Transportadores de Glucosa
Bioquímica
Transportadores de Glucosa
SGLTs• SGLT-1.
– Intestino delgado y nefrona S3 proximal– codificado en el crom 22– Alta afinidad por Glucosa (Km baja)– Ingresan 1 Na+ + 1 Glu + 260 H2O
• SGLT-2.– Nefrona S1 y S2 (NO en intestino) reabsorbe 90% de la
glucosa filtrada.– codificado en crom 16
• SGLT-3– No hay referencia en humanos sólo en cerdos– Codificado en crom 22– Transporta 1 Na + 2 Glu
SGLUTs: Proteínas Multifuncionales
Modelo de Transporte SGLT
Transporte en ID
Glut 1: ( Km para la glucosa bajo) se ha encontrado en el cerebro, eritrocitos, endotelio, retina, riñón (reabsorción) y barreras hematoencefálica y placentaria. Permite el ingreso basal de la glucosa. Transporta, además galactosa
Glut 2 : ( Km alto) es el transportador de glucosa en hígado, riñón, intestino y en células Beta del páncreas facilitan el ingreso de glucosa como respuesta a la hiperglucemia. Muy sensible a los cambios de glicemia
Glut 3 : (Km bajo): mayor expresión en SNC, se ven en placenta, riñón y corazón en cerebre trabaja en secuencia con Glut 1.
GLUTs
Glut 4: Es la isoforma dependiente de insulina, presente en el músculo y en las células adiposas; permanece almacenado en vesículas; la insulina aumenta el número de transportadores en la membrana plasmática.
Glut 5: Se encuentra en el intestino delgado, espermatozoides, riñon, células de la microglia. Transporta fructosa.
Distribución de residuos polares y apolares en la
superficie de un segmento helicoidal
Los aa adyacentes en la secuencia primaria
están conectados con flechas
Hélice anfipática
Asociación de 5 hélices anfipáticas, la cara polar está
orientada hacia la cavidad interna. La glucosa puede interaccionar
con la proteína mediante puentes de H
Tomado de: Lenhinger, “Fundamentos de Bioquímica””
12 dominios transmembrana
N-glucosilación
GLUT: Estructura Propuesta
Ingreso de Glucosa a la Célula
Cambio conformacional
Unión de la Glucosa
Liberación de la Glucosa al espacio intracelular
Recuperación de la conformación original
Tomado de: Uldry and Thorens, Eur. J. Physiol. 447: 480-489 (2004)
Insulina• La insulina es una hormona con efectos
hipoglucemiante, antilipolítico y anabólico proteico.
• Se síntesiza a través de una prohormona, la proinsulina que es clivada en los gránulos de la célula β para dar insulina y péptido C.
• El gen de la insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 y codifica la síntesis de una proteína precursora llamada preproinsulina.
• En el retículo endoplásmico se cliva un péptido señal y se forma la proinsulina.
SS
S
S
A (21 aa)
B (30 aa)
(péptido C, 31 aa)Molécula de insulina
Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media)Péprtido C: secreción equimolar con Insulina
Insulina
• La proinsulina es empaquetada por el sistema de Golgi en forma de gánulos llamados inmaduros que tienen un alto contenido en zinc y enzimas proteolíticas.
• El páncreas libera una escasa cantidad de gránulos inmaduros que continen proinsulina, pero la mayor parte sufre un proceso de maduración y se convierten en gránulos máduros.
• En este proceso de conversión participan las endopeptidasas I yII y carboxipeptidasa que transforman la proinsulina en insulina y peptido C.
Insulina• La activación de las proteasas se inicia cuando el
interior del gránulo se acidifica a través del acoplamiento de las reacciones redox, generación de ATP y de una ATPasa translocadora de protones hacia el gránulo.
• El proceso de exocitosis produce también la liberación de 20% de proinsulina de escasa actividad biológica, y de péptido C, (utilizado como marcador de secreción endógena de insulina).
• El peptido C carece de actividad biológica y es secretado en cantidades equimoleculares a las de la insulina.
• La medición de peptido C permite estimar la secreción residual de las células β pancreáticas.
Producción de insulina pos ingesta: Patrón bifásico
““pico rápido” pico rápido” El segundo pico es de menor El segundo pico es de menor liberación de insulina, de liberación de insulina, de duración prolongada. Es duración prolongada. Es insulina de síntesis de novo o insulina de síntesis de novo o de gránulos más centrales de gránulos más centrales de la celula de la celula ββ..
Pico rápido o fase inicial: Insulina acumulada en gránulos cercanos a la membrana plasmatica
El segundo pico se mantiene mientras persiste el estímulo hiperglucémico
Sec
reci
ón d
e in
sulin
a
Tiempo
Síntesis y Secreción de Insulina
AdrenalinaNoradrenalinaSomatostatina
acetilcolina
secretinaGIP
Incretinas (Ileon y Yeyuno) reguladores posprandiales
calmodulina
PK C
Ca2+
Ca2+
Estimulación de las células β
Glucosa
G-6-P
Glucoquinasa
GLUT-2
Glucosa
Piruvato
NADH
NAD+
ADP + Pi
ATP
Canal sensible ATP-K+
-
Canal de Ca2+ voltaje dependiente
Gránulos β maduros
Sulfonilurea
Insulina:secreción
• Secreción normal:40-50 U/d
• Concentración sérica en ayunas:10 uU/ml
• Concentración sérica Posprandial:100 uU/ml
• Pico inicial:8-10 min
• Pico posterior:30-45 min
Efectos biológicos de la Insulina
Metabolismo de los lípidos:-Efecto lipogénico y antilipolítico.-Aumento de la síntesis de ácidos grasos.-Aumento de la captación de acidos grasos en tejido adiposo.-Aumento de la síntesis de triglicéridos.
