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    TRATADO DE PSIQUIATRA

    C a p t u l o 2

    Neurociencias y Psiquiatra

    F. Pallard Salcedo

    Como vemos, la cita de grandes maestros nopuede servir para justificar ignorancia; sustrabajos se basaron en los conocimientosdel momento y prcticamente todos afirma-

    ron que sus hiptesis seran modificadas cuando fu-turos progresos permitieran un conocimiento biol-gico ms consistente. Las actuales clasificacionestienen una concepcin lineana y su nico sentido esmantener un espacio comn en el que entendernosy aunque no son etiolgicas, ya que la situacin ac-tual no lo permite, pueden servir como peldaos pa-ra el progreso, si mantenemos un espritu crtico yde perfectibilidad, con el postulado de Korzibskysiempre en mente: el plano no es el terreno y re-cordando, como afirma Karl Popper, que la Cienciase hace para ser destruida.

    Si queremos progresar realmente con una actitudcientfica en la investigacin psiquitrica, slo tene-mos un camino: conocer el estado actual de los datosbioqumicos, moleculares, fisiolgicos, neuropsicol-gicos y de neuroimagen para buscar su aplicabilidad alas enfermedades psquicas.

    INTRODUCCIN

    Durante siglos, la concepcin del sistema nervioso(SN) se bas en la idea de Galeno de que los ventr-culos cerebrales generaban un viento sutil, el pneu-ma psyche, que viajaba por el interior de unas su-puestas cavidades de los nervios. Corresponde aSwammerdam el mrito de haber desterrado estaidea mecanicista con un sencillo experimento: el vo-lumen total de un msculo introducido en un reci-piente lleno de lquido y marcado el nivel no experi-menta aumento con la contraccin, luego no hayviento que lo hinche. Con Luigi Galvani surge el re-volucionario descubrimiento del concepto de bioelec-tricidad publicado en De Viribus Electricitatis inmotu muscularis Commentarius: la energa elc-trica, de origen biolgico, es la responsable del fun-cionamiento del SN. Hay que llegar a Santiago Ra-mn y Cajal para que el concepto se cuestione, almenos parcialmente, al descubrirse que no hay unared neuronal inextricable, sino que la neurona es unaentidad individual que se conecta con otras a travs

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    Nuestra esperanza en el futuro se basa en la qumica orgnica o enuna aproximacin a las psicosis a travs de la endocrinologa. Hoy el

    futuro est muy lejos por lo que debemos estudiar analticamente ca-da caso de psicosis porque el conocimiento que ganemos servir algnda para dirigir una terapia qumica.

    Sigmund Freud, en una carta a Marie Bonaparte. 1930.

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    de una solucin de continuidad, a la que P. Sherring-ton llam sinapsis. Las caractersticas morfolgicasdelatan que un espacio, como es la hendidura si-nptica, genera una resistencia insalvable al paso dela corriente que alcanza el terminal axnico. OttoLoewi demuestra que una sustancia qumica es laresponsable de la accin del nervio vago sobre el co-razn a la que llama vagusstoff, el primer neuro-transmisor conocido, y que el propio Loewi identifi-car posteriormente como la acetilcolina, dando asel primer soporte a una hiptesis bioqumica del fun-cionamiento del SN. A partir de entonces, dos tiposde pensamiento e investigacin se disputan la inter-pretacin del mecanismo esencial de la funcin ner-viosa: la concepcin bioelctrica y la bioqumica. Enlos ltimos diez aos, lo que fue contraposicin sehalla en un enriquecedor proceso de convergencia,hecho que queda expresado por Roger Guillemincuando afirma que el cerebro es una computadorahmeda. Pero en realidad la comparacin del cere-bro a un ordenador es muy poco afortunada porquesu manera de tratar la informacin no se parece alas computadoras actuales, ya que el encfalo no si-gue algoritmos lineales cada uno de los cuales con-tiene una informacin, sino que utiliza circuitos enparalelo y, lo que es ms importante, cada informa-cin se graba en forma ampliamente redundante. Es-te hecho tiene ventajas e inconvenientes. La ventajaes que al haber una gran redundancia, cuando a par-tir de los 23 aos aproximadamente comienzan lasdestrucciones neuronales, es muy difcil perder unainformacin a menos que las lesiones sean muy am-plias. En mi opinin, el grabado en circuitos se hacede forma tanto ms redundante cuanto ms joven esel sujeto, en los perodos de imprinting o troquela-do y cuanto ms contenido emocional tiene una in-formacin. Segn esto, un dato adquirido a muytemprana edad ocupara, digamos, quinientas mil v-as, en la edad media de la vida unas doscientas mil ya edades avanzadas apenas cien; a menor redundan-cia mayor vulnerabilidad. La desventaja es que, sicada circuito llevara una sola informacin y todas di-ferentes entre s, la capacidad almacenadora del ce-rebro sera tan elevada que hara buena la frase emi-tida al principo del desarrollo de los ordenadores:en el cerebro caben tantas unidades de informacincomo protones tiene la galaxia.

    Centrndonos en el tema que nos ocupa, podemosconstatar que el crecimiento de los conocimientos dela bioqumica del sistema nervioso ha sido exponen-cial, pero debemos reconocer que la aplicabilidad delos abundantes hallazgos bioqumicos muestra gravesproblemas ya que, parafraseando a Valentn Conde,en Psiquiatra hemos descubierto antes la insulinaque la diabetes.

    Prcticamente por casualidad serendipia comodiran los anglosajones, hemos conocido los prime-ros frmacos activos en la patologa psiquitrica y apartir de las modificaciones conductuales observadas

    y su espectro de accin, se han inferido conceptostales como la importancia de la serotonina y cateco-laminas en las depresiones, la hiptesis dopaminr-gica y serotoninrgica en las esquizofrenias.

    Los estudios farmacolgicos han resaltado la im-portancia de los receptores en la modulacin de laactividad sinptica; los fenmenos de up y downregulation, la coactividad de neurotransmisores ca-nnicos, neuropptidos y neuromoduladores en ge-neral o los efectos permisivos de hormonas sobre laactividad sinptica, hitos fundamentales para enten-der de qu forma se llega desde el neurotransmisoral comportamiento, de la neurona a la cognicin.Sin embargo, pese al enorme volumen de conoci-mientos obtenidos en los ltimos 15 aos en el cam-po de la bioqumica cerebral, es infinitamente ms loque se desconoce que lo que se conoce.

