Noé Garin EscrivàServei de Farmàcia
INTERFERÈNCIES ENTRE ANTRIRETROVIRALS I DROGUESProblema i impacte clínic
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Continguts
Context: drogues - VIH
Interaccions drogues recreacionals - ARV
Interaccions drogues - drogues
Repercussió clínica al nostre entorn
Tractament antiretroviral actual
↓Mortalitat
Simplificacióteràpia
↓Efectesadversos
Condiciócrónica
Patologiaaguda
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Reptes actuals
1. Medicació- adherència- simplificació- efectes adversos (a llarg plaç)- resistències
2. Maneig de la infecció crònica3. Reducció del risc de transmissió4. Cura / vacunació
Individualització segon factors personals
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Drogues i VIH: històricament…
Drogues via parenteralMajor preocupació
Política harm-reductionGuies VIH específiques
“Drogues recreacionals”Menor atenció
Sense guies específiquesNecessitat d’evidència
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Chemsex ≈ party and play
Ús de drogues recreacionals abans/durant relacions sexuals
CristalMefedrona
GHB
cocaïna cannabis
ketamina
altres…
Popper
Sildenafilo
Éxtasis
alcohol
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Ús de drogues recreacionals: riscos
VIH - VIH +
1. ITS2. Intoxicació3. Addicció
1. ITS2. Intoxicació3. Addicció4. Transmissió VIH5. Interaccions6. Adherència TARGA
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Evidència
ASTRA Study
• n= 2248 VIH+ (85% TARGA), UK. Consum: 3-mesos.• ↑ sexe sense preservatiu, ↓ adherència
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
• Limitada• 13 estudis a Europa que recullin consum en VIH+• Moltes limitacions (en general altres objetius)• Gran interès en relacions sexuals de risc
Garin N. Front Microb. 2015
Daskalopoulou et al., 2014
Incorporació a les guies clíniques
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
• Baixa incorporació de drogues recreacionals a les guies europees• Algunes guies tenen recomanacions � majoria “poc precises”
Garin N. Front Microb. 2015.
Interaccions
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: entrada
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: entrada
Pas a traves de teixits (mucosa nasal, intestinal)
Torrent circulatori
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: entrada
Droga inhalado oral fumado EV rectal
CristalM=metanfetamina X X X X X
MDMA = èxtasis = cristal X X
Mefedrona X X X X
Cocaïna X X X X
Ketamina X X X
GHB/GLB/1,4 GD X X
Benzodiazepines X X X
Sildenafilo y similars X
Poppers X
Adaptat i ampliat de: Bracchi 2015
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: distribució
Distribució per l’organisme a través de la sang
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: acció
Sistema nerviós
òrgans òrgans
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: acció
òrgans òrgans
• Excitació• Eufòria• Desinhibició• Acceleració• Sedació• “Bajón”…
vasoconstricció/vasodilatació depressió respiratòria
taquicàrdia deshidratació diüresi
sudoració hipertèrmia miosi/midriasi
Sistema nerviós
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Substancies a l’organisme: eliminació
Des que una droga arriba a la sang s’està eliminant
1) Metabolisme 2) Excreció (orina, bilis, suor)
Eliminació
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
¿Com passen las interaccions?
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
¿Com passen las interaccions?
Poden donar-se a qualsevol punt:
Absorció i distribucióMetabolismeExcreció
Principalment a nivell de metabolisme hepàtic
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Metabolisme hepàtic general: majoria drogues
- Oxidació- Hidròlisi- Reducció
- Reacció química- Resultat actiu o no- Citocroms p450
FASE 2
FASE 1
- Glutation- Glucurònic- Acetil, sulfat…
Necessita canviar per eliminar-se
- Conjugació - Resultat més polar- Transferases
Droga
• Ronyó• Bilis
Excreció
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Enzim citocrom p450
- Oxidació- Hidròlisi- Reducció
FASE 1
CITOCROM P450 = CYP
Estructures proteiques que catalitzen (afavoreixen) reaccions químiques
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Citocrom p450: pilar en les interaccions
CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 1A1 CYP 2B6
Moltes subfamilies (tipus) de CYP
Cada substància sol tenir un CYP que la metabolitza
(A vegades, CYP secundaris que metabolitzen petites quantitats)
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Citocrom p450: pilar en les interaccions
Imaginem un CYP que metabolitza A
Prenem el compost B
CYPB
CYPB
A
A
↓
↑
Inducció CYP
Inhibició CYP
majoreliminació
acumulació
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Problema
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
1. Interacció teòrica a nivell metabòlic2. Casos letals que s’han estudiat3. Pocs estudis clínics duts a terme
Informació limitada d’aquestes interacciones
?
