07/12/2018
1
Physiopathologie des infections cutanées liées à
Streptococcus pyogenes (streptocoque du groupe A)
Julien Loubinoux, CNR des Streptocoques, Hôpital Cochin, Paris
Les infections à Streptococcus pyogenes
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Streptococcus pyogenes (SGA)
Genre Streptococcus129 espèces en 2018
Streptococcus pyogenesDescription en 1884 par Rosenbach (Espèce type du genre Streptococcus) ROSENBACH (F.J.): Microorganismen bei den Wund-Infections-Krankheiten des Menschen. J.F. Bergmann, Wiesbaden, 1884, pp. 1-122.
Synonymes"Streptococcus erysipelatos" Rosenbach 1884"Micrococcus scarlatinae" Klein 1884"Streptococcus scarlatinae" Klein 1887"Streptococcus hemolyticus" Rolly 1911
EtymologieGr. n. puon (Latin transliteration pyum), discharge from a sore, pus; Gr. suff. -genes (from Gr. v. gennaô), producing; N.L. masc. adj. pyogenes, pus-producing.
Streptococcus pyogenes (SGA)
• Cocci à Gram positif en chaînettes
• Colonies ββββ-hémolytiques
• Groupe A de Lancefield : streptocoque du
groupe A (SGA)
• Pathogène strictement humain
• Habitat : pharynx et peau
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Transmission du SGA
• Transmission directe : aérienne (goutelettes) ou cutanée (contact)
• Le réservoir est constitué par le sujet malade ou le sujet sain porteur
chronique
• Les sécrétions oro-pharyngées constituent la source de contamination
la plus fréquente (simple portage chez 5 % des adultes et 20% des
enfants)
• Dermatoses (< 5%)
• Portage gastro-intestinal, anal ou génital (< 5%)
Tazi et al., 3e édition du Précis de Bactériologie Clinique, éditions ESKA 2019
Pouvoir pathogène du SGA
Syndrome de choc toxique streptococcique (SCTS)
Dermo-Hypodermite Nécrosante (DHN)
Séquelles non suppuratives Rhumatisme articulaire Glomérulo-néphrite
MéningiteOtite
Sinusite
ScarlatineFièvre puerpérale
Myosite
Impétigo Erysipèle
AdénitePneumonie
Endocardite
Angine
Portage asymptomatique (5 to 20%)
• Infections cutanées non invasives (impétigo) ou invasives (érysipèle, DHN)
• Mortalité des infections invasives : 10-45% (association entre SCTS et mortalité)
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Pouvoir pathogène du SGA
Infections invasives N %
Infections dermatologiques 1033 39
DHN 419 16
Erysipèle 211 8
Autres infections cutanées 403 15
Septicémie sans foyer 525 20
Infections gynéco-obstétriques 338 13
Infections ostéo-articulaires 254 10
Infections pleuro-pulmonaires 246 9
Infections ORL 69 3
Infections intra-abdominales 53 2
Méningites 49 2
Autres localisations 36 1
Etude de 2603 infections invasives à S. pyogenes en France entre 2007 et 2011(Plainvert et al., Arch Pediatr 2014)
Les infections cutanées prédominent
Fréquence annuelle (%) des infections invasives de l’adulte expertisées par le CNR-Strep (2011-2017) (Rapport d’activité 2017)
33
17 18 15 1520
24
18
17 1412 14
1312
9
1414
1715
1417
4
1211 17
1114
10
13
15 1816
12
14 13
99 10 8
10
9 10
7 10 7 8
12
9 8
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Autres
Endocardite
Infections cérébro-méningées
Infections intra-abdominales
ORL
Infections ostéo-articulaires
Infections pleuro-pulmonaires
Infections gynéco-obstétriques
Autres infections cutanées
Erysipèle
DHN
Septicémie sans foyer
31 43 39 46 40 41 39
Pouvoir pathogène du SGA
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5
Répartition selon l’âge et le sexe de 706 infections invasives (Rapport d’activité 2017)
0
20
40
60
80
100
120
M F M F M F M F M F M F M F