    De otro lado, la aplicabilidad de lo que sabemos esmuy limitada, en gran parte, por la poca consisten-cia de los modelos animales y las dificultades para laextrapolacin de tales datos debido a las elevadasfunciones superiores del hombre. An ajustndose alas condiciones predictivas, aparente y de constructopropuestas por Willner, si bien poseemos un conoci-miento aceptable de la fenomenologa del trastornose nos escapa cul es el entramado neurobiolgicoque subyace.

    En un humano medio de 70 kg de peso, el geno-ma que se expresa utiliza el 85% de su informacinpara codificar las protenas estructurales y enzimti-cas del sistema nervioso central 1.400 g y tan s-lo el 15% para hacer lo mismo con las protenas res-tantes del organismo 68.600 g lo que nos da ideade la elaborada organizacin del sistema nerviosocentral en comparacin con dispositivos metablicosque, siendo tan intrincados como el metabolismo he-ptico por ejemplo, se saldan con una mnima partedel genoma.

    Si es enorme la complejidad del sistema nerviososolamente en lo que se refiere a sus componentes debase elaborados genticamente estructura, funcio-nes bioelctricas, bioqumicas y moleculares, deten-gmonos a pensar en lo que sucede con el almace-namiento y procesado de la informacin, laadquisicin de memoria, adecuacin de las conduc-tas en funcin de la experiencia o reacciones emo-cionales integradas en el perimundo.

    Merece especial consideracin el hecho de quetodos los rganos y/o sistemas tienen una organi-zacin fractal una estructura geomtrica de baseque se repite reiteradamente, excepto el sistemanervioso, en el cual no existe patrn definido y enel que adems, durante toda la vida, se sucedencambios estructurales en forma de rediseado delas conexiones sinpticas para crear una codifica-cin neuroqumica-molecular-estructural que validala frase de MacLuhan: el cdigo es la va. El cere-bro es un dispositivo extraordinariamente plstico yde hecho, cuando el lector haya acabado de leer es-

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    tas lneas, habr cambiado las estructuras de cone-xin sinptica en amplias zonas de su cerebro ascomo el metabolismo, actividades enzimticas ymolculas constitutivas de una gran cantidad deneuronas. sta es la base cientfica de la actuacinpsicoteraputica.

    El sistema nervioso central constituye el 2% delpeso corporal pero utiliza, en reposo si es que po-demos decir que el cerebro reposa alguna vez el20% del consumo global de oxgeno y el 50% delconsumo total de glucosa.

    La elevada exigencia energtica explica el altoriesgo de alteracin funcional que producen la hipo-xia e hipoglucemia, si bien la prdida de atencin,confusin y obnubilacin son tambin debidos a quela sntesis de neurotransmisores, y en particular laacetilcolina, se muestra especialmente sensible a lahipoxia y/o hipoglucemia.

    El ATP, consumido en grandes cantidades, se habroriginado previamente en la cadena respiratoria mito-condrial y es por ello que las neuronas son tan ricas enmitocondrias. Este enorme gasto de energa hace a lasclulas nerviosas muy vulnerables a los radicales libresgenerados en el paso del oxgeno a lo largo de la ca-dena respiratoria. El xito energtico se paga con altavulnerabilidad, pues la lipoperoxidacin de membra-nas, oxidacin de protenas estructurales y enzimticasy el deterioro del DNA nuclear y mitocondrial sonlas consecuencias directas de la presencia de altas con-centraciones de radicales libres en el medio neuronal.

    Fenmenos como la regulacin del metabolismoneuronal, transporte axnico, excitabilidad y conduc-cin del impulso nervioso son estrechamente depen-dientes de la concentracin de calcio citoplsmico,que procede en pequea proporcin del medio ex-tracelular y en mayor medida del intercambio con elcalcio mitocondrial y con el presente en el retculoendoplsmico. Mediante estos intercambios se consi-gue la fina regulacin de las concentraciones de cal-cio en reposo, que se incrementan con la actividad.

    Las variaciones de la concentracin de calcio cito-plsmico tienen un papel clave en procesos que in-volucran la activacin de la calmodulina, la modula-cin del nmero de receptores expuestos en lahendidura sinptica, la puesta en marcha de rutasmetablicas que inducen cambio en las concentracio-nes de AMPc, GTP, diacil-glicerol (DAG), inositol tri-fosfato (IP3) y en general de todas las molculas re-guladoras del metabolismo neuronal.

    La alteracin del transporte axnico debida a lahipoxia aguda y a la crnica aunque sea discretase considera hoy como una de las causas de los pro-cesos de envejecimiento cerebral y la razn funda-mental la encontramos en un excesivo aumento de laconcentracin de calcio neuronal.

    Hoy pensamos que uno de los mecanismos msimportantes de la accin de litio en la estabilizacinde las depresiones, tanto monopolares como bipola-res, parece deberse al hecho de que desplaza al cal-

    cio citoplsmico, con lo que disminuye el exceso desu concentracin intracelular y posibilita una mayorflexibilidad adaptativa de enzimas alostricas cito-plsmicas, como la inositol monofosfatasa, as comodetermina modificaciones en la concentracin deterceros mensajeros como cFOS e inositol .

    Se hallan alteraciones en la homeostasis citopls-mica de calcio en sndromes como las enfermedadesde Alzheimer, Parkinson o corea de Huntington.

