José Antonio Mata Marín PhD Infectólogo
Descripción
Hombre 57 años Empleado de tienda de autoservicio Detección en prueba de escrutinio por pareja infectada, IMC 22 No abuso de alcohol
Coinfección VIH
Ruta de transmisión H:H VIH-1; sin experiencia a tratamiento, CD4+ 450 células/μL, RNA VIH 57,000 cps/mL Anti-VHC positivo Asintomático AST 22, ALT 18
Alto predominio de genotipo 2 en México, lo
que confiere buen pronóstico al paciente
Paciente asintomático, por tanto, pocas
posibilidades de tener hepatitis C crónica
La coinfección con VIH exacerba la historia
natural del VHC
Alto predominio de genotipo 2, lo que
confiere buen pronóstico al paciente
Paciente asintomático, por tanto, pocas
posibilidades de tener hepatitis C crónica
La coinfección con VIH exacerba la historia
natural del VHC
3-4 millones de nuevos infectados cada año en el mundo
World Health Organization 2008. Available at: http://www.who.int/ith/es/index.html. Accessed October 28, 2009.
> 10% 2.5%-10%
1%-2.50%
Prevalencia de infección
NA
Otros < 1%
Tipo 3
3-8%
Tipo 2
27-19%
Tipo 1 69-73%
Mata-Marín JA, et al. World J Gastroenterol. 2009; 15:4923-4927
Rivas-Estilla AM, et al., Ann hepatol. 2008; 7:144-7
Burguete-García AI, et al; Salud Publica Mex. 2011:53 supl I:S7-S12
Prevalencia de genotipos
Genotipo 1: más frecuente en
pts coinfectados VIH: 80%
Sintomáticos 37%
Cirrosis 7%
56% Asintomáticos
0
20
40
60
80
100
Fatiga
Pa
cie
nte
s (%
) 80
MCV Hepatitis Program, 1995. Jose A. Mata Marín
*Pacientes con ≥ 4 el nivel de sérica medida durante 25 meses de seguimiento (n = 1042).
Inglesby TV, et al. Hepatology. 1999;29:590-596.
42 43
15
0
20
40
60
80
100
ALT Normal Persistentemente
ALT Alta Intermitentemente
ALT Elevada Persistentemente
Pa
cie
nte
s co
n In
fecc
ión
po
r VH
C (
%)
Jose A. Mata Marín
15%
Crónica 85%
Resolución espontánea
Alter MJ, et al. N Eng J Med. 1999;341:556-562.
Ensayos cuantitativos Detección del corte> cualitativo
Cuanto virus está presente?
Ensayos cualitativos Alta sensibilidad
( 50 UI/mL)
Está presente el VHC?
Ensayos de genotipos
Qué tipo de VHC está presente?
Cirrosis
HCC Mortalidad
Cirrosis HCC
Francia [2]
1. Davis GL, et al. AASLD 1998. Abstract 390. 2. Deuffic S, et al. Hepatology. 1999;29:1596-1601. 3. Law MG, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14:1100-1107.
4. Sagmeister M, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:25-34.
Incremento en la incidencia, %
HCC Mortalidad
EUA [1]
Australia [3]
Suiza [4]
1999-2020
1998-2008
1997-2010
2002-2020
0 100 200 300
90 70
150
108
200
150
233 68
61
HCC Mortalidad
♂ ♀
Virus Carga viral?
Genotipo del HCV?
Medioambiente Alcohol o drogas
Coinfección con el VHB Coinfección con VIH
Esteatosis Hierro NASH
Huésped Sexo Edad Raza
Genética Respuesta Inmunológica Duración de la infección
Alberti A, et al. J Hepatol. 1999;31(suppl 1):17-24.
Coinfección VHC/VIH 2 Virus = mayor daño hepático
VIH VHC
DAD Study. Arch Intern Med. 2006; 166:1632-1641
D:A:D: colaboración de 11 cohortes
de personas infectadas con VIH de Europa, US, y
Australia (N = 49,734)
Seguimiento prospectivo de causas de muerte
3802 muertes ocurrieron en 49,734 individuos con
VIH seguidos por 304,695 pts año (tasa: 12.5/1000
pts-año [95% CI: 12.1-12.9])
Proporción de muerte atribuida a causas
relacionadas a SIDA disminuyeron de 1999-2000 a
2009-2011
Proporción de muertes atribuidas a neoplasias no
definitorias de SIDA (NADM) se incrementó de
1999-2000 a 2009-2011
1999-2000 (N = 255)
2009-2011
(N = 548)
Weber R, et al. AIDS 2012. Abstract THAB0304.
