INTRODUCCIÓN A LA BIOFARMACIA Y
FARMACOCINÉTICA
BIOFARMACIA
ESTUDIO DE LA PUESTA A DISPOSICIÓN DEL
ORGANISMO, DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DE
LOS MEDICAMENTOS
Aiache, J.MBiofarmacia
BIOFARMACIA
ESTUDIO DE LAS PROPIEDADES FÍSICO QUÍMICAS DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS, LOS
EXCIPIENTES Y LAS FORMAS DE DOSAJE DONDE ESTÁ EL PRINCIPIO ACTIVO, LA VÍA DE
ADMINISTRACIÓN, EL VALOR Y LA EXTENSIÓNDE LA ABSORCIÓN SISTÉMICA Y LA RESPUESTA BIOLÓGICA
Ritschel, W.ABasic Pharmacokinetics
BIOFARMACIA
ESTUDIO DE LA BIODISPONIBILIDAD DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS DESDE SUS FORMAS
DE DOSAJE Y EL MODO DE ALCANZAR SU ÓPTIMO, A TRAVÉS DEL ESTUDIO DE LAS
INTERACCIONES: PRINCIPIO ACTIVO- FORMA DE DOSAJE-SUSTRATO BIOLÓGICO
Domenech B., JoséBiofarmacia y Farmacocinética
BIOFARMACIA
ESTUDIO DE LA INTERRELACIÓN DE LAS PROPIEDADES FÍSICOQUIMICAS DE LAS
DROGAS, DE LA FORMA DE DOSAJE EN LA CUALSE INCORPORA LA DROGA, LA VÍA DE
ADMINISTRACIÓN, Y EL VALOR Y EXTENSIÓN DE LA ABSORCIÓN SISTÉMICA
Sheguel, LeónApplied Bioipharmaceutics and
Pharmacokinetics
CONOCIMIENTO
Propiedades:- Físicas- Químicas- Biológicas
Fármaco
- Características- Comportamiento- Estabilidad- Formulación- Tecnología
Forma dedosaje
FÁRMACO
Libre y
disponible
Utilización
Resultados
Óptimo
Administración
Absorción
Eliminación
Distribución
Esquema de la dinámica del principio activo
Liberación ydisolución
Formade
dosaje
Fármaco en lacirculación sistémica
Fármaco en los tejidos
Biotransformacióny excreción
Efecto clínico ofarmacológico
¿Cómo se administra un fármaco?
En una forma farmacéutica
Fase farmacocinética
Fase Farmacéutica
Desde el sitio de administración al sitio de
acción
Fármaco
disponible
para la
absorción
Fármaco
disponible
para la
acción
Fase farmacodinámica Efecto farmacológico
(terapéutico/tóxico)
Fases del ingreso del fármaco
Farmacéutica tecnológica
administraciónBiofarmacéutica
absorción
Farmacocinética evolución cuantitativa
Farmacodinámica respuesta biológica
Curva de nivel plasmático-tiempo, después de la administración oral de un principio activo
DOSISCANTIDAD DE PRINCIPIO ACTIVO QUE DEBE
SER ADMINISTRADA A UN INDIVIDUO,
ATENDIENDO SUS CARACTERÍSTICAS
Y LAS DE LA ENFERMENDAD
Algunos términos usados en biofarmacia
RÉGIMEN DE DOSAJE
PROGRAMA SISTEMATIZADO DE ADMINISTRACIÓNDE UNA DOSIS, DE ACUERDO A LOS
REQUERIMIENTOS DEL PACIENTE. ESTAREFERIDO A UN INTERVALO DE TIEMPO O
CONDICIÓN
FORMA DE DOSAJEPREPARACIÓN QUE CONTIENE LOS PRINCIPIOS
ACTIVOS EN UNA CONCENTRACIÓN CONOCIDA,
CON CARACTERÍSTICAS DEFINIDAS (Forma, peso,
volumen, etc,) Y LISTA PARA SU ADMINISTRACIÓN
A UN SER HUMANO O ANIMAL
BIOFASE
Lugar (Célula, Tejido, Órgano) hacia donde
se dirige o localiza el fármaco