    POTENCIAL DE REPOSO Y POTENCIALDE ACCIN

    El sistema nervioso central realiza un constanteesfuerzo para mantener lo que llamo homeostasisde preadquisicin, concepto que podra establecer-se como la necesidad de que el cerebro sea como unestanque de aguas calmas en donde la irrupcin deuna informacin pueda dejar seal; al igual que unapiedra arrojada al estanque genera una serie de on-das que dan cuenta de la interaccin de la piedra y elagua, la misma piedra, arrojada a un mar embraveci-do, no deja constancia alguna de su cada y esto esposible porque en el sistema nervioso las neuronasposeen un potencial de reposo, a la espera de infor-macin, que se genera y mantiene fundamentalmen-te en razn de los gradientes inicos de potasio atravs de la membrana; para regular estrechamenteel valor de esta pila de concentracin-difusin al po-tasio hay que expulsar constantemente iones sodioque entran y recuperar iones potasio que escapan almedio extracelular por los llamados canales de fuga;tal funcin la realiza la neurona gracias a la intensaactividad de la bomba sodio/potasio, que recapta elpotasio extracelular y expulsa el sodio intracelular;como la bomba acta contra gradientes, requiere unconsumo energtico intenso obtenido gracias a suactividad como ATPasa, que escinde molculas deATP de alta energa y aporta esta energa al sistemapara hacer funcionar la bomba.

    Tras el ms arriba citado trabajo de Galvani quedbien establecido el concepto de bioelectricidad, elvoltaje fue medido rudimentariamente por Matteuccimediante un galvanmetro de cuerda. Con nuevastcnicas, los hallazgos se hacen ms precisos y se al-canza a distinguir un potencial en reposo y unas va-riaciones con la actividad, a los que Hermann llama-r potencial de reposo y potencial de accin, perocuya naturaleza se mantuvo ignorada hasta que, en1868, Julius Bernstein, mediante un rheotomo dife-rencial, fue capaz de medir ambos fenmenos y esta-blecer no slo sus valores en milivoltios sino quetambin el decurso temporal del potencial de accin.En 1902, el propio Bernstein estudia la fuerza elec-tromotriz que crea el potencial de reposo en tejidosexcitables, basndose en estudios previos de Her-mann y Gibbs. El nico sistema que transforma laenerga qumica en elctrica con coeficiente de tem-

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    peratura positivo es una pila de concentracin-difu-sin, basada en el desigual reparto inico en ambascaras de una membrana semipermeable. Cuando sealcanza un equilibrio dinmico entre las fuerzas tra-bajo que tienden a mover una molcula en razn degradientes de concentracin y las opuestas, comoion, que lo repelen en funcin del gradiente elec-troqumico, nos hallamos ante un equilibrio deGibbs-Donnan, que puede escribirse as:

    Valores de la fuerza qumicade gradientes hastaalcanzar el equilibrio:

    W = RT log n (I)e

    (I)i

    Donde W es el valor del trabajo para mover la mo-lcula del ion I, R es igual a 8,31 julios/mol/gradode temperatura, T la temperatura absoluta, (I)e es laconcentracin extracelular molar del ion y (I)i es laconcentracin intracelular molar del mismo ion, n labase de los logaritmos naturales, o sea 2,718.

    Los valores de la fuerza elctrica para mover elion molcula cargada en contra de gradiente elec-trosttico, igual y opuesto al gradiente qumico se de-signan mediante

    W = Z.E.F

    donde W es el valor del trabajo para mover la mo-lcula cargada, Z la valencia del ion, E es el voltajetransmembranario y F la constante de Faraday:96.600 culombios por molcula.

    Obviamente para que haya equilibrio deGibbs-Donnan W = W, lo que s escribimos en suforma desarrollada ser:

    ZEF = RT log n (I)e

    (I)i

    De donde el potencial o voltaje transmembranarioser:

    E =RT

    log n (I)e

    ZF log n(I)i

    ecuacin descrita por Nernst para cuantificar es-tos hechos.

    En efecto, si aplicamos esta ecuacin a las con-centraciones de K+ intracelular 150 mM y 5,5 mMextracelular y sabiendo que la valencia es 1+, al sus-tituir cada smbolo por su valor y pasando los logarit-mos naturales a decimales, tendremos que:

    EK+ mV = 61 log 10 5,5 ,es decir -89 mV150

    valor terico para la pila de concentracin-difu-sin del K+ en tejidos excitables. La desviacin a labaja de este valor, con respecto a lo obtenido experi-

    mentalmente mediante microelectrodos alrededorde -70 mV en neuronas centrales, se debe a que,no solamente interviene el K+ en el potencial de re-poso como veremos a continuacin, sino tambin ladescarga de la pila por los llamados canales de fu-ga de los que hablaremos en el apartado siguiente.

    Los valores para la pila del Na+ son:

    ENa+ mV = 61 log 10 145 ,es decir +66 mV12

    Los valores para la pila de Cl -:

    ECl- mV = -61 log 10 120 ,es decir -90 mV4

    Goldman incluy, ampliando la ecuacin deNernst, las permeabilidades de la membrana a cadaion e hizo intervenir en la gnesis de los valores rea-les a K+, pero tambin a Na+ y Cl-, con lo que tene-mos:

    Emv =RT ln PK (K-+)e + PNa (Na-+)e + PCl (Cl--)i

    ZlF PK (K+)i + PNa (Na

    +)i + PCl (Cl

    -)e

    Vemos de nuevo que para el Cl - se pone en el nu-merador su concentracin intracelular y en el deno-minador la concentracin extracelular, necesarioajuste ya que el Cl tiene carga negativa (Z-1) y Na yK son de carga positiva. Si damos valor general Z =+1, es correcto referido a Na+ y K+ el tomar los valo-res extracelulares, partidos por los intracelulares, da-do que en el Cl Z = -1, hay que invertir el quebrado.

    De lo visto se infiere que el potencial de reposo esel resultado de un proceso de equilibrio en el que in-tervienen pilas dinmicas de concentracin-difusinde diversos iones, fundamentalmente el manteni-miento de la pila de K+ contra la tendencia a la des-polarizacin ejercida por la prdida de K+ intracelulary entrada de Na+ extracelular a travs de los canalesde fuga; para el mantenimiento de estos valores vaa ser fundamental la actividad ATPsica de la bombaNa+-K+ dependiente de ATP, que recupera dos mol-culas de K+ por cada tres de Na+ que expulsa.

    Se pens que el potencial de accin era debido ala descarga de la pila de concentracin -o despolari-zacin de la misma- por entrada de sodio y salida depotasio, con lo cual el valor tendera a 0. Hoy sabe-mos que hay un sobredisparo ya que el potencialintracelular pasa de -70 mV potencial de reposo deuna neurona central a +20 mV, aproximadamente,es decir no hay una despolarizacin como decimoshabitualmente, sino una polarizacin en sentido in-verso y esto es debido al establecimiento de una pilamomentnea de concentracin-difusin al Na porapertura de canales de Na+, de canales rpidos deK+ y los canales retrasados de K+, como se hacomprobado por las tcnicas de patch clamp.