34%
16% 10% 8%
32%
Relacionada a SIDA Relacionadas a hígado Relacionada a ECV NADM Otros/desconocido
22%
9%
10% 20%
39%
Relacionadas a SIDA Relacionadas a hígado Relacionadas a ECV NADM Otros/desconocidos
Asociación entre carga viral RNA VIH-1 y aminotransferasas
Correlación moderada con AST (r=0.439, P<0.001)
Correlación leve con ALT (r=0.276. P=0.034)
Mata-Marín JA . Virology journal. 2009; 6:181
Disminución significativa en los niveles de aminotransferasas posterior al
inicio de tratamiento en pacientes infectados con VIH sin experiencia a
tratamiento
Mata-Marín JA . Current HIV Res. 2011; 9:23-27
En EU y Europa, ~ 33% de las personas infectadas con
VIH están coinfectadas con VHC
México 3%? (población de multitratados)
Coinfección con VIH exacerba historia natural del VHC
Niveles más altos de viremia del VHC
Menor aclaramiento posterior a la infección aguda por VHC
Progresión más rápida de la enfermedad hepática por VHC
Menor respuesta a tratamiento para VHC Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367.
Algunos estudios reportan reconstitución inmune alterada en TARV
Sin embargo, el efecto es inconsistente y clínicamente irrelevante [1]
Los Pts con mayor frecuencia experimentan hepatotoxicidad por ARV
5x probabilidad de hospitalización por complicaciones hepáticas [2]
Estudio D:A:D: Segunda causa principal de muerte después de SIDA y
antes de enfermedad CV [3]
Con tratamiento efectivo para VIH, el VHC ha emergido como causa
significativa de morbilidad y mortalidad
1. Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367. 2. Gebo KA, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003;34:165-173.
3. Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.
Descripción
Hombre 57 años Empleado de tienda de autoservicio Detección en prueba de escrutinio por pareja infectada, IMC 22 No abuso de alcohol
Coinfección VIH/VHC
Ruta de transmisión H:H VIH-1; sin experiencia a tratamiento, CD4+ 450 células/μL, RNA VIH 57,000 cps/mL VHC GT 1a, RNA VHC 930,000 UI/mL, log 5.96; AST 22 UI/mL, ALT 18 UI/mL Biopsia hepática F2, USG sin datos de hepatopatía
Otra información médica
Diabetes mellitus tipo 2 (toma metformin) Prehipertensión (manejo con captopril) Lipidos: CT 193, TGC 172, LDL 89, HDL 33
Requiere inicio de TARV y vigilancia del VHC
Iniciar con un TRIO para disminuir DDI
Tratar con un régimen que contenga RAL
Requiere incio de tratamiento con peginterferon
y RBV y diferir TARV
Se recomienda manejo conjunto de los 2 virus
Terapia antirretroviral recomendada para todos los pacientes infectados con VIH; la
fuerza de recomendación varía de acuerdo a la cuenta de CD4+ o condición
Cuenta de CD4+ o Condición Clínica
CD4 + < 350 células/mm³ (AI)
CD4 + 350-500 células/mm³ (AII)
CD4 + > 500 células/mm³ (BIII)
Historia de enfermedad definitoria de SIDA (AI)
Embarazo (AI)
Nefropatía asociada a VIH(AII)
Coinfección VHB (AII)
Pacientes en riesgo de transmitir VIH a sus parejas (AI, heterosexuales; AIII, otros)
Coinfección VHC (BII)
Pacientes > 50 años (BIII)
DHHS Guidelines for Antiretroviral Therapy in Adults and Adolescents. February 12, 2013.
*Incluyendo aquellos con CD4+ y/o con cirrosis. Algunos pacientes con CD4+ > 500 células/mm³ podrían elegir
diferir la TARV hasta después de que la terapia para VHC con IP VHC se ha completado
Condiciones específicas y recomendaciones
CD4+ ≤ 500 (AIa)
CD4+ > 500 (BIII)
Embarazo (AIa)
Mayores de 60 años (BIIa)
Coinfección con VHB activo (AIIa)
Coinfección con VHC (CIII)*
Nefropatía asociada a VIH (AIIa)
Infección primaria (BIII)
*Pacientes con coinfección con VHC y cuenta de CD4+ > 500 células/mm³ pueden retardar la
terapia ARV hasta completar el tratamiento para VHC.
