusieron el modelo de la molécula de ADN con elque se postuló la teoria unitaria de la vida y la herencia
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FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA 1950-1960
Teorias instruccionistas fueron insostenibles y obsoletas
Frank Macfarlane Burnet (1957): Teoria de la selección clonal
• El repertorio inmunológico completo se desarrolla espontáneamenteen el hospedero, sin ninguna información suministrada por el ag.
•Cada célula produce un anticuerpo específico y este producto estápresente en su membrana celular en forma de receptor.
•El antígeno reacciona con su receptor específico en la membrana celulary esta reacción induce una señal para la proliferación y maduración de
la célula específica.
• Algunas de las células se diferencian en células productoras de acpsy otras como células de memoria.
En células linfoides maduras:
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Amplificar el clonEfectoras Memoria
SELECCIÓN CLONAL
Virgen
Productoras de acps
Específicos antes delencuentro con el ag
Respuesta inmune
En células linfoides inmaduras:
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Amplificar el clon Muerte de la célula
DELECION CLONAL
Efectoras Memoria
SELECCIÓN CLONAL
Virgen
Productoras de acps
TOLERANCIALas condiciones iniciales de reconocimiento
afectan el destino de la respuesta.
LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA 1960-2000
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•Glick y col: Pollos con remoción de la Bursa de Fabricio no producenanticuerpos (Linfocitos B )
•Good: Niños sin timo, alta susceptibilidad a infecciones por virus(Timo y Linfocitos T )
Miller y Mitchell
Linfocito T(Celular)
Linfocito B(Humoral)
Regulación de la RI
LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA 1960-2000
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•Benacerraf y col: RI a ags extraños está condicionada altipo de MHC .
•Doherty y Zinkernagel Shevach y Rosenthal
Demostraron que el papel de los productos del MHC
era presentar antígenos extraños a los linfocitos T
•Kohler y Milstein: Producción de acps monoclonales
•Mosmann y Coffman: Existencia de Th1 y TH2
Viruela SIDA
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Como se definen antígenos e
Inmunógenos?
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EL CONCEPTO DE ANTIGENO:
Molécula propia o ajena que tenga lacapacidad de combinarse con losreceptores del sistema inmune.
Un antígeno se une al BCR y acps
Un antígeno se une a las moléculas del
CMH y puede ser reconocido por elTCR.
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ANTÍGENO vs IMMUNÓGENO
PortadorHapteno
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RESPUESTA INMUNE
CONDICIONESINFLAMATORIAS
CONDICIONESNO INFLAMATORIAS
LocalProceso fisiológico por el cual
un tejido vascularizadoresponde a la agresión
SistémicaActivación de la RI en órganos
linfoides secundarios por lapersistencia de la agresión
Ausencia de agresión
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Fase de reconocimiento:
Discriminación propio-no propio para tolerar o atacar, inmunidad innata.
Fase de activación:
Activación linfoide, proliferación, diferenciación y expansión clonal inducida por elantígeno para la obtención de células efectoras y de memoria.
Fase efectora:
Migración de células efectoras a los tejidos donde se encuentra el microorganismoagresor para su eliminación
Fase de contracción:Eliminación de la mayoría de la población linfoide expandida para el mantenimiento
de la homeostais del organismo y mantenimiento de células de memoria.
En el caso de la respuesta a la infección: Bacterias, hongos,parásitos o virus
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AgAg
OpsonizaciónActivación de C´Neutralización de antígenos
CPA
CMH
parásitos o virus,
LB
Linfocito T
Interacciones T-B
Célulasplasmáticas
Otras células que medianla respuesta inmune
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Que es la restricción por el CMH?
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Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Complejo de múltiples genes que codifican paraproteínas que presentan antígenos a los LT
Ag
Restricción por el CMH
CPAProfesionales yNo profesionales
S C O GÉ C
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Ag exógeno Ag endógeno
MHC-cII MHC-cI
LT CD4+ LT CD8+
PRESENTACION ANTIGÉNICA
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Cuales son las células presentadoras
de antígenos?
F d l i
7/26/2019 I1. Generalidades Inmunología
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AgFases de la respuesta inmune
Reconocimiento
Activación
Efectora
Contracción
Células T CD4+ efectoras
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INFγ γγ γ IL-2IL-3
LTATh1
IL-4IL-5IL-6
LTA
Th2
LTA
Th17IL-17
LTCD4+
LTATh3
LTATr1
IL-10TGFβ
TGFββββIL-10
Células T reguladorasinducidas por ag
Células T CD4+ efectoras
A
m pl i f i c a c i ó n
R e s
p u e s t ai nm un
e
C on t r ol n e g a t i v o
R e s p u e s t ai nm un
e
Células T CD8+ efectoras: Citotoxicidad
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PERFORINAS
GRANZIMAS
Células T CD8+ efectoras: Citotoxicidad
LT CD8+
INFγ γγ γ
IL-2IL-3
LTATh1
IL-4IL-5IL-6
LTATh2
Funciones supresoras
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CELULAS T DE MEMORIA
Población estable de células que han reconocido el antígeno y sobrevivenpor largos periodos de tiempo, si el antígeno fue inicialmente presentado
en un contexto inflamatorio
Reto antigénico posterior, se produce una rápida respuesta que puederelacionarse con la inducción de inmunidad protectora
Algunas evidencias sugieren que las células efectoras son precursoras de lascélulas de memoria
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Que caracteriza la respuesta inmune
primaria y secundaria?
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Respuesta primaria:Estimulación de células específicas de antígeno,“lag-time”, expansión y diferenciación que permitecambios en propiedades migratorias para ingresara tejidos no linfoides y adquisición de funciones
efectoras.
Eliminación del antígeno:Desaparición de la mayoría de la población celularespecífica y persistencia de una pequeña proporción
de estas células.
Respuesta secundaria:Re- exposición al antígeno, menor “lag-time” para la
expansión y re-adquisición de funciones efectoras,expansión de mayor amplitud.
Fases de la respuesta inmune
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Activación
Maduración
Órganos linfoidesprimarios
Ag
Reconocimiento
Tejidos periféricos
Entrada ag
Órganos linfoidessecundarios
Regulación de la respuesta inmune
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Activación
Regulación
LTr
Contracción
Memoria
Regulación de la respuesta inmune
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Estudiar los mecanismos básicos de la inmunidad quepermitan entender la respuesta inmune generadafrente microorganismos no patógenos (flora normal) ymicroorganismos potencialmente patógenos.
1. Respuesta inmune humoral
2. Respuesta inmune celular
3. Inflamación:-Mecanismos de eliminación de patógenos y
restauración tisular-Contribución a patología en enfermedadesinfecciosas
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