    Los canales de Cl-, operados por GABA y glicina,pinzan la membrana a -70 mV, hacindola mucho

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    menos excitable, mecanismo fundamental de losprocesos de inhibicin.

    CANALES INICOS

    Las seales nerviosas dependen de cambios rpi-dos en la diferencia de potencial trasmembranario.Estas veloces variaciones son posibles gracias a loscanales inicos, protenas integrales de la membranacelular que pueden ser atravesadas por iones, que re-conocen al ion especfico al que son permeables y seabren y cierran en respuesta a estmulos particularesde carcter qumico operados por ligando o fosfori-lizacin, elctrico operados por voltaje, o mec-nico operados por presin o estiramiento.

    La velocidad de paso inico, gracias a este dispositi-vo, es de hasta cien millones de iones por segundo atravs de un solo canal, velocidad tan alta como la ca-tlisis determinada por los enzimas de accin ms r-pida. Dada la composicin eminentemente lipdicaestructura apolar de las membranas excitables, nopueden pasar los iones en solucin porque todos ellosestn envueltos por agua de hidratacin dispositivopolar; es por ello que los canales inicos no son sim-ples orificios sino protenas transmembranarias congrupos polares hacia el interior del canal y con estruc-tura que limita especficamente el paso de una clase deion y no otro, que posee selectividad gracias a una d-bil interaccin qumica de cada ion y su agua de hidra-tacin con determinadas zonas polares de unos deter-minados aminocidos que se orientan hacia la carainterna de la protena-canal.

    El canal se abre y cierra en funcin de un procesodinmico de asociacin/disociacin: cuando se aso-cian las protenas constitutivas por induccin elc-trica, qumica o mecnica el canal se abre y, cuandocesa esa accin operativa, se disocian estas prote-nas con la resultante del cierre del canal inico. Estosfenmenos se han comprobado experimentalmentegracias a modelos y a las tcnicas de patch clampque nos permiten medir el flujo de corriente a travsde un solo canal permeable a un ion especfico.

    CONCEPTO DE SINAPSIS

    Desde los fundamentales estudios de Cajal quedestablecido que el sistema nervioso central no era uncableado en forma de red inextricable sino una apo-sicin de neuronas individualizadas que se conectancon otras a travs de una hendidura, es decir, pre-sentando una discontinuidad. Como vimos ms arri-ba, Otto Loewi establece que en las sinapsis se pro-duce una secrecin qumica la cual, inunda lahendidura sinptica y acta sobre la neurona adya-cente recreando en ella un nuevo fenmeno elctri-co y la correspondiente transmisin. Para que estaaccin qumica en la hendidura sinptica pueda verse

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    Figura 1Varios tipos de estmulo que controlan la apertura o el cie-rre de un canal inico. A. Los canales activados por ligan-

    do se abren cuando este se une a su receptor. La energa li-berada por la unin del ligando fuerza al canal hacia la

    situacin de apertura. B. La fosforilacin o desfosforilacinde una protena regula la apertura y el cierre de algunos

    canales. La energa para la apertura del canal deriva de latransferencia de un fosfato de alta energa, Pi. C. Cambios

    en el voltaje a travs de la membrana pueden abrir y ce-rrar otros canales. La energa para la activacin del canal

    proviene de un cambio en la diferencia de potencial elctri-co a travs de la membrana, que ocasiona un cambio de

    conformacin al actuar sobre un componente del canal quetiene una carga elctrica neta. D. Los canales pueden acti-varse por estiramiento o presin. La energa necesaria pa-

    ra su activacin procede de fuerzas mecnicas que setransmiten al canal a travs del citoesqueleto.

    Cerrado Abierto

    A. Activado por ligando

    Caraextracelular

    Unin delligando

    Caracitoplasmtica

    B. Activado por fosforilacin

    Fosforilacin

    DesfosforilacinPi P

    C. Activado por voltaje Cambioen el potencial

    de lamembrana

    + + + +

    + + + +- - - -

    - - - -

    D. Activado por presin o estiramiento

    Estiramiento

    Citoesqueleto

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    decodificada a bioelctrica en la membrana postsi-nptica, hace falta una estructura basada en un con-cepto establecido por Paul Erlich, el concepto de re-ceptor: corpora non agunt nisi fixata (los cuerpossustancias qumicas, no actan si no se fijan a al-go, al receptor).

    TIPOS DE SINAPSIS

    En la actualidad podemos hablar de los siguientestipos de sinapsis:

    ELCTRICAS

    Constituidas por uniones muy estrechas (o gapjunctions) en donde la corriente elctrica no en-cuentra apenas resistencia para saltarlas. Se hallanrelacionadas fundamentalmente con el control de lapostura y los movimientos. La ventaja que presentan

    sobre las qumicas es que no se pierde como en estas0,5-0,7 milisegundos en los acontecimientos sinpti-cos, pero tienen el defecto de no presentar plastici-dad ni, por tanto, aprendizaje (Figura 2).

    QUMICAS

    Mucho ms complejas. El contenido de las vescu-las presinpticas se vierte en la hendidura posibilitan-do as la transmisin del potencial de accin segn lasiguiente secuencia: 1. digital:potencial o trenes depotenciales de accin en el terminal de la neuronapresinptica; 2. analgica:vertido del contenido delas vesculas presinpticas, unin a receptores postsi-npticos y produccin de potenciales de placa post-sinptica analgicos en intensidad y duracin paraser de nuevo 3. digital:potencial o trenes de poten-ciales que se emitirn por el cono axnico de la neu-rona postsinptica (Figura 3).