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
¿Què afecta més: les drogues sobre els fàrmacs o viceversa?
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
¿Què afecta més: les drogues sobre els fàrmacs o viceversa?
La major part de les interaccions rellevants són dels antiretrovirals cap a les drogues
es a dir, el fàrmac ARV produeix…
- INHIBICIÓ CYP: Toxicitat de las drogues- INDUCCIÓ CYP: Disminució dels efectes de les drogues
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Interaccions entre drogues i antiretrovirals
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Alcohol
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Alcohol
Risc d’interaccions baix amb antiretrovirals
Alcohol augmenta l’AUC d’abacavir un 40%
Abacavir és segur a dosis més altes de l’habitual
McDowell 2000, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014
No és perillós
Didanosina � risc de pancreatitis alcoholPoc freqüent però potencialment letal
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cocaïna
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cocaïna
Risc d’interacció baix-moderat amb ARV
Bracchi 2015, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
Controvertit segons les referències: des de absència a interaccions greus
Cocaïna
Metabolisme cocaïna
90% per esterases de la sang
� norcocaïna � hepatotoxicitat10% al fetge
CYP 3A4
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
CocaïnaEfavirenz, etravirina, nevirapina ���� inducció CYP3A4
Bracchi 2015, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
Cocaïna
Metabolisme cocaïna
90% per esterases de la sang
���� norcocaïna ���� hepatotoxicitat10% al fetge
CYP 3A4
S’afavoreix la formació de norcocaïna i metabolits hepatotòxics
Rellevància clínica desconeguda
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
CocaïnaIPs i cobicistat���� inhibición CYP3A4 ���� ↑ cocaïna
Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
Cocaína
Metabolisme cocaïna
90% per esterases de la sang
� norcocaïna � hepatotoxicitat10% al fetge
CYP 3A4
Atazanavir, lopinavir, saquinavir, rilpivirinaCocaïna
Rellevància clínica desconeguda
Risc problemes cardíacs(↑ interval QT)
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
MDMA = èxtasis
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
MDMA = èxtasis
Metabolisme èxtasis mitjançant CYP 2D6
Bracci 2015, Bruce 2008, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
Risc d’interacció moderada amb ARV
IPscobicistat
InhibidorsCYP 2D6
AcumulacióMDMA
Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Hipertèrmia, deshidratació, boca seca, cruixir de dents, contracció mandíbula
Ej: ritonavir a dosis↑ augmenta 5-10 vegades els nivells d’èxtasis
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
MDMA = èxtasis
NY/NJ AETC 2014
Risc de pedres al ronyóIndinavir
+ MDMA
A més…
MDMA � deshidratació � potencia el risc de litiasi d’indinavir
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Metanfetamines = Cristal Met = Tina
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Metanfetamines = cristal Met = tina
Metabolisme “tina” mitjançant CYP 2D6
Bracci 2015, Bruce 2008, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
Risc d’interacció moderada amb ARV
IPscobicistat
InhibidorsCYP 2D6
Acumulació“cristal”
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Metanfetamines = cristal Met = tina
Bracci 2015, Bruce 2008, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Hipertensió, paranoia, depressió, al·lucinacions, infart, diarrea, bruxisme, etc…
Casos de toxicitat descrits amb ritonavir a dosis altes (400 mg)
Similar a MDMA però hi ha dubtes:- Es desconeix la gravetat de dosis mes baixes de ritonavir- Cobicistat és similar que els IPs
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Mefedrona = catinonessals de bany = nutrients per plantes = miau miau
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Mefedrona
Metabolisme èxtasis mitjançant CYP 2D6
Bracci 2015, Bruce 2008, HIV Interactions Liverpool 2016
Risc d’interacció moderada amb ARV
IPscobicistat
InhibidorsCYP 2D6
Acumulaciómefedrona
Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Agitació, taquicàrdia, hipertensió, etc.
