BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
NEUROLOGÍA
GUILLERMO ENRIQUEZ CORONEL
HISTORIA
• La historia de la demencia se remonta a las antiguas civilizaciones de Grecia y Roma.
• El descubrimiento de la EA tal como la conocemos hoy en día se remonta a 1901.
• En este año, el médico alemán Aloysius ‘Alois’ Alzheimer (Nacido el 14 de Junio de 1864 en Marktbreit, Bavaria)identificó la enfermedad en la paciente Auguste Deter.
• El 3 de Noviembre de 1906, Alois Alzheimer hizo pública sus averiguaciones respecto a la nueva enfermedad.
EA - DEMENCIA
• Síndrome clínico de deterioro cognitivo adquirido y progresivo que determina
disminución de la capacidad intelectual suficiente como para interferir en el
desempeño social y funcional del individuo y en su calidad de vida
TIPOS DE DEMENCIA
• Según el predominio de la lesión cerebral:
• A) Demencia Cortical
• B) Demencia subcortical
• C) Demencia global
• D) Demencia Focal
DEMENCIAS PRIMARIAS O DEGENERATIVAS
• A)*Tipo Cortical *– EA y D con cuerpo de Lewy
• B) Tipo Subcortical – EP
• C)Tipo Focales
• D) Formas Mixtas e Infrecuentes:
• 1) Vasculares
• 2) Otras demencias
ENFERMEDAD ALZHEIMER
• La EA es la etiología mas frecuente de los síndromes demenciales.
• Es un trastorno neurodegenerativo progresivo con características clínicas y fundamentalmente patológicas definidas.
EA - GENERALIDADES
• La EA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva con características clínicas y anatomopatológicas propias.
• Morfopatológicamente la EA se define:
Aparición de placas seniles, pérdida neuronal, ovillos neurofibrilares (ONF), angiopatía amiloidea.
EA - GENERALIDADES
• Estas lesiones neuropatológicas se sitúan en la corteza cerebral (Temporoparietales).
• El curso evolutivo en término promedio es de 6-12 años, es más tórpido y agresivo en su forma clínica presenil (60 – 65 años)
• Sintomatología:
• Pérdida progresiva de la memoria, disminución de habilidades cotidianas, desorientación
temporal y espacial, dificultad en el aprendizaje, progresiva pérdida de la comunicación verbal y
síntomas neuropsiquiátricos.
ETIOLOGÍA
• Heterogénea
• Mutaciones en los cromosomas 1, 14 , 19 , 21
• Cromosoma 19: El alelo e4/e4
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE EA
• Criterios diagnósticos de la NINCDS – ADRDA (Instituto Nacional para los trastornos Neurológicos, de la comunicación y el ACV y la Asociación para la EA y los trastornos relacionados).
• Estos criterios definen las categorías de EA definitiva, EA probable y EA posible.
EA - DEFINITIVA
• Paciente que reunió criterios clínicos de EA probable y que contó con una confirmación histopatológica de EA por biopsia o necropsia.
EA - PROBABLE
• Demencia corroborada por la clínica MMSE (Mini Mental State Examination).
• Déficits en 2 ó más áreas de la cognición con empeoramiento progresivo.
• Ausencia de perturbaciones de la conciencia
• Inicio de los síntomas entre los 40 y 90 años
• Ausencia de trastornos sistémicos u otras enfermedades del cerebro.
EA PROBABLE
• Apoyado por:
• Progresivo deterioro de funciones cognitivas (lenguaje, praxias, gnosias)
• Compromiso de AVD y trastornos conductuales.
• Historia Familiar de trastornos semejantes.
• Exámenes Complementarios:
• LCR (normal)
• EEG: normal o incremento de actividad lenta
• Evidencia de atrofia cerebral progresiva documentada por TAC o RM cerebrales seriadas.
OTROS RASGOS CLÍNICOS EA
• Síntomas asociados como depresión, insomnio, incontinencia esfinteriana, delirios, alucinaciones, agresividad, trastornos sexuales.
• Trastornos del apetito y la pérdida de peso así como también signos motores (aum. del tono muscular, mioclonías, trastornos de la marcha)
• Convulsiones en periodos avanzados.
Rasgos Clínicos Improbables de EAP
• Comienzo agudo
• Signos neurológicos focales de aparición temprana (hemiparesias, pérdida de la sensibilidad, trastornos cerebelosos o defectos campimétricos visuales).
• Convulsiones o trastornos en la marcha es estadios iniciales.
EA - POSIBLE• Se basa en:
• Síndrome en ausencia de otra enfermedad neurológica, psiquiátrica o trastornos sistémicos capaces de generar demencia y cuando se constatan variaciones en la forma de inicio, presentación o curso evolutivo de ella.