    Para que esto sea posible, cuando llega el poten-cial de accin a la zona presinptica, se abren ca-nales de calcio que, al aumentar la concentracinintracelular del mismo en el espacio presinptico, de-sencadenan un complejo proceso de interaccin en-tre las protenas de la membrana vesicular y las pre-sentes en la membrana neuronal que encara lahendidura sinptica y cuyo resultado es la fusin deambas membranas y vertido del contenido vesicularque inunda la hendidura sinptica y acta sobre losreceptores postsinpticos. En la Figura 4, vemos c-mo estos receptores encajan con el neurotransmi-sor. Pertenecen a dos grandes familias, la de cincodominios proteicos transmembranarios, que deter-minan la apertura de canales inicos directamente ola de siete dominios proteicos transmembranarios,que actan a travs de un sistema de protenas G,nombre debido a que se hallan asociados a nucleti-dos de guanina (Figura 5).

    LAS SINAPSIS GASEOSAS

    Son de reciente conocimiento. Se llaman gaseo-sas por cuanto el neurotransmisor es un gas, el xidontrico (NO); se ha hallado en numerosos puntos delsistema nervioso central y perifrico as como en elvegetativo y cumple funciones muy importantes enlos mecanismos de fijacin de memoria, plasticidad,as como en la toxicidad potencial de los aminoci-dos excitadores (Figura 6).

    TIPOS DE NEUROTRANSMISORES.

    CLASIFICACIONES

    Qu es un neurotransmisor? Para que una sus-tancia pueda ser considerada un neurotransmisor tie-ne que cumplir los siguientes criterios:

    1. Las molculas precursoras, as como las enzi-mas implicadas en su sntesis deben poder hallarseen la neurona presinptica.

    2. Debe liberarse ante un estmulo por mediacinde un influjo de calcio en la zona presinptica.

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    Figura 2A. Esquema de la comunicacin elctrica entre dos neuro-

    nas del complejo vestibular. B. Esquema de la comunicacinintercelular a travs de los canales que forman lasgap jun-

    tions. Obsrvese que a travs de los canales que forman lasgap junctionspueden pasar molculas pequeas, como elcAMP, pero no molculas de mayor tamao, como prote-

    nas. (Tomado de Tresguerres, Fisiologa Humana, la Edicin,Interamericana-McGraw Hill, con permiso).

    Potencialde accin

    Despolarizacinde la latencia corta

    CLULA 1 CLULA 2

    A

    B

    Protena

    Canalintracelular

    Iones

    Membranacelular

    Espacioextracelular

    cAMP

    75 nm

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    3. Deben existir mecanismos enzimticos o de re-captacin que inactiven rpidamente su actuacin, elllamado criterio de fugacidad de accin.

    4. La aplicacin iontofortica del neurotransmisorsobre la membrana postsinptica a concentracinfisiolgica, debe reproducir con exactitud los efec-tos observados en la sinapsis ntegra. Criterio deidentidad de accin.

    5. Deben hallarse receptores especficos para esasustancia en las membranas post y eventualmentepresinpticas.

    A las sustancias que cumplen estos criterios les lla-mamos neurotransmisores cannicos, mientrasque a los que no cumplen todos ellos, se les denomi-na putativos.

    Los neurotransmisores pueden clasificarse, desdeun punto de vista qumico, en neurotransmisores debajo peso molecular, constituidos por molculas muylivianas: una amina, un aminocido o acetilcolina yde elevado peso molecular, aquellos cuya estructuraincluye pptidos ms o menos largos, con una se-cuencia determinada (Tabla I).

    Con independencia de la clasificacin qumicanos interesa la distincin entre neurotransmisoresde accin rpida, cuyo efecto dura desde menosde un milisegundo a muy pocos milisegundos, yneurotransmisores de accin lenta, en los que laduracin de la accin es del orden de varios milise-gundos. Los primeros son encargados de llevar in-

    formacin puntual y su grupo coincide en generalcon los que operan directamente sobre canales i-nicos, tal es el caso del glutamato, aspartato, glici-na y GABA. Los lentos son de carcter moduladorde los anteriores o entre s y no deben confundirsecon los neuromoduladores. Estn asociados a pro-tenas G y son la acetilcolina, noradrenalina, adre-nalina, dopamina, serotonina, histamina, ATP yadenosina.

    Asistimos hoy a un progresivo anlisis de diversosaspectos de los neurotransmisores concretados en elconocimiento de:

    1. Sntesis y degradacin.2. Hallazgo de los diversos receptores para cada

    neurotransmisor que modulan actividades bioqumi-

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    Figura 3Esquema general de la comunicacin qumica entre una

    neurona y una clula efectora. Una sustancia sintetizada enla clula A a partir de precursores circulantes (1) es alma-cenada en vesculas en el terminal presinptico (2), libera-

    da por un estmulo adecuado a travs de un mecanismodependiente de calcio (3) y reconocida por receptores es-

    pecficos en la superficie de la membrana de la clula B(4). La ocupacin del receptor es traducida y amplificada

    por mecanismos moleculares especficos a nivel de la mem-brana postsinptica (5), desencadenando diferentes sealesintracelulares (6) que actuando como segundos mensajeros

    llevan a la activacin o inhibicin de diferentes procesoscelulares (7). La accin del transmisor es finalizada me-

    diante inactivacin enzimtica en el espacio sinptico o re-captacin al interior del terminal (8). (Tomado de Tresgue-

    rresibidem).

    Activacino inhibicindeprocesoscelulares

    Sntesis

    Clula A

    Liberacin

    Reconocimiento

    31

    Almacenamiento2

    Ca++

    Transduccin yamplificacin

    5

    Sealesintracelulares

    6

    74

    Figura 4Esquema mostrando tres ejemplos de interaccin de neuro-transmisores sobre canales inicos por medio de la activa-

    cin de protenas G. (A) La protena G activada estimula (oinhibe) la adenilatociclasa, modificando la produccin de

    AMP cclico, el cual puede actuar directamente sobre cana-les inicos o a travs de la fosforilacin de proteinquinasas.(B) La protena G activada estimula la fosfolipasa C (PLC) y

    la hidrlisis de fosfatidilinositol, causando la movilizacinde ion calcio y activacin de la proteinquinasa C, la cual a

    su vez induce la fosforilacin de un canal inico. (C) Laprotena G activada interacciona directamente con un ca-

    nal inico. (Tomado de Tresguerresibidem).