18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
No
mb
re d
e c
as
Endocardite
Infections cérébro-méningées
Infections intra-abdominales
ORL
Infections ostéo-articulaires
Infections pleuro-pulmonaires
Infections gynéco-obstétriques
Autres infections cutanées
Erysipèle
DHN
Septicémie sans foyer
60 ans
Pouvoir pathogène du SGA
• Centre National de Référence des Streptocoques contribue à la surveillance
épidémiologique des souches de SGA en France
• Les souches sont identifiées et caractérisées (génotypage protéine M, détection
des toxines et superantigènes, sensibilité aux antibiotiques et support génétique de la
résistance, PFGE et MLST)
• Le réseau est constitué de 339 laboratoires en 2017 répartis sur l’ensemble
du territoire national : ~ 800 souches de SGA par an (80% souches invasives, 15%
souches non invasives et 5% souches de colonisation)
• Définition d’un cas d’infection invasive : SGA isolé d’un site normalement stérile
ou SGA isolé d’un site non stérile mais associé à un syndrome de choc toxique
streptococcique (SCTS)
www.cnr-strep.fr
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6
• Augmentation de l’incidence des infections invasives en France
3,5 cas pour 100 000 habitants en 2016 (http://www.invs.sante.fr)
• Le CNR-Strep expertise environ 50% des souches responsables
d’infections invasives en France (estimation selon les données du réseau Epibac)
Incidence des infections invasives à SGA
1076
1194
12941261
1433 1453
1276
14031478
1759
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1800
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
No
mb
re d
e c
as
an
nu
els
Fr
an
ce
Mé
tro
po
lita
ine
, 2005-2
01
6
Répartition annuelle des souches de SGA responsables d’infections invasives recensés par le réseau Epibac entre 2005 et 2016 corrigé pour la couverture du réseau
• L’incidence des infections invasives augmente avec l’âge
Incidence des infections invasives à SGA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
20
-24 a
ns
25
-29 a
ns
30
-34 a
ns
35
-39 a
ns
40
-44 a
ns
45
-49 a
ns
50
-54 a
ns
55
-59 a
ns
60
-64 a
ns
65
-69 a
ns
70
-74 a
ns
75
-79 a
ns
80
-84 a
ns
85
-89 a
ns
90
-94 a
ns
>95
an
s
Inc
ide
nc
e p
ou
r 1
00
, 00
0 H
ab
/a
ge
20
11
Incidence of invasive group A streptococcal disease at 10 Active Bacterial Core Surveillance sites, by age and race, 2000–2004
Rosalyn E. O'Loughlin et al., Clin Infect Dis 2007Lepoutre et al., J Clin Microbiol 2011; Plainvert et al., CMI 2011
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Facteurs de risque d’une infection invasive à SGA
Tazi et al., 3e édition du Précis de Bactériologie Clinique, éditions ESKA 2019
Age > 65 ansImmunosuppressionCorticothérapieChimiothérapiePathologie chronique
DiabèteHépathopathieInsuffisance rénaleCardiopathieBPCOCancer
AlcoolismeUsage de drogue par injectionPathologie cutanée
VaricelleBrûlurePlaie
Opération chirurgicale dans les 8 jours précédentsAccouchement dans les 4 semaines précédentes
La virulence de Streptococcus pyogenes
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La virulence du SGA
Elle résulte de l’interaction entre plusieurs facteurs :
• Bactériens (protéine M, toxines)
• Génétiques (hôte) : lien entre SCTS et polymorphisme
HLA de classe II Norrby-Teglund A. et al. Eur. J. Immunol. 2000
• Environnementaux (infection virale)
Diversité génomique du SGA
(Beres et al. PLoS One 2007)
• Core génome (> 85%)
• Eléments génétiques exogènes
supports de gènes de virulence
et de gènes de résistance :
