MECANISMOS DE INTERACCIÓN ETANOL-DROGA-NUTRICIÓN
Rodrigo Gaete R.Rodrigo Gaete R.
Francisco Pereira P.Francisco Pereira P.
Gabriel Pinto B.Gabriel Pinto B.
Cesar Wright B.Cesar Wright B.
UNIVERSIDAD DE CONCEPCION
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Asignatura de Toxicología - 2003
INTRODUCCIONLos efectos propios del consumo y abuso del alcohol,
se tornan más importantes cuando el alcohol se combina con sustancias químicas, así la utilización de medicamentos en alcohólicos resulta compleja, por el gran numero de efectos tóxicos debido a las interacciones que se producen en el organismo, tanto agudas como crónicas.
Debido a esto se han encontrado varios fármacos que producen efectos tóxicos, que derivan principalmente en una patología hepática.
Este trabajo se enmarca en las interacciones más relevantes a nivel de la metabolización de xenobióticos y su consecuente toxicidad, además de mencionar el rol que cumplen los factores nutricionales en el organismo con el uso de alcohol.
1.1.- VIAS METABOLICAS DEL ALCOHOL
ACETALDEHÍDO
ADH MICROSOMAL Y EXTRAHEPATICO
ALCOHOL CATALASA
M.E.O.S.(CYP2E1)
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
1.2.- SITIOS DE INTERACCIÓN ETANOL-SQ
1.- ADH Gástrica
( afinidad por alcohol)
2. Absorción
3. Unión proteína plasmática
4.Flujo sanguíneo hepático
5. Entrada a célula hepática
ADH Hepática
( afinidad por alcohol)
M.E..O.S.
(CYP 2E1)
ALDH
Estómago
Hígado6.Metabolismo celular Hepático
11.Conjugación
7. Congéneres8.Nutrición
10. Factores Genéticos
12.Sitios de acción periférica
9.Enfermedad hepática alcohólica
Ingesta de ETANOL
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
Ingesta de ETANOL
ETANOL en sangre
ADH gástrica
Biodisponibilidad de ETANOL
1.3.- ADH GASTRICA, UNA PSEUDO BARRERA PROTECTORA
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
1.4.- MECANISMO DE METABOLIZACIÓN DEL ETANOL
CH3-CH2-OH CH3-COHADH
MEOS
NAD+ NADH+ H+
NADP+ NADPH+ H+
02 2H2O
NAD+ NADH+ H+
CH3COOHALDH
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
MEOS: Microsomal Ethanol Oxidizing System
El etanol induce un CYT P450, llamado CYP2E1 O 2E1, el cual no oxida sólo al etanol, ya que también genera radicales de oxígeno y activa muchos otros xenobióticos que producen Hepatotoxicidad y Metabolitos Carcinogénicos. Si es asociado otro inductor al metabolismo microsomal, resulta TOLERANCIA CRUZADA.
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
Una cantidad fija de una droga Una cantidad fija de una droga tendrá tendrá un efecto un efecto menomenorr en el en el paciente paciente que que consumeconsume alcohol alcohol en en forma frecuenteforma frecuente..
TOLERANCIA CRUZADA
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
Por el contrario enPor el contrario en intoxicados con intoxicados con alcohol, alcohol, uuna cantidana cantidad d de droga de droga tendrá tendrá un efecto mayor:un efecto mayor:
TOLERANCIA CRUZADA
metabolismometabolismo
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.1.- METABOLISMO HEPÁTICO DE ALCOHOL POR ADH Y DROGA POR MICROSOMAS
Híg
ado
ALCOHOL SQSangre
ALCOHOL DEHiDROGENASA
ADH
MicrosomaMEOS
ACETALDEHIDO METABOLITOS
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.2.- COMPETICIÓN DIRECTA IN VITRO
ALCOHOL DIGITÁLICOS -Digoxina-Digitoxina-Gitoxina
Variación en la respuesta
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.3.- NUMEROSOS ALCOHOLES PUEDEN SERVIR DE SUSTRATO DE LA ADH ADEMÁS DEL ETANOL (ingestion aguda)
Híg
ado
ETILENGLICOL(SOLVENTE ANTICONGELANTE)
SangreADH
ALDEHIDO ACIDO OXALICO
ETANOL
ETILENGLICOL
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.4.- INHIBICIÓN DEL METABOLISMO DEL METANOL
Híg
ado
ADH
FORMALDEHIDO
ETANOLMETANOL
Sangre
-El etanol puede inhibir el metabolismo del metanol y servir para el tratamiento de intoxicación por metanol. Una dosis recomendada suficiente para tener un nivel de etanol en la sangre es entre 100 y 150 mg/100mL.- El 4-Metilpirazol, el cual inhibe la ADH y MEOS, también puede ser usada como terapia.
