Introducción a la farmacocinética de los Sistemas
de Liberación Controlada
Medicamentos de liberación modificada
Dra. Mónica Millán Jiménez
�� Margen terapéuticoMargen terapéutico
�� Control de concentracionesControl de concentraciones
�� Estado de equilibrioEstado de equilibrio
�� Parámetros:Parámetros:�� DosisDosis
�� Intervalo posológicoIntervalo posológico
CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLEEstado estacionario. Factor de acumulación
�� Ámbito de concentraciones de fármaco dentro Ámbito de concentraciones de fármaco dentro del cual existe una probabilidad elevada de del cual existe una probabilidad elevada de conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la conseguir eficacia con la mínima toxicidad en la mayoría de pacientesmayoría de pacientes
Margen terapéutico
Conc. plamática
% pacientes
Efectos terapéuticos Efectos tóxicos
Margen terapéutico
�� Margen terapéuticoMargen terapéutico
�� Control de concentracionesControl de concentraciones
�� Estado de equilibrioEstado de equilibrio
�� Parámetros:Parámetros:�� DosisDosis
�� Intervalo posológicoIntervalo posológico
CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLEEstado estacionario. Factor de acumulación
Bolus Bolus iviv. Dosis idénticas (D) a . Dosis idénticas (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))
Si Si ττττττττ>>t>>t1/2 1/2 ((1010··tt1/21/2))
Si Si ττττττττ<10<10··tt1/21/2
(acumulaci(acumulacióón)n)
Bolus Bolus iviv. Dosis idénticas (D) a . Dosis idénticas (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))
Si Si ττττττττ>>t>>t1/2 1/2 ((1010··tt1/21/2))
Si Si ττττττττ<10<10··tt1/21/2
(acumulaci(acumulacióón)n)
)e...eeeD(eQ
)e...eeeeD(1Q
)eD(e·eQQ
)eD(1D·eDQ
D·eQ D;Q
eeeee
eeeee
eee
ee
e
KKKKK
minn
KKKKK
nmax
KKK
max2min2
KK
max2
K
min11max
τττττ
τττττ
τττ
ττ
τ
n
n
−−−−−
−−−−−−
−−−
−−
−
++++=
++++=
+==
+=+=
==
432
)1(432
2
Bolus Bolus iviv �� Dosis idénticas a intervalos Dosis idénticas a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττ ≠≠ tt1/21/2))
ττ ee nKK e1-·e(- −− =)rr
r
τeK·e−r
τ
τ
τ
e
e
e
K
minnnmax
K
nK
·eDQ ;D·Q
e1
e1
−
−
−
==−−
=
rr
r
·
Bolus Bolus iviv
τττ
τττ
ττ
τ
τ
τ
e
ee
e
ee
e
e
e
e
e
K
KmineeKmaxee
K
KmineeKmaxee
K
K
nK
minnK
nK
nmax
ee1
1
Vd
DC;
e1
1
Vd
DC
ee1
1DQ;
e1
1DQ
ee1
e1DQ;
e1
e1DQ
−−−
−−−
−−
−
−
−
−=
−=
−=
−=
−−
=−−
=
Estado de equilibrio:
�� Dosis idénticas a intervalos Dosis idénticas a intervalos posológicosposológicos fijos fijos ((ττττττττ ≠≠ tt1/21/2))
Bolus Bolus iviv�� Índice de acumulaciónÍndice de acumulación
�� Cantidad media de fármaco en estado estacionarioCantidad media de fármaco en estado estacionario
�� Dosis de choque (D*) más dosis de mantenimiento (D) a Dosis de choque (D*) más dosis de mantenimiento (D) a intervalos intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))
τ
τ
τττ
e
e
K
pe
ee
e
ee
K
min1
minee
max1
maxee
e1
1
D
*D
·Cl
D
Vd·K
DC
·K
DQ
Re1
1
Q
Q
Q
Q
−
−
−=
===
=−
==
;
τ⋅−⋅−= eKeDDD **
Velocidad media de incorporación (D/ττττ) =Velocidad media de desaparición (Kel⋅⋅⋅⋅Qee)
Administración Administración extravasalextravasalmonocompartimentalmonocompartimental
��Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicosfijos (fijos (ττττττττ))
�� Primera dosis:Primera dosis:
�� NN--esimaesima dosis:dosis:
( )·tK·tK
ea
a0
ae
ee·KK
K·CC −− −
−=
Cn= concentración tras n administraciones
−−
−−
= −−
−−
−
−tK
K
nKtK
K
nK
ea
an
a
a
a
e
e
e
ee1
e1-e
e1
e1
)K-Vd(K
F·D·KC τ
τ
τ
τ
Administración Administración extravasalextravasal
�� Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))
�� Si n aumentaSi n aumenta
�� Si se sustituye Si se sustituye t=t=ττττττττ
−
−
=
−
−
=
−−
−−
−−
−−
ττ
ττ
ττ
a
a
e
e
a
a
e
e
K
K
K
K
ea
aminee
tK
K
tK
K
ea
aee
ee1
1-e
e1
1
)K-Vd(K
D·KFC
ee1
1-e
e1
1
)K-Vd(K
F·D·KC
·
Administración Administración extravasalextravasal�� Dosis idénticas (D) a intervalos Dosis idénticas (D) a intervalos posológicosposológicos fijos (fijos (ττττττττ))�� Concentración mínima final primer (Concentración mínima final primer (ττττττττ))
�� Cuando se completa la absorciónCuando se completa la absorción
Índice de acumulaciónÍndice de acumulación
)()(
1min
ττ aKKe
ea
a eekkVd
FDkC −
−= ⋅−
τ⋅−
−= Ke
ea
a ekkVd
FDkC
)(1min
ReC
CeK
ee =−
= ⋅− τ1
1
1min
min
Administración Administración extravasalextravasal�� CCmaxmax y y ttmaxmax en estado de equilibrio estacionarioen estado de equilibrio estacionario�� Si t = Si t = ttmaxeemaxee
�� Derivando y como velocidad incorporación = velocidad Derivando y como velocidad incorporación = velocidad de desaparición de desaparición dCdC//dt=0dt=0
�� ttmaxeemaxee
( )( )
−−
=
−
=
−
−
=
−
−
−−
−−
−−
τ
τ
τ
ττ
a
e
maxeee
e
maxeea
a
maxeee
e
K
e
K
a
ea
maxee
tK
K
ea
amaxee
tK
K
tK
K
ea
amaxee
e1K
e1Kln
K-K
1t
ee1
1
)K-Vd(K
D·KFC
ee1
1-e
e1
1
)K-Vd(K
D·KFC
·
·
SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
VENTAJAS:
� Cumplimiento terapéutico (posología más fácil)� Modulación de la velocidad de liberación (absorción orden cero)� Mejora seguridad, niveles terapéutico más estables� Mejor tolerancia gástrica� Paso de fármacos a través de barreras de baja permeabilidad� Principios activos biotecnológicos
SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
INCONVENIENTES:
� Coste � Difícil incluir p.a. en cantidades elevadas� Dose-dumping� Tratamientos más complejos en caso de intoxicación o efectos adversos
eepeeeeee0 ·CCl·Vd·CK·QKK ===
FARMACOCINÉTICA DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
� Dependerá de:- Características FC del fármaco- Concentración terapéutica alcanzada- Tiempo que deba mantener la acción- Necesidad de administrar dosis de carga
� Velocidad incorporación = velocidad eliminación
Cinética de los SLC.
liberación constante ⇒⇒⇒⇒ absorción constante (fluctuaciones en ττττ)
% fármaco absorbido ⇔⇔⇔⇔ % fármaco liberado
SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
� Formulación liberación inmediata: Absorción rápida. Largas fluctuaciones durante ττττ
� Formulación liberación controlada:Absorción lenta. Menores fluctuaciones durante ττττ
Conseguir mantener un nivel constante de fármaco en sangre o en el compartimento,
en todos los casos terapéuticos. Suministrar el fármaco en el sitio deseado a una velocidad acorde a las necesidades del
organismo.