prophages (gènes des
toxines) et ICE (integrated
conjugative elements)
• Pas de gène de virulence
responsable d’un type de
manifestation clinique
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Facteurs de virulence du SGAStructures, enzymes et toxines qui contribuent à l’expression du pouvoir pathogène
Eléments structuraux
Toxines et enzymes
Substances extracellulaires
SpeB
Streptolysines (O, S)
Hyaluronidase
Streptokinase
Dnases
Exotoxines pyrogènes
Peptidoglycan
Cell membrane
Fibronectin binding protein
Pili
Capsule
M protein
La protéine M
(Bisno et al. Lancet Infect Dis 2003)
• Protéine fibrillaire de surface codée par gène emm
• Facteur de virulence majeur
• Marqueur épidémiologique
• > 200 génotypes emm (variabilité de l’extrémité N-
terminale)
• Immunogène (anticorps protecteurs spécifiques du type
M)
(Fischetti et al. Clin Microbiol Rev 1989, Li et al. J Infect Dis 2003,
Steer et al. Lancet Infect Dis 2009)
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La protéine M
Grossissement microscopie électronique 70 000 X
Les génotypes emm
31 31
1913
27 2520 20
25 26 26
2 4
6
8
33
4 6
5 6 8
4 4
8
6
7
5
56
5 57
2
2
3
3
3
2
3
3 2
23 5
47
7
6
66
6 87
1218
20 24
19
17
1412
88
8
4
2 2 2
2
5
6 55 3
32
3 2 2
2
3
42
3 42
3
3 3 3
3
4
46 3 4 3
16
1615 14
1012
15 17 19 18 18
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Autres
emm89
emm87
emm83
emm77
emm75
emm44
emm28
emm22
emm12
emm11
emm6
emm4
emm3
emm2
emm1
Evolution de la fréquence des principaux génotypes emm responsables d’infections invasives chez l’adulte (2007-2017) (Rapport d’activité CNR Strep 2017)
• 4 génotypes prédominent : emm1 (26%), emm89 (18%), emm3 (8%) et emm28 (8%)• Le génotype emm1 est majoritaire
En 2017, N = 706 souches invasives, 64 génotypes
2017
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Association génotype emm, SCTS et mortalité
En 2017, N = 706 souches invasives, 64 génotypes
• 4 génotypes prédominent : emm1 (26%), emm89 (18%),
emm3 (8%) et emm28 (8%)
• Les génotypes emm1 et emm3 sont significativement
plus souvent associés à un SCTS (p≤0,001)
• Mortalité SCTS = 27% (Globale 10%, DHN 15%, Erys. 5%)
Génotype emm Fréquence SCTS
Tous 20%
emm1 28%
emm89 19%
emm3 31%
emm28 13%
Résultats stables qui confirment données précédemment publiées:
Lepoutre et al. J Clin Microbiol. 2011 ; Plainvert et al. Clin Microbiol Infect. 2012
Association génotype emm et manifestations cliniques
Répartition des 15 génotypes les plus fréquents parmi les principales infections invasives (Rapport d’activité CNR Strep 2017)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
No
mb
re d
e s
ou
ch
es
emm89
emm87
emm83
emm77
emm75
emm44
emm28
emm22
emm12
emm11
emm6
emm4
emm3
emm2
emm1
• DHN : emm1 (35%), emm89 (11%), emm4 (8%) et emm3 (7%)
• Erysipèle : emm1 (18%), emm89 (18%), emm4 (13%), emm12 (13%) et emm3 (8%)
18%35%
23%
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Les toxines streptococciques
• Exotoxines pyrogènes et érythrogènes
• Superantigènes sauf SpeB : exacerbation de la réponse inflammatoire par stimulation
polyclonale des lymphocytes T
• Distribution des gènes de superantigènes varie selon les souches (prophages) sauf
exceptions (speB, speG et smeZ appartiennent au core génome)
SpeA, B, C, G, H, I, J, K, L et M (streptococcal pyrogenic exotoxins)
Ssa (streptococcal superantigen)
SmeZ (streptococcal mitogenic exotoxin Z)
Tazi et al., 3e édition du Précis de Bactériologie Clinique, éditions ESKA 2019
Les superantigènes sont impliqués dans la survenue du