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Èxtasis - metamfetamines “cristal Met” - mefedrona
Metabolisme CYP 2D6
Es poden acumular en prendre: IPs o cobicistat
RESUM
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
GHB = èxtasis líquid
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
GHB
Metabolisme: deshidrogenases i altres reaccions
Bracci 2015, Bruce 2008, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
També aplicable als precursors GLB i 1-4BD
Important que la persona conegui els signes i símptomes d’intoxicació:Mioclònies, convulsions, bradicàrdia, depressió respiratòria, pèrdua de consciencia
Teòricament no interacciona via CYP450
Descrits casos letals amb IPs potenciats amb ritonavirEs recomana no fer servir amb IPs ni cobicistat
PERÒ
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Ketamina
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Ketamina
Risc d’interacció alta amb antiretrovirals
McDowell 2000, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
IPscobicistat
InhibidorsCYP 3A4
Acumulacióketamina
efavirenznevirapinaetravirina
InductorsCYP 3A4
Disminucióketamina
Toxicitat ketamina
↓ efecte ketamina ���� si es para l’ARV ���� risc d’intoxicació
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Benzodiazepines
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Benzodiazepines
2 tipus de benzodiazepines segons tipus de metabolisme
CYP450 Glucuronidació
oxazepamtemazepamlorazepam
alprazolamdiazepam
midazolamtriazolam
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Benzodiazepines amb metabolisme CYP
Risc d’interacció alta amb antiretrovirals
Bracchi 2015, Bruce 2008, NY/NJ AETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016
IPscobicistat
InhibidorsCYP 3A4
Acumulacióbenzodiazepina
efavirenznevirapinaetravirina
InductorsCYP 3A4
Disminucióbenzodiazepina
Toxicitat ���� sedació, depressió respiratòria
↓ efecte benzodiazepina ���� si es para l’ARV ���� risc d’intoxicació
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cànnabis = marihuana
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cànnabis
HIV Interactions Liverpool 2016, NY/NJAETC 2014, Boughton 2009
Risc d’interacció molt baix
↓nivells atazanavir
però
50% fumadors marihuana
Cànnabis
Nivellsinfraterapèutics
atazanavir
No eficàciaResistències
continuat
Mecanisme desconegut
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Nitrit d’amil = poppers
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Nitrit d’amil = Poppers
Bruce 2008, NY/NJAETC 2014,
Risc d’interacció molt baix
Es metabolitza per hidròlisiNo sofreix metabolisme CYP
Sense interaccions però risc d’efectes adversos
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Sildenafilo = “viagra”
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Agents per la disfunció erèctil = sildenafilo
Bracchi 2015, NY/NJAETC 2014, HIV Interactions Liverpool 2016,
Risc d’interacció moderat
Ej: ritonavir a dosis altes: ↑ 1000% l’AUC de sildenafilo
Aplicable a sildenafilo, tadalafilo i vardenafilo
IPscobicistat
InhibidorsCYP 3A4
Acumulaciósildenafilo
Conseqüències: Hipotensió greu, esvaniment, infart, etc.
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Miscel·lània
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Bracchi 2015, NY/NJAETC 2014,
IPs / cobicistat � inhibició CYP � ↑LSDEFV/ETV/NVP � inducció CYP � ↓LSD
LSD = Àcid lisèrgic
IPs / cobicistat � inhibició CYP � ↑PCPEFV/ETV/NVP � inducció CYP � ↓PCP
Fenciclidina = PCP = pols d’àngel
Diferent segons substància/fàrmac:� oxicodona, metadona, morfina
Opioides
INTERACCIONS ENTRE LES DROGUES
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
GHB i alcohol
=
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
GHB i alcohol
Interacció molt greu
Sistema nerviós centralDepressió respiratòria
Hipotensió
Thai 2006, Okun 2001
ALTRES SUBSTANCIES QUE PODRIEN AFECTAR:- Sedants: benzodiazepines, alcohol, etc.- Substancies psicoactives: amfetamines, etc.
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
GHB i alcoholGBL, 1,4-BD: precursors de GHB
Bracchi 2015
1,4-BD GBL
GHB
GBL i 1,4-BD es poden aconseguir com “GHB” o estar barrejatsL’Alcohol competeix amb el seu metabolisme ���� toxicitat 1,4-BD
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cocaïna i alcohol
=
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cocaïna i alcohol
cocaetilè
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cocaïna i alcohol � cocaetilè
↑ Eufòria + ↑ duració + ↓ disfòria
però acumulació i toxicitat
↑ P. arterial + toxicitat cardíacaArítmies, infarts, etc.