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN(VÍAS DE INGRESO DE FÁRMACOS)
EXTRAVASCULAR INTRAVASCULAR
PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) EXCIPIENTES
Diluyentes Lubricantes Aglutinantes Plastificantes Aglutinantes Emulsificantes
ADITIVOS Conservadores Colorantes
Saborizantes Antioxidantes
FORMA DE DOSAJE: ELEMENTOS
PROBLEMAS BÁSICOS
¿Qué fármaco necesita el paciente? - Efecto requerido - Dinámica del fármaco - Enfermedad ¿Qué tipo de forma de dosaje usar? - Diferenciar patrones ¿Cómo administra la forma de dosaje? - Dosis - Régimen de dosaje ¿Qué factores pueden alterar la respuesta biológica? - Tecnológicos - Fisiológicos y fisiopatológicos - Interaciones y - Ambientales
APLICACIONES EN EL EJERCICIO PROFESIONAL
Proporciona elementos para información a
proveer
Identifica factores involucrados en la evolución
temporal del P.A
Alerta sobre inicio, duración e intensidad del
efecto
Permite juzgar régimen de dosaje
Establecer diferencias: efectividad/régimen de
dosaje
Identificar y utilizar factores que afectan la
respuesta
OBJETIVOS
“Estudiar los factores que influencian las características de biodisponibilidad de una droga y/o sus metabolitos”
“Buscar la optimización de la actividad farmacológica y terapéutica de las drogas, para su mejor utilización clínica”
INVESTIGACIÓN BIOFARMACÉUTICA
FASES
Fase II
Ensayos clínicos
Fase I
Fase IVFase III
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
COMPRENDE
Estudio de la relación entre la formulación y la tecnología de fabricación de una forma de dosaje Conocimiento de las modificaciones de la droga en relación al medio biológico
Conocimiento de la interacción entre la droga y el medio biológico
INVESTIGACIÓN BIOFARMACÉUTICA
INVESTIGACIÓN BIOFARMACÉUTICA
NO Involucra el estudio de las
propiedades farmacológicas de losfármacos, ni los aspectos clínicos
de la terapéutica medicamentosa
FASES
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
IDEA
FASES
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
Estructura
Estudios Químicos
Estabilidad
ConstantesManipulación
FASES
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
Órganos aislados
Estudios Farmacológicos
RelaciónEstructura/actividad
MicrobiologíaProbables dosis
FASES
Compatibilidad
Estudios Farmacéuticos(Tecnología)
Diseños
PruebasForma de dosaje
DESARROLLO DE UN MEDICAMENTO
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”.
Sir Willam Osler, 1891
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN GRAN
PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX UNA
SUSTITUCIÓN DE LA IGNORANCIA POR LAS
MENTIRAS”
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Richard Gordon
¿Por qué dos medicamentos con el mismo principio activo no serán necesariamente equivalentes terapéuticos?