syndrome de choc toxique et de la scarlatine (érythrogènes)
Cytokines inflammatoires
• IL-1, IL-6•TNF α
Les superantigènes streptococciques
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Association gènes de toxines et génotype emm
Corrélation entre les gènes codant les exotoxines ou superantigènes et les 15 génotypes majoritaires des 706 souches invasives de SGA expertisées en 2017 (Rapport d’activité CNR Strep 2017)
18%35%
23%
0 50 100 150 200
emm1
emm2
emm3
emm4
emm6
emm11
emm12
emm22
emm28
emm44
emm75
emm77
emm83
emm87
emm89
AutresspeA, speB
speA, speB, speC
speA, speB, ssa
speB
speB, speC
speB, speC, ssa
speB, ssa
• speB est toujours présent
• speC est détecté chez les 15 génotypes majoritaires sauf emm2 et emm83 (44% des souches invasives)
• speA est associé avec emm1 et emm3 (p≤0,0001) (34% des souches invasives)
• ssa est associé avec emm3, emm4 and emm22 (p≤0,0001) (23% des souches invasives)
speA
Nombre de souches
speC
Génotype emm
speC
speA speA, speC
speA, ssa
speC, ssa
Physiopathologie des infections cutanées à SGA
• Adhésion et colonisation
• Protection contre les défenses de l’hôte
• Production de toxines et d’enzymes qui
favorisent la dissémination dans l’organisme
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Adhésion et colonisation du SGA
Adhésines du SGA(éléments structuraux)
Récepteurs cellulaires
Acide lipotéichoïque (LTA) Cellule épithéliale / Fibronectine
Capsule (acide hyaluronique) Kératinocyte / CD44
Protéines liant la fibronectine (Protéines F, Fibronectin-bindingproteins)
Cellule épithéliale / Fibronectine
Protéine M (association génotype emm et tropisme tissulaire)
Cellule épithéliale / Fibronectine Kératinocyte / CD46
(Fischetti et al. Clin Microbiol Rev 1989, Bessen et al. J. Bacteriol 2011)
Adhésion et colonisation du SGA
S. pyogenes
FibronectinIntegrin
PrtF1
LTA
Epithelial cell
M protein
CD46
Endothelial cells
Subepithelial tissue
Mucosa
Blood stream
Epithelial cells
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15
Endothelial cells
Subepithelial tissue
Mucosa
Blood stream
Epithelial cells
Protection du SGA contre les défenses de l’hôte
• Résistance à l’opsonisation et à la
phagocytose
Capsule, protéine M, C5a peptidase
• Résistance au complément
M1 : protéine extracellulaire SIC
(streptococcal inhibitor of complement)
• Variabilité antigénique de la protéine M
Anticorps protecteurs spécifiques du type M
(Nizet et al. J Allergy Clin Immunol. 2007)
• Acide hyaluronique
• Codé par l’opéron has
• Propriétés anti-
phagocytaires
• Augmentation de la
virulence chez la souris
(Levin et al. Mol Microbiol 1998)
Resistance to phagocytosis
Protection du SGA contre les défenses de l’hôte
La capsule
La capsule et la protéine M interviennent dans
la résistance à l’opsonisation et à la phagocytose
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(Nizet et al. J Allergy Clin Immunol. 2007)
Resistance to phagocytosis
Protection du SGA contre les défenses de l’hôte
Produits extracellulaires favorisant la dissémination du SGA dans l’organisme
Endothelial cells
Subepithelial tissue
Mucosa
Blood stream
Epithelial cells Toxines streptococciques
Hyaluronidase
Streptolysines O et S
SpeB (cystéine protéase)
Protéines liant le plasminogène (streptokinases)
DNases
NADases (streptodornases)
Toxines et enzymes
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SLO
Sda1
Ska/plasmin
Coagulopathie
Dissémination vasculaire
Sse
SlaA
Dégradation tissulaire (tissu conjonctif et matrice extracellulaire)