• Presencia de trastornos cerebrales o sistémicos asociados capaces de provocar demencia pero que no son considerados la causa del síndrome demencial actual
• Defecto cognitivo único y gradualmente progresivo identificado, en ausencia de otras causas posibles del Síndrome demencial.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Síntomas Cognitivos
• Síntomas NO Cognitivos
SINTOMAS CONGNITIVOS
• MEMORIA:
• Aparece de manera esporádica asociada al envejecimiento o a factores de orden emocional (objetos ó dinero extraviados en su propia casa, olvida mensajes, citas etc.)
• El deterioro mnésico ha sido considerado en paradigma de esta enfermedad.
• Puede ser falsamente diagnosticada como demencia.
SINDROME DISEJECUTIVO
• Término acuñado por Baddeley para referirse a las dificultades en la planificación, secuenciación, ausencia de flexibilidad cognitiva perseveración, coordinación.
• Disfunción del Sistema Ejecutivo Central.
Pensamiento abstracto
Resolución de problemas
Discalculia
=
Daño cortical cerebral
SÍNTOMAS COGNITIVOS - EA
• LENGUAJE
SINTOMAS COGNITIVOS - EA
• VISUOESPACIALIDAD
• PRAXIAS
• GNOSIAS
SINTOMAS NO COGNITIVOS - EA• Bajos niveles de deterioro cognitivo:
Agresividad y Delirios de abandono.
• Ideación delirante, aparece con el deterioro cognitivo.
• Síntomas Psicóticos: falsos reconocimientos (50%) generalmente en estadios Intermedios e infrecuentes en estadios finales.
• Alucinaciones visuales (25 - 30%)
• Trastornos Psicomotores
SIGNOS NEUROLÓGICOS - EA
• Liberación de signos frontales
• Trastornos Olfatorios
• Agrafestesia
• Trastornos en la marcha
• Crisis epilépticas, mioclonías
• Temblor
• Signos extrapiramidales (sugieren demencia por cuerpos de Lewy)
FISIOPATOLOGÍA - EA
• Más que una sola alteración , responde a un Crisol de alteraciones que van desde las Genéticas hasta las modificaciones tóxico – ambientales.
• ALTERACIONES NEUROQUÍMICAS
• Disfunción colinérgica= Sx Hipomnésico
• Aminas biógenas = cuadro conductual
• Neuropéptidos = desconexión Cortico – cortical y Sx Afaso- apraxo-agnósico.
FISIOPATOLOGÍA - EA
• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS
• Degeneración Neurofibrilar (DNF):
• Formado por filamentos helicoidales apareados y representan una alteración de las prot. Citoestructurales de la neurona neurotúbulos y
neurofilamentos , como las Prot. TAU y la MAP2 que se fosforilan de manera anormal la DFN entorpece el flujo axonal.
FISIOPATOLGÍA - EA
• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS
• Placas Seniles:
• Número y ubicación (corteza- temporal, parietal, hipocampo, amígdala, ganglios
basales y la sustancia nigra)
• Para el Dx An-Pa de EA entre los 50-65 años:
• Haber mas de 8 PS x mm2 a una magnificación de 200x
• 66 – 75 años:
• Mas de 10 PS
• > 75 años
• Mas de 15 PS
• Se ha hallado poca correlación entre las PS y el deterioro cognitivo.
• En cambio sí se halló entre la DFN y la pérdida sináptica.
FISIOPATOLOGÍA - EA
• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS
• PÉRDIDA SINÁPTICA:
• Estudios han demostrado que es mayor la pérdida sináptica que la neuronal.
• Perdida sináptica – precede al depósito amieloide.
FISIOPATOLGÍA - EA
• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS
• DEPÓSITOS AMILOIDE:
• Principal componente del componente del núcleo de las PS.
• Es una Prot. De 42Kd que se produce por escisión de un precursor conocido APP –Produce amiloides – forma fibrillas insolubles.
FISIOPATOLOGÍA - EA• DOS TIPOS DE DEPÓSITOS PROTEÍNICOS DISTINTOS: • Los depósitos de b-amiloide y los ovillos neurofibrilares (ONF). • Los primeros están compuestos por agregados de un péptido de
longitud variable llamado péptido b. Los agregados amiloides del péptido b ( amiloide B, AB ) se sitúan en el espacio extracelular del neuropilo cortical y las arteriolas corticales y meníngeas.
• Los ONF se sitúan en el interior de las neuronas y sus prolongaciones, y están compuestos por filamentos emparejados helicoidalmente (FEH) de un polímero hiperfosforilado de la proteína asociada a los microtúbulos TAU.