Sin considerar los síntomas
Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308:387-402
Terapia antirretroviral recomendada para todos los pacientes infectados con VIH; la
fuerza de recomendación varía de acuerdo a la cuenta de CD4+ o condición
Infección asintomática Recomendación
CD4+ < 350 células/mm³ Iniciar tratamiento
CD4+ < 500 y > 350 células/mm³ Individualizar*
CD4+ > 500 células/mm³ Diferir †
Condiciones clínicas que favorecen el inicio de la terapia sin considerar la cuenta de CD4+ †
Enfermedad en estadio B o C de los CDC Infección oportunista aguda Mujer embarazada Infección activa por VHC o VHB Alto riesgo de enfermedad cardiovascular (> 20% a 10 años) Enfermedad órgano específica atribuible al VIH (nefropatía asociada a VIH, daño neurocognitivo) Parejas serodiscordantes
*Valorar inicio de tratamiento de acuerdo a las condiciones individuales de cada paciente
†En general diferir a excepción que compla con condiciones clínicas que favorezcan el inicio de la terapia independientemente de la cuenta de los CD4+
GPC IMSS 2011
Infección asintomática Recomendación
CD4+ 350-500 células/mm³ Considerar inicio tratamiento
CD4+ > 500 células/mm³ Diferir †
Condiciones clínicas que favorecen el inicio de la terapia sin considerar la cuenta de CD4+ †
Infección primaria por VIH Infección sintomática (Enfermedad en estadio B o C de los CDC) incluyendo tuberculosis Enfermedad renal asociada a VIH Daño neurocognitivo asociado a VIH Linfoma de Hodgkin Cánceres asociados a VPH Enfermedad autoinmune Alto riesgo de ECV (>20% de riesgo a 10 años) ó historia de ECV Mujer embarazada
*Valorar inicio de tratamiento de acuerdo a las condiciones individuales de cada paciente
†En general diferir a excepción que cumpla con condiciones clínicas que favorezcan el inicio de la terapia independientemente de la cuenta de los CD4+
GPC IMSS 2011. In Press
Hepatitis Viral Crónica 350-500 >500
VHB que requiere tratamiento anti-VHB
VHB que no requiere tratamiento anti-VHB
VHC que requiere tratamiento o bajo tratamiento
VHC que no es factible el tratamiento
R
C/R
R
R
R
D
D
C
C: Considerar el uso de tratamiento
D: Diferir
R: Recomendado
GPC IMSS 2011. In Press
Iniciar con TRIO para evitar interacciones
Iniciar con TDF/FTC + EFV
Iniciar con ZDV/LAM + EFV
TDF/FTC + RAL
Esquema libre de IP para evitar interacciones
IC a Gastro
Iniciar con TRIO para evitar interacciones
Iniciar con TDF/FTC + EFV
Iniciar con ZDV/LAM + EFV
TDF/FTC + RAL
Esquema libre de IP para evitar interacciones
IC a Gastro
EACS DHHS IMSS
NRTIs Preferidos
Tenofovir/emtricitabina Abacavir/lamivudina
Tenofovir/emtricitabina Tenofovir/emtricitabina
NRTIs Alternativos
Zidovudina/lamivudina Didanosina/lamivudina
Abacavir/lamivudina Abacavir/lamivudina Zidovudina/lamivudina
NRTIs Aceptables
Zidovudina/lamivudina
EACS DHHS IMSS
3er Fármacos Recomendados
Efavirenz Nevirapina Atazanavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Raltegravir
Efavirenz Atazanavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Raltegravir
Efavirenz Atazanavir/ritonavir
3er Fármacos Alternativos
Fosamprenavir/ritonavir Saquinavir/ritonavir Maravioc
Rilpivirine Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir
Nevirapina Lopinavir/ritonavir Fosamprenavir/ritonavir
3er Fármacos Aceptables
Nevirapina Maraviroc
Datos previos sugieren baja tasa de
respuesta al Tx de PegIFN + RBV con ABC
Análisis retrospectivo de 256 pacientes
que recibían ABC + 3TC vs TDF + 3TC ó
FTC durante su tratamiento para VHC
Significativamente menor tasa de RVS
en pacientes con ABC
En análisis multivariado, TDF se asoció
con un incremento de 2.6 veces más
posibilidad de alcanzar RVS que con ABC
(P = .03)
n =
Pa
cie
nte
s co
n S
VR
(%
)
60
40
0
ABC + 3TC
100 90
30
186
TDF + 3TC or FTC
Análisis por ITT
P = .02
29
45
80
70
50
20
10
70
Mira J, et al. CROI 2008. Abstract 1074.