    Canalinico

    GTP

    G

    ATP

    AMPc

    Proteinquinasa ATP

    ADP

    P

    A

    B

    GPLC

    ATP

    ADP

    PCa++

    Ca++

    Ca++

    Fosfatidilinositol

    Proteinquinasa

    Diacilglicerol

    Inositoltrifosfato

    GTP

    C

    GGTP

    Canalinico

    Ca++

  • 7/24/2019 Neurociencias y psiquiatria

    8/24

    cas, moleculares, bioelctricas y comportamentales amenudo opuestas (Tabla II).

    3. Que la accin ltima de un neurotransmisor ysus receptores depender de las estructuras cere-brales en que se halle y es a partir de aqu cuandopodremos inferir su accin neurofisiolgica y con-ductual.

    Los neuromoduladores propiamente dichos sonsustancias de carcter peptdico que se co-liberancon un neurotransmisor cannico y matizan suaccin.

    Seguidamente pasamos a tratar diversos tipos desinapsis, haciendo especial hincapi en las menosconocidas o de mayor inters en Psiquiatra.

    SINAPSIS COLINRGICAS

    Tienen como mediador la acetilcolina. Es un neu-rotransmisor de accin lenta, excepto en placa neu-romuscular donde acta en forma rpida. Fueronprimeramente estudiadas en la placa neuromuscular,

    TRATADO DE PSIQU IATR A

    74

    Figura 5

    Esquema de los tres sistemas mejor conocidos de segundos mensajeros. (1)AMPcclico.Una vez producido el AMPc activauna proteinquinasa especfica al unirse a su subunidad reguladora y causar la liberacin y activacin de la subunidad cata-ltica. Esta, a su vez, cataliza la transferencia de un grupo de fosfato del ATP a diversas protenas, afectando as una granvariedad de respuestas celulares. (2) Ioncalcio.La interaccin del transmisor con el receptor puede estimular una entrada

    masiva de calcio inico al interior celular. El calcio, a su vez, tras formar complejo con la calmodulina (una protena recep-tora sin actividad enzimtica intrnseca), es capaz de modular una serie de respuestas celulares, incluyendo la activacin dela proteinquinasa C (dependiente de lpidos y sensible al calcio) o, incluso, de la membrana adenilatociclasa o la fosfodies-

    terasa. (3)Fosfatidilinositol.La interaccion con el receptor causa la activacin de una proteinlipasa C que, a su vez, catalizala hidrlisis del fosfatidilinositol, formando inositolfosfato y diacilglicerol. El primero estimula la movilizacin del calcio a

    partir del retculo endoplsmico, mientras que el segundo es capaz de activar la proteinquinasa C en presencia de calcio,adems de ser el precursor del cido araquidnico (compuesto intermediario en la sntesis de prostaglandinas y tromboxa-

    nos). (Tomado de Tresguerresibidem).

    Ca++

    Ca++

    Ca++ Ca

    ++

    Ca++

    Ca++ Ca

    ++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++Ca

    ++Ca++

    Ca++

    Ca++ Ca

    ++

    Ca++ Ca

    ++

    Ca++ Ca

    ++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Ca++

    Sistema defosfolpidos

    de membrana

    Sistema delion calcio

    Sistema de laadenilato ciclasa

    Inositoltrifosfato

    Diacilglicerol

    cidoaraquidnico

    ProstaglandinasTromboxanosProstaciclinas

    Protein

    cinasa C

    Protein cinasa

    dependientede Ca++ calmodulina

    FOSFORILACINDE PROTENAS

    OtrasOtras

    Fosforilasacinasa

    Glucgenosintetasa

    Protenascontrctiles

    SinapsinaHistonas

    Lipasas

    Microtbulos

    Retculo sarcoplsmico

    Membrana plasmtica (canales inicos)

    Subunidad cataltica

    Subunidadreguladora

    Proteincinasainactiva

    Adenilato ciclasa Fosfodiesterasa

    PLCFosfatidil

    inositol

    ComplejoCa++

    Calmodulina

    cAMP

    ATP

    AMPc 5AMPGTP

    ATP

  • 7/24/2019 Neurociencias y psiquiatria

    9/24

    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    pero se sabe que su importancia es grande en el sis-tema nervioso vegetativo y en el central (Figura 7).

    Sntesis y degradacin

    Origen y vas centrales

    Sus neuronas de origen se sitan en el nucleusbasalisde Meynert, cuyos axones alcanzan el crtexfundamentalmente, ncleos de la banda diagonalisynucleus medialis septi, que se proyectan esencial-mente en el hipocampo y corteza cingular. El densogrupo de neuronas colinrgicas caudado-putaminalesse constituye como un circuito local, excitador queparece relacionado con motilidad, si bien los estudiospor neuroimagen parecen incriminarlo con patolog-as como TOC y algunas formas de demencia. En laFigura 8 vemos una representacin esquemtica (encerebro de rata).

    Receptores

    Se dividen en nicotnicos: postsinpticos, actanpor apertura de un canal de sodio y potasio, y mus-carnicos, que a su vez se subdividen en M1, estimu-ladores, que actan cerrando canales de potasio re-polarizadores mediante acciones mediadas por DAGe IP3. M2, pre y postsinpticos que inhiben, hiper-polarizando, por apertura de un canal de potasio atravs de la disminucin de sntesis de AMPc. M3,que operan, como M1, a travs de DAG e IP3. M4,inhiben la sntesis de AMPc, como los M2. En cere-bro se hallan fundamentalmente receptores muscar-nicos con dbil representacin nicotnica, pese a losimportantes efectos psicotropos de la nicotina.

    El dispositivo colinrgico originado en los lugarescitados, excepto el sistema caudado-putaminal, ha si-do implicado en la depresin, puesto que los antago-nistas muscarnicos determinan mejora del estadodepresivo y los inhibidores de la colinesterasa, lo in-ducen. En los pacientes bipolares se ha hallado unaexcesiva cantidad de receptores colinrgicos, por loque se especula acerca de su posible relacin con es-te sndrome. Se ha hablado tambin de disbalancecolinrgico-catecolaminrgico en varias formas dedepresin, por lo que se piensa que el efecto colate-ral anticolinrgico indeseable de los tricclicos po-dra constituirse como parte importante de su accinteraputica en algunas depresiones. El dispositivocolinrgico interviene en los ciclos de sueo lento-fa-se REM, induciendo la aparicin de este ltimo; dehecho, los agonistas colinrgicos aumentan la canti-dad total de fase REM adems de acortar el tiempoque media entre el adormecimiento y la aparicin dela primera fase REM; dado que estos hechos se ha-llan en las depresiones no tratadas, se constituyencomo un argumento ms sobre la implicacin del sis-tema colinrgico en las depresiones.