• Ambos tipos de agregados proteínicos ejercen efectos tóxicos directos sobre las neuronas. Además, atraen y activan células gliales, que segregan sustancias citotóxicas y amplifican los daños tisulares. Todo ello conduce a alteraciones de la función sináptica y neuronal y, finalmente, a la muerte por apoptosis.
FISIOPATOLOGÍA - EA
• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS
• ALTERACIONES PERIFÉRCIAS:
• Alteraciones fuera del SNC p/e:
• En el flujo de membrana a nivel plaquetario y eritrocitario como también disfunciones del metabolismo DEL O2 y la glucosa en los fibroblastos y los linfocitos.
FISIOPATOLOGÍA - EA
• ALTERACIONES NEUROPATOLÓGICAS
• ALTERACIÓN EN EL METABOLISMO DEL CALCIO:
• Actúa como gatillo de la cascada enzimática que desestructura las proteínas citoesqueléticas de la neurona.
MANIFESTACIONES CLINICAS - EA• El cuadro clínico se inicia habitualmente con una
afectación de la memoria a corto plazo o de la atención , que va seguido de la alteración de otras habilidades cognitivas como el lenguaje , el pensamiento abstracto, el juicio crítico y el reconocimiento de lugares o personas .
• En estadios avanzados, el paciente evoluciona a un estado de mutismo casi absoluto con un deterioro progresivo de sus capacidades cerebrales hasta llegar a una total desconexión con el entorno que lo rodea, siendo incapaz de controlar sus funciones fisiológicas más simples.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS - EA
• Clínicamente, la EA se caracteriza por un inicio insidioso y un deterioro cognitivo y funcional progresivo así como por la aparición, en el transcurso de la enfermedad, de modificaciones en el estado de ánimo y de alteraciones psicóticas y de la conducta
NUEVA HIPÓTESIS PARA LA EA ESPORÁDICA
• Es muy heterogénea
• En pacientes mayores existe un vinculo sugestivo de esta enfermedad, los factores de riesgo vascular y la aterosclerosis.
• Investigadores sugieren que la EA es una consecuencia inicial de la aterosclerosis intracraneal de pequeñas arterias con disfunción endotelial.
• Observación de factores epidemiológicos y la fisiopatología
NUEVA HIPÓTESIS PARA LA EA ESPORÁDICA
• Existe evidencia de que la Hipoperfusión cerebral crónica: puede gatillar un
hipometabolismo cerebral – defectos cognitivos – y como consecuencia – cambios
neurodegenerativos – típicos de EA.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL• Criterios mas utilizados para el Dx de EA son los
de NINCDS – ADRDA, que propone la existencia de EA probable, posible y definitiva.
• Dx de Certeza solo será Anatomopatológico
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
• Deterioro Cognitivo: Demencias
• Demencias de Causa Tóxica
• Demencias de Causa Vascular
• Hidrocefalia sintomática (Incont. Urinaria, trastorno de la marcha, déficit
de memoria)
• Sx de Korsakoff (amnesia retrógrada se asocia al Sx de Wernicke con oftalmoplejia y
ataxia)
• Déficit de vitamina B12: se asocia a anemia megaloblástica «Locura Megaloblástica»
DEMENCIAS – DETERIORO COGNITIVO
• Endocrinopatías• Vasculitis• Enfermedad de Pick• Demencia por cuerpos de Lewy• Demencia frontotemporal• Demencia Pugilística• Demencias de causa infecciosa• Depresión y Demencias• Demencias por lesiones Ocupantes.
ENFERMEDAD DE PICK
• Menos frecuente 10 – 15 veces que la EA
• 40 – 60 años a veces a los 21 años
• Criterios de Dx neuropatológico:
• Presencia de atrofia Lobar, temporal o frontal
• Inclusiones citoplasmáticas de los cuerpos de Pick visualizados al microscopio con tinción argéntica.
• Ausencia de degeneración Neurofibrilar
• Ausencia de placas seniles
ENFERMEDAD DE PICK - EP• Se define como una «Demencia cortical»• Hay una importante pérdida neuronal y gliosis
astrocitaria en regiones del hipocampo y parahipocampo, complejo amigdalino y núcleo caudado.
• NEUROQUIMICAMENTE:• Menos caracterizado que la EA • Niveles corticales de colinacetiltransferasa normales y
hay marcada reducción de Dopamina estriatal• Disminución de los niveles de sustancia P y GABA• Hiperactividad de las MAO A y B en la región
hipotalámica y núcleo basal anterior.
EP – MANIFESTACIONES CLINICAS• Estadio Inicial :
• Trastornos de la personalidad, conducta anti-social y desinhibición.