Nucleosido difosfo cinasa
Guanilato cinasa
CBV-MP
CBV-DP
CBV-TP
ABV-MP
ABC Adenilsuccinato sintetasa-liasa
Adenilato cinasa
RBV
RBV-MP
RBV-DP
RBV-TP
Agente anti-VIH
Agente anti-VHC
Razón para evitar Datos que sugieren problema
Recomendación
Abacavir Ribavirina (800 mg)
Reduce niveles intracelulares de RBV, lleva a disminución en la eficacia del tratamiento para VHC
Farmacocinética; estudios de cohorte sugieren baja respuesta , aunque algunas otras cohortes no refieren cambios
Evitar uso concomitante o ajustar dosis de RBV > 1,000 mg o > 13.2 mg/kg
Atazanavir Interferón/ Ribavirina
Incrementa hiperbilirrubinemia
Reporte de casos Observación
Didanosina
Ribavirina Toxicidad significativa; acidosis láctica fatal
Reporte de casos; datos de ECC
Contraindicación absoluta
Efavirenz Interferón Incremento en alteraciones del SNC
Reporte de casos; datos de ECC
Observación estrecha e individualizar Tx
Estavudina Ribavirina Toxicidad mitocondrial significativa
Reporte de casos; datos de ECC
Evitar si es posible
Zidovudina Interferón/ Ribavirina
Incrementa la mielosupresión
Reporte de casos; datos de ECC
Evitar si es posible
Peginterferon alfa 2a a 180 μg/semana + RBV
Peginterferon alfa 2b a 1.5 μg/kg/sem + RBV
Iniciar con terapia triple PEG IFN + RBV + BOC
Terapia triple con PEG IFN + RBV + TVR
IC a Gastroenterología
Craxi A, et al. J Hepatology. 2011;[Epub ahead of print].
Genotipo 1/4 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN (dosis semanal) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV (dosis diaria) 15 mg/kg 15 mg/kg
Duración planeada * 48 semanas 48 semanas
Genotipo 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b
PegIFN (dosis semanal) 180 µg 1.5 µg/kg
RBV (dosis diaria) 800 mg 800 mg
Si se anticipa
respuesta lenta
15 mg/kg 15 mg/kg
Duración planeada † 24 semanas 24 semanas
*24 semanas de Tx puede considerarse en pacientes con RNA VHC bajo (< 400,000-800,000 IU/mL) con RVR
†12-16 semanas pueden darse en pacientes que tienen RVR
SVR
Durable
Lleva a mejoría histológica
Llega a la mejoría clínica
▪ Disminuye la descompensación
▪ Previene las várices esofágicas
▪ Disminuye el riesgo de carcinoma hepatocelular
▪ Disminuye la mortalidad Bruno S, et al. Hepatology. 2010;51:2069-2076. Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.
Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829.
1. Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010;139:1593-1601. 2. Giannini EG, et al. Aliment Pharmacol
Ther. 2010;31:502-508. 3. Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:821-829. 4. George SL, et al.
Hepatology. 2009;49:729-738.
0
20
40
60
80
100
Duración del seguimiento
Pac
ien
tes
con
SV
R (
%)
3.9 años (media)
3.4 años (mediana)
3.3 años (mediana)
5.4 años (mediana)
99[1] 99[2] 100[3] 100[4]
Casi 100% de los pacientes que efectuan SVR permanecen indetectables
durante seguimiento a largo plazo [1-4]
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/semana + RBV 800 mg/día por 48 semanas
PegIFN alfa-2a 180 µg/semana + RBV de acuerdo al peso (1000 o 1200 mg/d) por 48 semanas
Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
46
76
56
General Genotipo 1
Genotipo 2/3
298 140 453
42
82
100
80
60
40
20
0
54
General Genotipo 1
Genotipo 2/3
SV
R (
%)
348 163 511
100
80
60
40
20
0 n = n =
40 38 41
0
20
40
SVR
Pac
ien
tes
(%)
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem+ RBV 800-1400 mg/día
PegIFN alfa-2b 1.0 µg/kg/sem + RBV 800-1400 mg/día
PegIFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV 1000-1200 mg/día
McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2009;361:580-593.
Análisis por Intención a Tratar
60
80
100
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
RVR EVR EOT SVR
Figure 1. Treatment Response
Peginterferon α2a
Peginterferon α2b
P = 0.14
P = 0.17
P = 0.15
P = 0.45
Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.