SpeB
Clivage protéique
Activation de métalloprotéases de l’hôte
SCTSSuperantigens
S. pyogenes
(Adapted from Olsen et al. Annu Rev Pathol. 2010)
Produits extracellulaires favorisant la dissémination du SGA dans l’organisme
SLO
Sda1
Ska/plasmin
Sse
SlaA
SpeB
Superantigens
S. pyogenes
• 11 superantigènes (SpeA)
• Impliqués dans
l’exacerbation de la
réponse inflammatoire de
l’hôte
• SCTS
(Adapted from Olsen et al. Annu Rev Pathol. 2010)
Produits extracellulaires favorisant la dissémination du SGA dans l’organisme
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18
Les infections à Streptococcus dysgalactiae
Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (SDSE)
• Streptocoque ββββ-hémolytique du groupe G, C ou A
• Très proche du SGA (phylogénie, habitat, pouvoir pathogène et virulence)
• Protéine M (facteur de virulence, marqueur épidémiologique)
• Augmentation constante de sa prévalence au sein des infections invasives à
streptocoques
(Rantala et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014)A
2%C
34%G64%
Distribution du groupe de Lancefield de 120 souches de SDSE (Rapport d’activité 2017 du CNR)
07/12/2018
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Les infections invasives à SDSE(Rapport d’activité 2017 du CNR)
Infection Prévalence (N = 111)
Peau et tissus mous N = 48 (43%)
Bactériémie isolée N = 26 (23%)
Ostéo-articulaire N = 22 (20%)
Autres N = 15 (14%)
• Age médian 71 ans
• Sexe masculin (59%)
(Epidémiologie 2006-2010 en France : Loubinoux et al. J Clin Microbiol. 2013)
Les infections invasives à SDSE(Rapport d’activité 2017 du CNR)
1 1
20
21
21 1 1
31
9
2
5
1
14
1
8
35
2 2
5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
No
mb
re d
e s
ou
ch
es
Distribution des principaux génotypes emm de 118 souches de SDSE
Génotype emm
• 3 génotypes prédominants : STG62647 (30%), STC74A (17%) et STG485 (12%)
• Emergence de STG62647 responsable d’infections graves
(Oppegaard et al.Sci Report. 2017)
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20
Conclusions
• Infections cutanées occupent une place majeure au sein des
infections à SGA
• SGA dispose de facteurs de virulence variés (protéine M) qui
interviennent à différentes étapes de l’infection
• Génotype emm1 prédominant dans les infections invasives
notamment cutanées (associé à SCTS et mortalité)
• Susceptibilité individuelle à l’infection à SGA (terrain génétique)
• Emergence de SDSE (génotype emm STG62647)
• Envoi des souches invasives au CNR-Strep (www.cnr-strep.fr)
Remerciements
• C. Poyart• C. Plainvert• A. Tazi• A. Fouet• N. Dmytruk• A. Frigo• L. Douglas
Envoi des souches de streptocoques
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21
Résistance aux antibiotiques du SGA
9,9
7,87,4
4
5,9
6,7
4,3 4,5
3,64
5,1
3,45
7,6
1,4
3,9 3,9
2,11,7
1,4
3,8
1,70,6
0
2
4
6
8
10
12
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Ré
sist
an
ce
à l'é
ryth
rom
yc
ine
(%
)
Ad Enf
erm(A)
41%erm(B)
45%
mef(A)
14%
11,612,2
15,8 15,8
11,5
17
14,1
3
5,3
3,6
10,911,3 11
4,9
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Ré
sist
an
ce
à la
té
tra
cy
clin
e (
%)
Ad Enf
tet(M)
75%
tet(O)
12%
tet(L)
1%tet(M) +
tet(L)
12%
Résistance aux antibiotiques de SDSE
33,526,1
27,4 27
23,3
32,5
31,9
50
23,2
34,2
30
32,9
40
28,6
0
10
20
30
40
50
60
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Ré
sist
an
ce
(%
)
Erythromycine TétracyclineLinéaire (Erythromycine) Linéaire (Tétracycline)
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