• Estadio moderado:
• Trastorno del lenguaje, estereotipias y alteraciones en la comprensión (memoria, calculo y la orientación visuoespacial comienzan a deteriorarse)
• Estadio final:
• Severo deterioro cognitivo global, Sx acinético –rígido, pierde el lenguaje, mutismo ---- muere debido a complicaciones infecciosas.
EP - ETIOLOGÍA
• Es desconocida, aunque se propone una disfunción del metabolismo del cinc por déficit de su transporte, que ocasiona niveles intracorticales elevados y altera la función del Ácido glutámico en el Hipocampo y áreas adyacentes.
• TRATAMIENTO:
• Es sintomático de los trastornos Psiquiátricos y conductuales.
TRATAMIENTO ACTUAL DE EA
• Anticolinesterásicos (IAchE)
• Familia de Fármacos que actuán inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa que degrada la acetilcolina a nivel del espacio sináptico (enlentece la evolución EA).
• CONTRAINDICACIONES:
• Enfermedades Cardiacas
• EPOC
• Ulcera Gástrica
• Asma
TRATAMIENTO - EA
• DONEPECILO
• Derivado piperidínico que inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa.
• Vía de admón. – oral entre comidas , absorción al 100% una vez por día, su metabolización es hépatica a traves del citocromo P450, isoenzimas2D6 y 3A4, excreción es urinaria
• Dosis: 5mg en una sola toma diaria durante un mes, luego aumenta a 10 mg/día según la tolerancia.
TRATAMIENTO - EA• RIVASTIGMINA
• Derivado carbamato con mecanismo de acción dual: inhibidor seudoirreversible de la acetilcolinesterasa y además actúa sobre la enzima butirilcolinesterasa.
• La eficacia de la Rivastigmina fue probado tanto a nivel cognitivo, conductual y funcional.
• Mejora – apatía. Depresión, la ideación delirante y alucinaciones.
• Dosis: 9 a 12 mg/día repartidos en 2 tomas diarias entre comidas
TRATAMIENTO - EA
• Para alcanzar la dosis útil se debe comenzar:
• 2 tomas de 1.5mg e ir aumentando c/4 semanas a 3mg 2/día, 4.5mg 2/día, 6mg 2/día
TRATAMIENTO - EA
• GALANTAMINA• Es un inhibidor competitivo de la acetilcolinesterasa que actúa
también como modulador alostérico del receptor nicotínico• Dosis:• 4mg que se administran en 2 tomas diarias y se aumentan al mes a:
16mg/día• a los 2 meses: 24mg/día siempre en 2 tomas diarias.
• Efectos adversos:• Nauseas, vomito, diarrea, anorexia, perdida de
peso, cefalea, calambres musculares, alteraciones del sueño, que se minimizan al ir aumentando lentamente las dosis.
• CONTRAINDICACIONES: EC,EPOC, ASMA, GASTROINT.
TRATAMIENTO - EA
• MEMANTINA
• La estimulación persistente de los receptores del glutamato N-metil-D-apartato (NMDA) (se le considera uno de los mecanismos neurodegenerativos de EA)
• es un antagonista no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) a nivel de SNC , a los que se une con una afinidad moderada. Es segura, bien tolerada y mejora el desempeño cognitivo y el funcionamiento de los pacientes con EA moderada a grave
TRATAMIENTO - EA• LA DOSIS DE MANTENIMIENTO SE OBTIENE AUMENTANDO 5 MG POR SEMANA:
• Durante las 3 primeras semanas de tratamiento, del siguiente modo: El tratamiento se inicia con 5 mg diarios (la mitad de un comprimido por la mañana)
durante la primera semana.
• En la segunda semana de tratamiento se recomienda 10 mg por día(la mitad de un comprimido por la mañana y la mitad de un comprimido por la tarde)
• En la tercera semana de tratamiento se recomiendan 15 mg por día:(un comprimido entero por la mañana y la mitad de un comprimido por la tarde).
• A partir de la cuarta semana de tratamiento, se puede continuar con el tratamiento a la dosis de mantenimiento recomendada de 20 mg por día
(un comprimido por la mañana y un comprimido por la tarde).
• La dosis diaria máxima recomendada es de 20 mg por día.
• El 21 de setiembre se celebra el Día Internacional del Alzheimer. La Organización
Mundial de la Salud y la Federación internacional del Alzheimer asignaron esta fecha para la celebración con el objetivo de
difundir información y concienciar a la población sobre la enfermedad
1. http://www.slideshare.net/cecischwartz09/jornada-c-i-e-n-t-i-f-i-c-a-s-s-a-l-t-o-neuropsicologa-alzheimer-presintomtico-diagnstico-memoria-marcadores-clnicos-neuropsicolgicos-1878522
2. http://ve.lundbeck.com/ve/products/ebixa/default.asp
3. Libro de Neurología págs. 149 -161