Mort sobtada: ↑18-25 vegades
Major risc si patologia prèvia
Farooq 2009; AERC Alcohol Academy 2010; Pérez-Prior 2006.
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Nitrits d’alquil (poppers) + sildenafilo (viagra)
=
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Sensació agradable“calor + mareig”
Relaxació esfínter anal/vaginal
Vasodilatació
erecció
Poppers
Sildenafilo
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Nitrits d’alquil (poppers) + sildenafilo (viagra)
CONTRAINDICAT: vasodilatació excessiva
Hipotensió greu � ictus, infart
Schwartz 2010; Romanelli 2004; Emmick 2002, Faley 2012, Pebody 2011
Emmick 2002: Casos d’hipotensió (P sistòlica < 85 mmHg)
Tadalafilo: 47% Placebo: 24%Sildenafilo: 46%
POPPERS – RISC EXTRA:- Molt inflamable- Danys al contacte amb la pell “cremades” (generalment boca i nas)- Altres: toxicitat si s’ingereix, metahemoglobinèmia, immunodepressió?...
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Nitrits d’alquil (poppers) + sildenafilo (viagra)
Cocaïna + tabac
• Reforç de l’efecte dopaminèrgic � eufòria• Augment del risc d’addicció• Efectes CV: vasoconstricció, freqüència cardíaca, etc.
=
Gordon 2010, Gerasimov 2000
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Cannabis + antidepressius tricíclics
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
• Cannabis: taquicàrdia � risc infart• Antidepressius tricíclics � efecte adversos cardíacs• Risc de taquicàrdia i altres problemes
=
Stockley 2007, Micromedex 2016, Dean 2006
Fàrmacs amb efecte depressor: precaució
Stockley 2007, Micromedex 2016, Dean 2006
GHB Alcohol HeroïnaMorfinaDerivats
BenzodiazepinesBarbitúrics
Antidepressius
Cànnabis
Efectes sedatius incrementatsRisc de problemes respiratoris
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Fàrmacs amb efecte estimulant: precaució
Cocaïna Èxtasis Cristal Met
Efectes bruscos i ràpidsRisc:↑ freqüència cardíaca + infart
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Repercussió clínicaal nostre entorn
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Descripció de l’estudi
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
• Objectiu - prevalença i tipus de drogues recreacionals• Objectiu secundari - Avaluar l’impacte clínic a tres nivells:
• Interaccions• Adherència• Relacions sexuals de risc
Estudi observacional transversal en pacients VIH+ tractats
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Descripció de l’estudi
n = 208
1.Invitació a participar2.Consentiment informat3.Enquesta personal4.Història clínica
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Consum darrers 12 mesos
44,2% drogues
55,8% no drogues
vs
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Consum darrers 12 mesos
• Cannabis (68,5%)• Cocaïna (45,5%)• Poppers (31,5%)• Sildenafil (28,3%)• Èxtasis (19,6%)• GHB (15,2%)• Amfetamines (12%)
47,8% � 2 o més drogues
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Repercussió clínica al nostre entorn
Interaccions rellevants
50% dels consumidors
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Repercussió clínica al nostre entorn
Anàlisi multivariant
Problemes adherència � OR: 2,70 (1,37-5,31) (p=0,004)Relacions sexual de risc � OR: 2,58 (1,30-5,14) (p=0,007)
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Conclusions
• Consum de drogues té repercussions generals :• ITS• Intoxicació• Addició
• Repercussions específiques pels pacients VIH: • Interaccions• Adherència• Transmissió
• Es necessita més evidència i recomanacions a les guies
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Conclusions
• Interaccions de rellevància diversa• Limitacions: falta d’assajos clínics, etc.• La majoria van de l’ARV a la droga• Algunes potencialment molt greus: GHB, ketamina, etc.
• La rellevància al nostre medi:• Elevada prevalença• Impacte en: adherència, interaccions, relacions de risc
• Necessitat d’obrir els serveis clínics a situacions personals• No jutjar, parlar-ho de forma natural• Formar-se• Evitar pensar que si “no es parla no existeix”
Gràcies
Interferències entre antiretrovirals i drogues: problema i impacte clínic Noé Garin Escrivà
Top Related