Metabolismo de las proteínas:-Efecto anabólico proteico-Aumento de la captación de aminoacidos.-Aumento de la síntesis de proteínas.
Crecimiento y reproducción celular:-Efecto proliferativo-Aumento de la síntesis de DNA y RNA-Aumento del crecimiento y replicación celular
Efectos metabólicos en el hígado
• Aumenta la glucogenogénesis (glicokinasa y glucogeno sintasa)
• Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)• Aumenta la glicolisis(FFK, PK, PD)
• Diminuye conversión de AGL a CC• Disminuye incorporación de aa • Inhibe gluconeogénesis (Pcarboxilasa,
PEPcarboxilasa, F16DP)
• Aumenta síntesis de TG y VLDL
Efectos metabólicos en músculo
• Aumenta síntesis de proteinas (incorporación de aa y síntesis ribosomal)
• Disminuye liberación de aa• Transporte de G (GLUT-4)• Aumenta síntesis de glucógeno (transporte
de G, glucogeno sintasa)• Disminuye glucogenolisis (fosforilasa)• Activa glicólisis (FFK y PD)
Efectos metabólicos en tej. adiposo
• Transporte de G (GLUT-4)• Activa glicólisis (FFK y PD)• Activa lipasa endotelial: hidrólisis de TG
circulante• Aumenta transporte de AGL• Aumenta aporte de Glicerofosfato• Aumenta almacenamiento de TG• Inhibe lipasa celular
Receptor de Insulina• Es una proteína tetramérica formada por dos
subunidades α y dos subunidades β unidas por puentes disulfuro. Ambas subunidades están glicosiladas.
• La subunidad α está situada por completo en el exterior de la célula y contiene el sitio de unión a la insulina.
• La subunidad β con tres dominios (extracelular, transmembrana e intracelular) es una tirosiquinasa que se activa por cambio conformacional que se produce cuando la insulina se une a la subunidad α .
• Cuando la insulina se une al receptor se produce la autofosforilación de éste por hidrólisis de ATP.
Receptor de Insulina
• Luego de la internalización del complejo hormona-receptor algunos receptores son degradados en el citoplasma, mientras que la mayoría son reciclados hacia la membrana celular.
• Los niveles circulantes de la hormona son capaces de modificar o regular sus propios receptores.
• El receptor activado fosforila sustratos, denominados IRS, y a partir de este paso las señales siguen 2 vías
Vías de Estimulación de la Insulina
Activación de Enzimas
Transcripción de Genes
Señalización del R de insulina
POPO4--4--
IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44
Insulina se une a la subunidad α y activa a la subunidad β
InsulinaInsulina
Autofosforilación de la subunidad β
GLUT4
GLUT4
Fosforilación de otros sustratos
⇑ actividad TK
Activación de la fosfoinosítidoquinasa 3
PI3K
Traslocación del transportador de Glucosa a la membrana
POPO4-4-
IRS-1 IRS-1 + ATP+ ATP IRS-1IRS-1--POPO44
InsulinaInsulina
GLUT4
Fosforilación de las quinasas
mitogénicas (MAPKKMAPK)
MAPK MAPK + +
ATPATP
MAPKMAPK--POPO44
Regulación transcripcional
Síntesis Proteica, proliferación y diferenciación
Insulina se une a la subunidad α y activa a la β
Autofosforilación de la subunidad β
Fosfosforilación de otros sustratos
⇑ actividad TK
Señalización del R de insulina
↑ expresión de GLUT 4
Glucagon
• La hipoglucemia es el principal estímulo para la secreción de glucagon.
• Es una hormona hiperglucemiante y catabólica.
• Su función es movilizar reservas energéticas (glucógeno, triglicéridos)
• El glucagon actúa a través de receptores ligados a adenilato ciclasa (Gs) produciendo aumento del AMPc.
• El péptido precursor es el preproglucagon, da origen, a varios péptidos con distinta actividad biológica.
• Es un péptido monocatenario sintetizado en las células α del islote de Langerhans.
• El preproglucagon se forma también en las células L del intestino delgado y algunas neuronas hipotalámicas.
• Las celulas intestinales no tienen las enzimas para formar glucagon, y ante la llegada de alimentos liberan los péptidos glucagonoides 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2) a partir de la molécula precursora.
Síntesis de Glucagon
Secreción de glucagon
Aumento• Arginina• Alanina• Catecolaminas• CCK,
GIP,glucocorticoides
• Estimulo colinérgico
Disminución• glucosa• AGL
Glucagon
Receptor con 7 dominios
GTP
Adenilciclasa
AMPc
Mecanismo de acción del glucagon
Glucagon
Adenilciclasa
AMPc
Proteinkinasa
Lipasa inactiva Lipasa activa
TGGlicerol
Glicerol
Acción lipolítica de glucagon
Acciones biológicas de glucagon en el hígado y tejido adiposo
HIGADO
• Aumenta la glucogenolisis (fosforilasa)• Disminuye la formación de glucógeno(glucógeno
sintasa)• Disminuye la glicólisis (FFK, PK, PD)• Aumenta la gluconeogénesis
(Pcarboxilasa,PEPcarboxikinasa, F16DP)• Aumenta captación de aa• Aumenta cetogénesis (acetil carnitin transferesa
mitocondrial)ADIPOCITO
• Aumenta la lipólisis (lipasa celular)
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