SVR al final del seguimiento
24 sem de RBV 800 mg/día + pegIFN alfa-2a 24 sem de RBV 1000-1200 mg/dia + pegIFN alfa-2a 48 sem de RBV 800 mg/día + pegIFN alfa-2a 48 sem de RBV 1000-1200 mg/día + pegIFN alfa-2a
26 26 28
41
75 74 70 73
29
46 45
57
87 84 81 83
100
80
60
40
20
0
Pac
ien
tes
(%
)
Fibrosis avanzada Fibrosis mínima
Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 1 Genotipo 2/3
Basal 4 sem 12 sem
Glucosa 95 98 90
Creatinina 1.1 1.0 1.1
AST 22 33 40
ALT 18 22 27
CT 193 198 211
TGC 172 182 190
CD4+ 450 512 535
RNA VIH-1 57,000 47
RNA VHC 930,000 Log 5.3
28,000 4.4
1200 3.0
Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz
Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día
Basal 4 sem 12 sem
Hb 16 14.2 10.8
Hto 48 40 36
WBC 4.4 3.9 3.2
Neu 2300 1800 1500
PLT 156,000 112,000 97,000
Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz
Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día
Termino Tiempo Nivel de RNA VHC
Respuesta Viral Rápida
(RVR)
Semana 4 de
tratamiento
Indetectable
Respuesta Viral
Temprana (EVR)
Semana 12 de
tratamiento
Disminución de ≥ 2 log10 UI del
basal
Respuesta Viral
Temprana Completa
(cEVR)
Semana 12 de
tratamiento
Indetectable
Respuesta Viral Lenta
(Respondedor Lento)
Semana 24 de
tratamiento
Indetectable (pero con carga
viral detectable a la semana 12)
Respuesta al Final del
Tratamiento (EOT o ETR)
Final de
tratamiento
Indetectable
Respuesta Viral
sostenida (SVR)
6 meses
postratamiento
Indetectable
Basal 4 sem 12 sem 24 sem
Glucosa 95 98 90 103
Creatinina 1.1 1.0 1.1 1.1
AST 22 33 40 37
ALT 18 22 27 36
CT 193 198 211 214
TGC 172 182 190 195
CD4+ 450 512 535 556
RNA VIH-1 57,000 47 < 40
RNA VHC 930,000 Log 5.3
28,000 4.4
1200 3.0
< 15 < 1.17
Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz
Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV
Basal 4 sem 12 sem 24 sem
Hb 16 14.2 10.8 10.2
Hto 48 40 36 30
WBC 4.4 3.9 3.2 2.8
Neu 2300 1800 1500 1,200
PLT 156,000 112,000 97,000 72,000
Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz
Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV 1,000 mg/día
48 sem 72 sem 96 sem
Glucosa 98 87 89
Creatinina 1.1 1.0 1.1
AST 39 42 49
ALT 45 43 57
CT 208 213 199
TGC 195 187 203
CD4+ 560 545 564
RNA VIH-1 < 40 < 40 < 40
RNA VHC < 15 Log < 1.17
< 15 < 1.17
1200 837,000
Paciente mantiene: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz
Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV
48 sem 72 sem 96 sem
Hb 9.8 10.2 12.6
Hto 29 32 36
WBC 2.7 2.9 4.0
Neu 1300 1100 1700
PLT 67,000 52,000 99,000
Paciente inicia: Tenofovir/emtricitabina + efavirenz
Peginterferon alfa 2b 100 μg cada sem + RBV
APRICOT VIH Positivo
SVR General: 40%
PRESCO VIH Positivo
SVR General: 50%
176 95 191 152 298 140
Soriano V, et al. Care of patients coinfected with HIV and hepatitis C virus: 2007 updated recommendations from the HCV–HIV International Panel AIDS. 2007;21:1073-1089.