    75

    Figura 6Sntesis de NO en una clula subsinptica. La terminal pre-

    sinptica libera neurotransmisores que abren canalesde Ca2+. Estos podran ser receptores de NMDA. La entrada

    de Ca

    2+

    tambin podra ser debida a la apertura de algunode los canales de Ca2+ dependientes de voltaje. Los iones deCa2+ interactan con la calmodulina (CaM) y activan la xi-do ntrico sintasa (NOS). La NOS cataliza la reaccin argi-nina a citrulina y forma NO. El NO difunde hacia el espa-cio intercelular y hacia el citosol de la clula subsinptica.

    CaM

    xido ntricosintasa

    Guanilato ciclasaFosfodiesterasa

    L-arginina L-citrulina + NO

    Acciones independientesde GMPc

    GTP

    GMP GMPc

    Ca2+

    ACCIN

    1.Acetilcolina

    2.Aminas bigenas: DopaminaNoradrenalina AdrenalinaHistamina Serotonina

    3.Aminocidos: GABAGlicina GlutamatoAspartato Taurina

    4.Otras sustancias neuroactivas:PurinasProstaglandinasLeucotrienos

    Tabla I

    Neurotransmisores de bajo pesomolecular

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    10/24

    Sus funciones son fundamentales en los procesosde memoria y aprendizaje. Se ha intentado influirfarmacolgicamente a travs de los procesos de sn-tesis administrando precursores de la colina como lalecitina de soja, 15 g/da en tres tomas, como pre-ventivo en las personas con antecentes familiares deenfermedad de Alzheimer. Los experimentos en ra-tas demuestran una accin muy positiva sobre la pr-dida de memoria ligada al envejecimiento, pero sola-

    mente cuando se comienzan a administrar a edadesque equivaldran a la dcada de los veinte en huma-nos. Estudios recientes han demostrado que, la snte-sis y liberacin de acetilcolina en los ncleos basalisde Meynert y de la banda diagonalis, est reguladapor neuronas que, situadas rostralmente a estos n-cleos, liberan un pptido, galanina, que frena la se-crecin colinrgica cuyo dficit funcional se piensaes la causante de los problemas mnsticos en la en-

    fermedad de Alzheimer; en la actualidad se halla en

    TRATADO DE PSIQU IATR A

    76

    Figura 7Esquema de una sinapsis colinrgica. (Tomado de Tresgue-rresibidem).

    Glucosa Colina

    Transporte

    Colina

    ColinacetiltransferasaLibre

    Vesicula

    rAcCoA

    ACH

    Colina+

    Ac. actico

    AcetilcolinesterasaReceptor

    nicotnico K+

    ReceptormuscarnicoK

    +

    Na+

    Figura 8Representacin esquemtica de las principales vas colinr-gicas en un corte sagital del cerebro de rata. A = amigda-

    la; AON = n. olfatorio anterior; Ar = n. arqueado; BN = n.basal; C = corteza cerebral; CP = caudado putamen; DB =

    n. de la banda diagonal; FR = fascculo retrofexo; H = hi-pocampo; IP = n. interpeduncular; LDT = n. tecmental dor-

    sal lateral; MH = habnula medial; OB = bulbo olfatorio;OT = tubrculo olfatorio; RF = formacin reticular del tron-co del encfalo; S = septo; SM = estra medular; TH = tla-

    mo; TR = sistema reticular tegmental.

    OB

    AONDB

    OT

    CP S

    C

    BN

    S

    Ar

    A

    IPFRTH

    MH

    TR

    LDTRF

    H

    A. Pptidos F. Pptidos

    neurohipofisarios gastrointestinalesVasopresina GastrinaOxitocina ColecistoquininaVasotocina Bombesina

    B. Taquinina G. Opiceos endgenosSustancia PSustancia K 1. Derivados de la POMCKasinina ACTHEledosinina -EndorfinaNeuromedina K -LipotropinaNeuroquinina A -MSHNeuroquinina B -MSHNeurotensina -MSH

    C. Secretinas 2. Derivados de la pro-encefalina

    Glucagn AmidorfinaSecretina Leu-encefalinaVIP Met-encefalinaPHI-27 AdrenorfinaPHM-27 Pptido BGIP Pptido E

    Pptido FD. Polipptidos

    pancreticosPW 3. Derivados de la pro-dinorfinaNPY Dinorfina AAVPP Dinorfina BHPP Dinorfina 32

    LeumorfinaE. Pptidos -neo-endorfina

    hipotalmicos -neo-endorfinaGnRHGHRH H. Otros pptidosTRH Derivados del gen de la calcitoninaCRF Derivados de la angiotensinaSomatostatina Derivados del pptido natriurticoGalanina auricular

    VIP: polipptido intestinal vasoactivo. PHI-27: polipptido de27 aminocidos con histidina N-terminal e isoleucina C-termi-nal. PHM-27: polipptido de 27 aminocidos con histidina N-terminal y metionina C-terminal. GIP: pptido inhibitorio gas-trointestinal. PYY: pptido YY. NPY: neuropptido Y. AVPP:polipptido pancretico aviar. HPP: polipptido pancretico hu-mano. POMC: pro-opio-melanocortina.(Tomado de Tresguerresibidem).

    Tabla II

    Neurotransmisores de elevado pesomolecular

  • 7/24/2019 Neurociencias y psiquiatria

    11/24

    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    estudio un pptido anlogo a la galanina con propie-dades inhibidoras de esta accin, la galantida. Otroprocedimiento ha sido disminuir la degradacin me-diante inhibidores de la colinesterasa, tal es el casode la tacrina, el donepezilo y recientemente la rivas-tigmina, en la enfermedad de Alzheimer inicial o mo-derada.