METANOL
EFECTO TOXICO
X
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.5.- MEOS : SISTEMA MICROSOMAL DE OXIDACION DEL ETANOL
Híg
ado
ALCOHOL
SangreADH
MEOS
ACETALDEHIDO METABOLITOS
Etanol, acetona, pirazol o piridina
ADH SATURADA
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.6.1.- INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO.H
ígado
ALCOHOL
Sangre
ADH
ACETALDEHIDO
-Oxidación del etanol a tasas mucho mayores-Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina
MEOSMEOSADH
SATURADA
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.6.2.- INDUCCIÓN DE ENZIMAS MICROSOMALES EN ALCOHOLICO CRÓNICO SOBRIO.H
ígado
SQSangre
ADH
-Oxidación del etanol a tasas mucho mayores-Capacidad de oxidar 1-butanol, 1-pentanol, anilina, acetaminoafeno, CCl4, acetona y N-nitrosodimetilamina
MEOS
VELOCIDAD DE METABOLIZACION
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
2.7.- INTERACCIÓN DEL METABOLISMO HEPATICO MICROSOMAL DE SQ EN PRESENCIA DE ETANOL
Híg
ado
ALCOHOLSQSangre
ALCOHOL DEHiDROGENASA MEOS
ACETALDEHIDO METABOLITOS
Est
óm
ago
ALCOHOL DEHiDROGENASA
ALCOHOL
ACETALDEHIDO
MEOSADH
SATURADA ADH SATURADA
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
Acetaldehído Acetaldehído Etanol
(-) Glucuronización hepática (-) Glucuronización hepática SQSQ
Oxidación Oxidación
NADNAD
ADHADH
NADH NADH (-) (-) - oxidación - oxidación Acidos grasosAcidos grasos
CATALASA
(-) Ac. glucurónico(-) Ac. glucurónico
OxidaciónOxidación
3.1.- PARTICIPACION DE LA CATALASA
H2O2
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
CH3CH2OH
CH3CHO
CH3COOH
ADH
ALDH
MEOS
xx
DISULFIRAM(-)
CONSUMO CRONICO DE ETANOL
(-)
3.2.- ACCION DEL DISULFIRAM
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
3.3.- FACTORES QUE FAVORECEN LA PEROXIDACION LIPIDICA
PEROXIDACIONLIPIDICA
ACETALDEHIDOXO
ALO
SINT. GSH
ACTIV. SAM
α- TOCOFEROLROH
α- TOCOFERILQUINONA
MEOSMEOS(+)
R·
ERDOS
ALCOHOL
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
PPC
PRODUCCION DECOLAGENO
DEGRADACION DE COLAGENO
ACETALDEHIDO COLAGENASA
(-) (+)
(+) (+)
3.4.- INTERACCIÓN DEL ACETALDEHÍDO CON METABOLISMO DEL COLÁGENO
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
Consumo crónico de alcohol
Act. De lipocitos COLAGENO
( Polienilfosfatidilcolina )
4.1.- FACTORES NUTRICIONALES
MAL NUTRICIÓN
Desplazamiento directo de nutrientes Mal digestion o
mal absorcion
Problemas de tipo fisiologicoProblemas de tipo Social,
Cultural, Economico
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
SecundariaPrimaria
• Consumo de alcohol niveles hepáticos de Vit A debido en la degradacion microsomal.• Tanto el exceso de Vit A como el déficit producen efectos adversos.• No esta bien establecida la toxicidad de los carotenoides.
4.2.- INTERACCION CON RETINOIDES Y CAROTENOIDES
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
PentobarbitalPentobarbital Vida media dosis letal
BenzodiazepinasBenzodiazepinas
• V.P. clearance (BZD de clearance intrínseco) Ej.DemoxepanDemoxepan
• V.O.V.O. efecto de primer paso hepático (inh. Met. microsomal) efecto de primer paso hepático (inh. Met. microsomal)
• para para ClordiazepóxidoClordiazepóxido y y DiazepamDiazepam y y para para LorazepamLorazepam
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
Fenotiazinas clearance por inh competitiva del metabolismo
hepático.
Isoniazida
un 30% la V1/2.
Anticoagulantes metabolismo de Warfarina, el efecto
anticoagulante.
Narcóticos (tipo Morfina o Codeína)
su eliminación (dosis dependiente).
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
•** SQs que dañan al hígado alcohólico en forma selectiva ** SQs que dañan al hígado alcohólico en forma selectiva Bromobenceno, Halotano y EnfluranoBromobenceno, Halotano y Enflurano
CClCCl44 se activa se activa estimula su toxicidad estimula su toxicidad inducción y aumento en la inducción y aumento en la zona del hígado.zona del hígado.
Solventes Industriales
los niveles por inh del metabolismo Hepático.
INTERACCIÓN ETANOL-SQ
CONCLUCIONES
•El uso de medicamentos en pacientes alcohólicos El uso de medicamentos en pacientes alcohólicos requiere un cuidado especial.requiere un cuidado especial.
•La dosis terapéutica para un alcohólico crónico no es La dosis terapéutica para un alcohólico crónico no es la misma a la de un no alcohólico.la misma a la de un no alcohólico.
•Las numerosas interacciones del alcohol en el Las numerosas interacciones del alcohol en el metabolismo de medicamentos (sqs) no aseguran la metabolismo de medicamentos (sqs) no aseguran la acción farmacología buscada (inducción / inhibición acción farmacología buscada (inducción / inhibición enzimática, metabolitos tóxicos, etc).enzimática, metabolitos tóxicos, etc).
• Personas que consumen alcohol que se encuentran Personas que consumen alcohol que se encuentran en tratamiento farmacológico no dan seguridad al en tratamiento farmacológico no dan seguridad al cumplimiento de este.cumplimiento de este.
•Ante la rápida saturación de la adh, resulta Ante la rápida saturación de la adh, resulta fundamental la vía de metabolizacion del MEOS.fundamental la vía de metabolizacion del MEOS.
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