Pac
ien
tes
con
SV
R (%
)
29
62
36
72
46
76
FRIED VIH Negativo SVR General: 56%
GT1/4 GT2/3 GT1/4 GT2/3 GT1/4 GT2/3
48 Semanas de Terapia, 600 mg RBV
24, 48, o 72 Sem de Terapia
RBV por Peso
48 Sem de Terapia, RBV por Peso
0
20
40
60
80
100
n =
Reiniciar peginterferon a dosis dobles
Mantener peginterferon a bajas dosis
Cambiar tratamiento ARV
Iniciar un TRIO
Modificar EFV e iniciar un inhibidor de proteasa
Cambio de servicio a gastro
Reiniciar peginterferon a dosis dobles
Mantener peginterferon a bajas dosis
Cambiar tratamiento ARV
Iniciar un TRIO
Modificar EFV e iniciar un inhibidor de proteasa
Cambio de servicio a gastro
*Subgrupo de No Respondedores
7
6
5
4
3
2
1
0 0 -2 -4 -8 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72
Semanas Después de Iniciar Terapia Antiviral
HC
V R
NA
(lo
g10
UI/
mL
)
Indetectable
RVR EVR ETR SVR
Recaída
Respuesta Parcial*
Respuesta Nula*
PegIFN alfa y RBV
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Jose A. Mata Marín
Considerando que no habrá cambios en SOC y 40-50% de los pacientes naïve
tratados no alcanzarán SVR
Año
Pac
ien
tes
2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027
Pool de No Respondedores
Pacientes naïve tratados
Jose A. Mata Marín
El total de pacientes con enfermedad hepática avanzada en 20 años se
proyecta sea > 4 veces el actual
The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.
Asumiendo sin cambios en SOC
0
50,000
100,000
150,000
200,000
250,000
Ind
ivid
uo
s
2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027
Año
Carcinoma hepatocelular Cirrosis descompensada
Trasplante hepático
Jose A. Mata Marín
1. Jensen D, et al. Ann Intern Med. 2009;150:528-540. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628. 3. Bacon BR, et al. Hepatology. 2009;49:1838-1846.
8.0
PegIFN alfa-2a/RBV por 48 Sem en PegIFN alfa-2b/RBV
No respondedores
SV
R (
%)
0
20
40
60
80
100
6.3
PegIFN alfa-2b/RBV por 48 Sem en PegIFN/RBV
No respondedores
SV
R (
%)
0
20
40
60
80
100
10.7
cIFN for 48 Sem in PegIFN/RBV No respondedores
SV
R (
%)
0
20
40
60
80
100
REPEAT [1] EPIC3 [2] DIRECT[ 3]
1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303. 2. Poynard T, et al. Gastroenterology. 2009;136:1618-1628.
PegIFN alfa-2a/RBV por 48 Sem en Recaedores a PegIFN/RBV
33
PegIFN alfa-2b/RBV por 48 Sem en Recaedores a PegIFN/RBV
20
McHutchison et al [1]
SV
R (
%)
0
20
40
60
80
100
SV
R (
%)
0
20
40
60
80
100
EPIC3 [2]
Esperar nuevas terapias (Boceprevir)
Evitar el consumo de alcohol
El mantener CD4+ > 500 células evitará aumento
de la progresión y mantener mismo TARV
USG y alfa-fetoproteína en escrutinio anual
Recomendar no más de 2 litros de cerveza al día
Esperar nuevas terapias (Boceprevir)
Evitar el consumo de alcohol
El mantener CD4+ > 500 células evitará aumento
de la progresión y mantener mismo TARV
USG y alfa-fetoproteína en escrutinio anual
Recomendar no más de 2 litros de cerveza al día
Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Unión de receptores y endocitosis
Fusión y descubrimiento
Transporte y liberación
(+) RNA
Transcripción y procesamiento
de poliproteínas Replicación RNA
Ensamblaje del virión
Red membranosa
Luz RE
LD
LD
Luz RE
LD
Inhibidores de
proteasa
NS3/4 Inhibidores de la polimerasa
NS5B Nucleosidos/nucleotidos
No nucleósidos
*Papel en el ensamblaje del virus y liberación
Inhibidores del NS5A*
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Inhibidores de proteasa
ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985
BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir
Faldaprevir Simeprevir
Boceprevir Telaprevir
Inhibidores de la polimerasa No nucleósidos
BI 207127 IDX375
ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222
Inhibidores de la polimerasa nucleósidos
IDX184 PSI-7977 RG7128
Inhibidores del NS5A A-831 PPI-461
BMS-790052 BMS-824393 CF102
PR†
(n = 16)
Parte B: En TARV estable Pacientes coinfectados
VIH/VHC en TARV estable, con TDF/FTC/EFV o
TDF + (FTC or 3TC) + ATV/RTV; CD4+ ≥ 300 células/mm³;
RNA VIH-1 ≤ 50 c/mL
(N = 46)
Seguimiento
Parte A: Sin TARV Pacientes coinfectados
VIH/VHC sin ARV; CD4+ ≥ 500 células/mm³;
RNA VIH-1 ≤ 100,000 c/mL
(N = 13)
Seguimiento
Placebo + PR
(n = 16)
PR†
(n = 6) Placebo + PR
(n = 6)
PR†
(n = 7)
Telaprevir
750 mg q8h + PR†
(n = 7)
PR†
(n = 30)
Telaprevir*
750 mg q8h + PR
(n = 30)
Sem 12 Sem 48 Sem 72
*Telaprevir se incrementó a 1125 mg q8h con efavirenz. †Peginterferon alfa-2a 180 μg/sem; ribavirina 800 mg/día o de acuerdo al peso, en Francia y Alemania (1000 mg/día si, peso < 75 kg; 1200 mg/día si peso ≥ 75 kg).