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
La respuesta biológica (efecto farmacológico) depende de las concentraciones que se alcancen, del principio activo en el sitio de acción (biofase)
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
PRINCIPIO/S ACTIVO/S+
EXCIPIENTES+
EMPAQUE+
INFORMACIÓN+
CONFIANZA+
EXPECTATIVA+
ACCESIBILIDAD
MEDICAMENTO
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO
DEL PRINCIPIO ACTIVO
SOLUBILIDAD
ESTADO CRISTALINO O AMORFO
TAMAÑO DE PARTÍCULA
COEFICIENTE DE REPARTO
POLIMORFISMO
DE LA FORMULACIÓN
EXCIPIENTES
FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA
RESPUESTA DE UN FÁRMACODEL PACIENTE
EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
EMBARAZO Y LACTANCIA
INTERACCIONES
EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
VIA DE ADMINISTRACIÓN
ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Absorción de fármacos
Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula
Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula
pH de fluidos TGIpH de fluidos TGI
Factores de formulación:Forma farmacéuticaAditivos
Variaciones:• Ayuno o alimentos• Enfermedad: ulceras, ca gástrico• Comida: grasa inhibe ácidez G• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos
Duodeno
Estómago
colon ascendente
Colon descendente
Yeyuno
lleon
intestino delgado
ColonTransverso
Recto
pH =1 - 3.5
pH = 5 - 7
pH = 8
sangre = 7.4
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
TIEMPO
CO
NC
EN
TR
AC
ION
P
LA
SM
AT
ICA
(u
g/
mL
)
Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular
C max C MT
C ME
ABC
T max
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
CONCEPTO
HOMBRECONCIENCIA DEL USO DE FÁMACOS
RESULTADO
CANTIDAD
DOSISFORMA DE DOSAJE
CARACTERÍSTICAS FISICO QUÍMICAS (FÁRMACO – EXCIPIENTES)
ORGANISMO HUMANO
RESULTADO
TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA BIOFARMACIA
FARMACOCINÉTICA
EXIGENCIAS DE
FARMACOPEA
BIODISPONIBILIDADEQUIVALENTES FARMACEÚTICOS
BIOEQUIVALENTES
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA
O PRINCIPIO ACTIVO, DE UNA
DOSIS ADMINISTRADA QUE
INGRESA A LA CIRCULACION
SISTEMICA Y LA VELOCIDAD A LA
CUAL, DICHA DROGA, APARECE
EN LA CIRCULACION SISTEMICA”.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
“FRACCION DEL FARMACO
ADMINISTRADO QUE, DE
MANERA INALTERADA,
ALCANZA LA CIRCULACION
SISTEMICA Y LA VELOCIDAD
CON LA CUAL SE PRODUCE
DICHO ACCESO”
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : FDA
“Cantidad y velocidad a la
cual el principio activo,
contenido en una forma de
dosaje es absorbido y llega al
lugar de acción”
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD APhA
“Cantidad y
velocidad a la cual un
principio activo
contenido en una
forma de dosaje,
alcanza la circulación
sistémica”
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS
EN VELOCIDAD:
Velocidad de ingreso del fármaco
Ka TmaxCmax
EN MAGNITUD:
Fracción o porcentaje circulación
- Fracción 1
- Porcentaje
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO)
DEL PRINCIPIO ACTIVO SOLUBILIDAD
ESTADO CRISTALINO O AMORFO
TAMAÑO DE PARTÍCULA
COEFICIENTE DE REPARTO
POLIMORFISMO
VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN
DE LA FORMULACIÓN EXCIPIENTES
FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA
TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN
FÁRMACO)DEL PACIENTE EDAD, SEXO, PESO CORPORAL
RAZA Y FACTORES GENÉTICOS
TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE
MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN
VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO
MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL
EMBARAZO Y LACTANCIA
INTERACCIONES
EFECTOS PRE – SISTÉMICOS
VIA DE ADMINISTRACIÓN
ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS
USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS
CONOCER FACTORES
ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION
SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS
EXCLUIR ENFERMOS
NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES
USAR MODELOS ANIMALES
USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS
ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO
(a) EXCRECION URINARIA
- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA
- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2
- FRECUENCIA DE RECOLECCION
(b) NIVELES SANGUINEOS
- DOSIS ÚNICA
- DOSIS MÚLTIPLE
¿ QUE MEDIR?
• FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS
• EFECTOS / TIEMPO
• ESTUDIOS CLINICOS
• OTRA IN-VIVO.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUDEVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)
PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)
REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)
PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)
REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
F=
F=
BIODISPONIBILIDAD
EN MAGNITUDEVALUACIÓN
1.- COMPARAR ABC (AUC)
PROBLEMA MISMA DOSIS
REFERENCIA VIA DIFERENTE
ABC (PROB) x D (REF)
ABC (REF) x D (PROB)
2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
F=
RESULTADO EVALUACIÓN
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
PROBLEMA EV / REFERENCIA IV
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
PROBLEMA MISMA
REFERENCIA VIA
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIODISPONIBILIDAD
EN VELOCIDADEVALUACIÓN
Tmax Cmax
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
EQUIVALENCIA
QUIMICA
FARMACOLOGICA
CLINICA
FARMACEUTICA
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Equivalencia - Definiciones
Equivalencia QuímicaCuando dos o mas formas de dosificación iguales, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo.
Equivalencia FarmacéuticaCuando dos o mas formas farmacéuticas de la misma especie, contienen idéntica cantidad del mismo principio activo, aunque no necesariamente los mismos ingredientes no activos.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Equivalencia - Definiciones
Equivalencia FarmacológicaCuando dos o mas formas de dosificación, contienen principios activos de un diferente núcleo químico pero tienen la misma actividad farmacológica.
Equivalencia Clínica o TerapéuticaUn mismo fármaco o p.a., presente en dos o mas formas de dosificación, origina efectos similares in-vivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES
Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidades comparables
Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad
MEDICAMENTOS TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
Referida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA
Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio.
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“Habida cuenta que estadísticamente no puede probarse “igualdad”, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales”.
Frías Iñiesta,J, y cols.;2001
Concepción Clínica de la Bioequivalencia
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia.
Concepción Clínica de la Bioequivalencia
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS
GENÉRICOS
MEDICAMENTO GENÉRICO:
1.- Patente vencida
2.- Bioequivalente con el innovador
3.- Más económico porque la inversión en investigación y desarrollo es menor (no se estudia seguridad y eficacia).
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO
- 1 500 millones de dólares anuales.
- Representan el 5% del mercado total
- EE.UU.: 6 500 millones de dólares
- Japón : 3 500 millones de dólares
- Alemania : 2 600 millones de dólares
- Francia: 3% del mercado total
- España: 1% del mercado total
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com
80%
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO
El crecimiento del mercado de
medicamentos genéricos, se estima en un
60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%
de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de
crecimiento del mercado total).
Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.
Http://webgenericos.com
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO
Los medicamentos genéricos pueden resultar de un 50 a un 90% más baratos que los fármacos de marca equivalentes.
Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIAFORMA DE DOSAJE
“A”FORMA DE DOSAJE
“B”
LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd
IGUAL
P. ACTIVO
CONCENTRACIÓN
FORMA DE DOSAJE
ADMINISTRACIÓN
IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICA
BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
Conocer parámetros
Establecer criterios de calidad
Comparar frente a cambios en
formas de dosaje
Ensayos de bioequivalencia
APORTES DE LOS ESTUDIOS
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR
DE REFERENCIA24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOSRECIBEN F.D. ENSAYAR
F.D. REFERENCIAMUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE
ORINAPARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
SUJETOS PARA ENSAYOSSANOSNO FUMADORES18 – 50 AÑOSPESO + 10%MUJERES: TEST DE EMBARAZO
ENFERMOSEXCLUIR ANCIANOS
NIÑOS
EMBARAZADAS
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
ASPECTOS • Objetivos del estudio• Antecedentes: fármaco• Diseño del ensayo• Consideraciones éticas• Estandarizar administración del tratamiento• Obtención y manipulación de muestras
biológicas• Metodología analítica• Tratamiento farmacocinético• Evaluación estadística
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS
• AUC
• Qe
• Cmáx
• MRT
• t1/2
• Tmáx
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):
AUC; Cmáx.; Tmáx.
BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL (BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad
interindividual.
BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI): Evalúa la variabilidad intraindividual y la debida a la interacción sujeto-formulación.
TENDENCIA CONCEPTUAL
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
“Estudios de
bioequivalenci
a
IN VITRO”
CUIDADO!
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA
Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad
Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad
Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad
Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad
Biodisponibilidad y Bioequivalencia
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