OBJETIVO IDEAL
SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA
Ka Ke
A Vd, C
Zona de absorción
absorción eliminación
organismo
FF
Forma Farmacéutica
KL
Ke
Vd, Celiminación
organismo
FF
Forma Farmacéutica
KL
Si KL<<<<<<<<Ka, liberación no inmediata
Si KL>>>>>>>>Ka, liberación inmediata
ESTUDIO DE LAS CONSTANTES
� Esta velocidad debería ser análoga a la alcanzada por una infusión IV continua en la que un fármaco administrado a un paciente a una velocidad constante es igual a su velocidad de eliminación.
� La velocidad de liberación debe ser independiente de la cantidad de fármacoremanente en la FF y constante en el tiempo.
� La liberación desde estas FF debe seguir una cinética de orden cero.
¿A que velocidad debería ser liberado un fármaco para mantener un nivel constante?
velocidad entrada = velocidad salida
Kl0 : constante velocidad, orden cero fármaco liberado (Q/t)
Ke: constante de liberación, Cd: nivel de fármaco deseado en el organismo (Q/V)
Constante de velocidad de liberación de orden cero necesaria para mantener un nivel constante de fármaco en sangre o en los
tejidos, en el que el fármaco es eliminado por una cinética de orden uno.
dede0 ·Vd·CK·QKK ==
¿A que velocidad debería ser liberado un fármaco para mantener un nivel constante?
mLtotal DDD +=
drLtotal TKDD 0+=Td: duración de fármaco liberadoKr
0 (mg/h): constante de orden cero
� Si la dosis de mantenimiento libera el fármaco por un proceso de orden cero en un periodo de tiempo específico:
DOSIS DE CARGA
� Generalmente:
� Si Dm empieza a liberar a t=0 (Factor de corrección)
prdrLtotal TKTKDD 00 −+=Tp: tiempo alcanzar concentración máxima después de la dosis inicial
� Para fármaco monocompartimental, el porcentaje de eliminación (R) necesario para mantener niveles terapéuticos de fármaco (Cp) es:
� Si Kr0 = R para poder proporcionar niveles
estables de fármaco en sangre.
τTpLtotal ClCDD +=
DOSIS DE CARGA
drLtotal TKDD 0+= dep VKCl = τ=dT
� Si DL=0 τTpClCDo =
dd VCKeR ⋅⋅=
DOSIS DE CARGA
� Si la dosis de mantenimiento libera el fármaco por un proceso de orden uno:
d
l
Ltotal VK
CdKeDD )( ⋅+=
Kl: constante de velocidad de primer orden para la liberación del fármaco
pemd
l
Ltotal TKDVK
CdKeDD ⋅⋅−⋅+= )(
� Si Dm empieza a liberar a t=0 (Factor de corrección, como si fuese orden cero)
CONSIDERACIONES FC Y FD
� Proceso de orden cero. En el estado estacionario la velocidad de entrada es igual que la velocidad de salida
ClCR ss ⋅=0
� Semivida de eliminación:- generalmente los fármacos de t1/2>>>>8 horas no son candidatos adecuados- útil para determinar el intervalo entre dosis de una FF de LC.
SIMULACIÓN FC DE SLC
� tmax es usualmente largo y el pico de la Cmax es reducido
� AUC de las concentraciones plasmáticas de fármaco puede ser el mismo
� Absorción y eliminación orden uno: Pequeña constante de absorción, porque hay una lenta absorción del SLC
� El nivel de fármaco en plasma para orden cero liberado de fármaco puede ser simulado con la siguiente ecuación:
( )tkd
sp e
KV
DC ⋅−−= 1
Dm= dosis de mantenimiento o velocidad liberación fármaco (mg/min)Cp= concentración plasmática K= constante de eliminación y Vd
SIMULACIÓN FC DE SLC
� Un SLC con una dosis de carga (liberación rápida) y una dosis de mantenimiento con liberación de cinética de orden cero
( )( ) ( )tk
d
stktK
ad
aLp e
KV
Dee
KKV
KDC a ⋅−⋅−⋅− −
⋅+−
−⋅
= 1
SIMULACIÓN FC DE SLC
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