Sulkowski M, et al. CROI 2011. Abstract 146LB.
Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46.
71
33
69
50
80
50
0
20
40
60
80
100
TVR + P/R Placebo + P/R
No terapia antirretroviral
Terapia ARV con EFV
Terapia ARV con ATV
Pat
ien
ts W
ith
SV
R12
(%
)
n/N = 5/7 11/16 12/15 2/6 4/8 4/8
Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.
BOC 800 mg TID + PegIFN/RBV*
(n = 64)
Placebo† + PegIFN/RBV* (n = 34)
Pts VIH coinfectados con CHC GT1 naive a
tratamiento, con terapia
antirretroviral efectiva
(N = 100)
*PegIFN 1.5 µg/kg/sem; RBV 600-1400 mg/día, de acuerdo al peso, dividido en 2 dosis.
PegIFN/RBV* lead-in (n = 64)
PegIFN/RBV* lead-in (n = 34)
Aleatorizados 2:1; estratificados por
cirrosis/fibrosis y RNA VHC (< vs ≥ 800,000 UI/mL) Sem 4 Sem 48
Sem 72 (SVR24)
Sem 60 (SVR12)
seguimiento
Sulkowski MS, et al. CROI 2012. Abstract 47.
Blips de RNA VIH-1 observados en 7 pts BOC más P/R: n = 3 (Todos con IP
reforzado)
Placebo más P/R: n = 4
0
20
40
60
80
100
SV
R12
(%)
P/R
n/N = 9/34
26.5
37/61
60.7
BOC + P/R
Datos interinos reportados (3 pts en el brazo de BOC no han alcanzado SVR12)
SVR12 por
Régimen ARV, %
BOC +
PegIFN/RBV
(n = 61)
PegIFN/R
BV
(n = 34)
ATV/RTV 67 62
LPV/RTV 67 0
DRV/RTV 67 0
Otros IP
reforzados con
RTV*
57 0
Raltegravir 43 33
Otros† 0 0
*SQV, FPV, TPV. †MVC, EFV.
van Heeswijk R. CROI 2011. AUC = area bajo la curva
AUC 54%
AUC 20%
AUC 32%
AUC 35%
TVR solo
TVR + ARV
n=14 n=17 n=16 n=20
n=12 n=14 n=11 n=18
Tiempo (horas)
0
1000
2000
3000
Co
nce
ntr
aci
ón
de
TV
R (
ng
/mL
)
LPV ATV DRV fAPV
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
42%
15% 32% 30%
Atazanavir/r: Sin cambio en el AUC de BOC
Disminucuión de 18% en la Cmin
Darunavir/r: Disminuye 32% AUC de BOC
Disminución de 35% en la Cmin
Lopinavir/r: Disminuye 45% el AUC de BOC
Disminuye 57% la Cmin
Hulskotte E et al. #771LB CROI 2012
Simeprevir 150 mg QD
+ PegIFN/RBV
Simeprevir 150 mg QD
+ PegIFN/RBV
Simeprevir 150 mg QD
+ PegIFN/RBV PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
PegIFN/RBV
24-m seg
RGT*
Sem 12 Sem 24 Sem 48
*Pacientes con RNA VHC < 25 IU/mL (tanto detectable o indetectable) a Sem 4 y RNA VHC indetectable a Sem 12 recibieron 24 semanas en total de tratamiento; todos los demás pacientes recibieron 48 sem de terapia.
Pts no cirróticos con Coinfección VHC/VIH GT1; VHC naïve a tx o
previos recaedores
Pts con infección VHC/VIH GT1 y previos
respondedores paciales
o respondedores nulos a Tx VHC o ccirrosis
Análisis interino de fase III ensayo TMC435-C212 (N = 106)
82% blancos; 82% VHC GT1a; 12% sin TARV; de aquellos que tenían TARV, 99% con NRTI (LAM, ABC,
FTC, TDF), 87% con RAL, 15% con RPV, 3% con MVC, 3% ENF; IP reforzado y EFV excluido
24-m seg
24-m seg
Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 154LB.
Perfil de EA con terapia trople ampliamente consistentes con el pefil de efectos adversos con pegIFN/RBV Incremento de bilirrubinas en 5% de los pacientes durante el periodo de administración de
simeprevir
Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 154LB.
Resultados preliminares en pacientes tratados con Simeprevir
100
80
60
40
20
0
Pac
ien
tes
(%)
86
77
30/ 35
10/ 13
General
84
75
21/ 25
6/ 8
Naive*
90
80
9/ 10
4/ 5
Recaída*
SVR4 SVR12
*Incluye solo pacientes no cirróticos
n/N =
Faldaprevir 240 mg QD +
PegIFN/RBV
Faldaprevir 120 mg QD +
PegIFN/RBV
Pacientes coinfectados con VIH
y VHC GT1, VHC naïve a tratamiento ó
previo recaedor (N = 308)
Sem 12*
TGR†
*A Sem 12, pts rrecibieron 240 mg QD + P/R fue aleatorizado a 1:1 para continuar terapia triple o para P/R a Sem 24. †A Sem 24, pts con ETS fueron aleatorizados para continuar P/R vs no más tratamiento; pts sin ETS continuaron P/R a Sem 48. ETS definido como RNA VHC < 25 UI/mL a Sem 4 y RNA VHC < 25 UI/mL, blanco no detectable a Sem 8.
Faldaprevir 240 mg QD + PegIFN/RBV
Sem 24
PegIFN/RBV
Aleatorización o distribución de acuerdo con el régimen ARV
PegIFN/RBV
No más Tx
Sem 48
TGR†
PegIFN/RBV
No más Tx
Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 40LB.
Análisis interido de fase III del ensayo STARTVerso 4
79% blancos/13% negros, 78% VHC GT1a , 4% sin TARV, 27% con uso de EFV, 22% con ATV/RTV o
DRV/RTV, 47% con RAL u “otra” TARV
Perfil de efectos adversos consistente con el perfil de EA por pegIFN/RBV [1]
Estudio de PK y DDI realizados por separado[2]
Efecto de FDV sobre ARV: pequeño incremento en exposición a DRV/RTV y TDF; no considerado clinicamente relevante
Efecto de los ARV sobre FDV: FDV AUC ↑ 130% con DRV/RTV, ↓ 22% con TDF, ↓ 30% con EFV
1. Dieterich D, et al. CROI 2013. Abstract 40LB. 2. Sabo JP, et al. CROI 2013. Abstract 35.
Respuesta a Sem 12 de Terapia (RVS Datos aún no disponibles)[1]
n/N =
100
80
60
40
20
0
Res
pu
esta
a S
em 1
2 (%
)
86 82
93 91
Naïve a Tratamiento < LLoQ Naïve a Tratamiento < LLoQ TND Recaedor < LLoQ Recaedor < LLoQ TND
206/239
195/239
64/ 69
63/ 69
Considerar para ensayos clínicos si estan disponibles
Situación de si tratar más que si usar un IP
Estadios temprano de la enfermedad (≤ fibrosis mínima)
Diferir la terapia en la mayoría de los casos
excepciones
▪ Otra enfermedad que pueda ocasionar daño hepático
▪ Intolerancia a fármacos ARVs
▪ Previo recaedor: probablemente tenga excelente respuesta
Fibrosis leve-moderada
Preferencia de los pacientes (disposición para tratarse con IFN)
Enfermedad más avanzada que requerirá tratamiento
Fibrosis/cirrosis avanzada
Tratar con PEG/RBV/IP
▪ Incluyendo previos respondedores nulos
Régimen HAART incompatible
Resistencia a VIH limita las opciones de switch
▪ Darunavir/ritonavir
▪ Etravirine
▪ Maraviroc
Imperativo conocer el estadio de fibrosis
IL28B puede ser de utilidad
▪ Si IL28B-CC puede considerarse uso de PEG/RBV
Discusión detallada riesgo/beneficio
▪ Usarían boceprevir en algunos pacientes con DRV/r?
Todos los pacientes con VIH deben de tener un escrutinio
para VHC, no basarse en síntomas y anti-VHC
Evitar el alcohol
Usar preferentemente TDF/FTC como backbone
Disminución de la RVS en pacientes coinfectados VHC/VIH
Inhibidores de proteasa para el VHC tales como Boceprevir
y Telaprevir actualmente en fase III para uso en pacientes
coinfectados con VIH
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