    Anticolinrgicos centrales

    Fueron el primer tratamiento de la enfermedad deParkinson y se siguen utilizando actualmente sobre labase de que, en el sistema nigro-estriatal, la acetilco-lina tiene un efecto antagnico de la dopamina.Tambin se usan para combatir el parkinsonismo co-lateral determinado por la accin de los neurolpti-cos clsicos. Biperideno y trihexifenidilo son los msconocidos. Se usan antagonistas perifricos en nu-merosos trastornos del SNV. No debe olvidarse quepor su accin anticolinrgica pueden desencadenargraves cuadros de desorientacin en sujetos aosos.

    SINAPSIS NORADRENRGICAS(Y ADRENRGICAS)

    De accin lenta. Tienen como mediador noradre-nalina y ocasionalmente adrenalina. Son, en gene-ral, de carcter estimulador e intervienen en nume-rosos procesos del sistema nervioso central, perofundamentalmente en los mecanismos de la aten-cin y la vigilia. Su accin en los sistemas de fijacinde la memoria es fundamental en cuanto a dirigir laatencin y restringir el paso de informacin. Es con-veniente hacer hincapi en que el cerebro, conside-rado habitualmente como rgano de adquisicin deinformacin as como de su procesado, efeccincomportamental y motora es, sobre todo, un filtroque evita ser inundado por informaciones no esen-ciales que sumergiran al sistema nervioso central enun caos informativo. El sistema noradrenrgico tie-ne un colaborador discreto en la transmisin adre-nrgica, pero sobre todo en un sistema muy pococonocido, el feniletilaminrgico, que pensamos fallaen los nios hiperkinticos y es por ello por lo que,en esta patologa se utiliza metilfenidato, que mime-tiza la actividad de la feniletilamina, presente encantidades inferiores a las normales.

    Sntesis y degradacin

    La sntesis general se efecta segn el esquema dela Figura 9. La degradacin comporta dos activida-des enzimticas, la catecol-O-metil-transferasa, ex-tracelular, en la membrana postsinptica y la MAO,presinptica e intramitocondrial; la primera inactivalas catecolaminas de la hendidura sinptica y la se-

    gunda el pool presinptico. Sin embargo, el siste-ma ms importante de desaparicin del neurotrans-

    misor de la hendidura sinptica es la recaptacinpresinptica, mecanismo sobre el que actan mu-chos antidepresivos.

    Vas centrales

    En la Figura 10 vemos la disposicin de las vas cen-trales que ha sido corroborada en la especie humana.A6representa ellocus coeruleus. Las constituyen axo-nes finos con frecuentes abultamientos dando lugar alas llamadas sinapsis de paso. Se distribuyen amplia-mente en la corteza cerebral, el hipocampo, el cerebe-lo y zonas medulares. Sus neuronas se destruyen en laenfermedad de Alzheimer en forma proporcional aldeterioro psquico y se postula su relacin directa conlos mecanismos de atencin, episodio previo a la ad-quisicin de nuevos engramas mnsticos.

    Tipos de receptores

    Segn la respuesta a frmacos se dividen en: 1,2, 1, 2 y 3. Los 1 se subdividen en 1A, 1B y1C. Los 2se subdividen en2A,2B,2C.

    77

    Figura 9Modelo esquemtico de sinapsis noradrenrgicas. TH = ti-rosina hidroxilasa; MDA = aminocido aromtico descar-

    boxilasa; MAO = monoamino oxidasa; COMT = catecol-O-metil transferasa; PQA = proteinquinasa; DAOH = do-

    pamina-hidroxilasa. (Tomado de Tresguerresibidem).

    NEURONA NORADRENRGICA

    Impulso Tiroxina

    Ca++

    TIR

    DOPAAADA

    DA

    - -TH

    Na

    DABOH MetabolitosPQA

    ATP AMPc MAO

    2

    PLC

    1

    1

    Ca++ATP AMPc

    K+ COMT

    OH

    COOH

    C - C - NH2H - H

    H - H

    OH

    COOH

    C - C - NH2H - H

    H - H

    OH

    OH

    COOH

    C - C - NH2H - H

    H - H

    OH

    OH

    COOH

    C - C - NH2OH - H

    H - H

    OH

    OH

    COOH

    C - C - NOH - H

    H - H

    OH CH3

    H

    Tirosina

    TH

    Dopa

    AADA

    DABOH

    Dopamina

    FEMT

    Noradrenalina

    Adrenalina

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    12/24

    Todos los receptoresse relacionan con estimula-cin de la adenilatociclasa, a travs del sistema deprotenas G, induciendo activacin de proteinquina-sas dependientes de AMPc que fosforilan diversosenzimas intracelulares; los 2inhiben este sistema deproduccin de AMPc, con activacin de canales deK+ operados por ligando e inhibicin de los canalesde Ca++ operados por voltaje. Las diferentes subpo-blaciones de receptores 1se acoplan a distintos me-canismos efectores.

    La actuacin sobre receptores presinpticos 2co-mo sobre los postsinpticos , se considera esencialen el tratamiento de algunos tipos de ansiedad de raznoradrenrgica o depresiones de igual estirpe. Se hacomprobado que la estimulacin de los receptorespresinpticos 2mediante agonistas, como la clonidi-na, disminuye la liberacin de noradrenalina y produ-ce una accin ansioltica, tanto en la ansiedad genera-lizada, como la secundaria a la determinada enalgunos sndromes de deprivacin de sustancias deabuso. La accin de algunos antidepresivos se ha ex-plicado por la desensibilizacin de receptores 1corti-cales y sobre todo, hipocmpicos. Un tema que me-

    rece estudios ms detallados es el solapamiento de lasfibras noradrenrgicas con el sistema de axones finosde la hormona hipotalmica adiuretina, originados enlos ncleos supraptico y paraventricular del hipotla-mo; parece como si la adiuretina liberada por estosaxones actuara en forma permisiva sobre las accio-nes noradrenrgicas, determinando que su accinfuera ms o menos eficaz en funcin de la adiuretinapresente en el terminal. Desde los estudios de DeWied se sabe que las ratas Battleborough, que care-cen de adiuretina, son incapaces de cualquier apren-dizaje, mientras que si se les administra adiuretina in-traperitoneal, recuperan esta capacidad durante eltiempo que dura la accin de la hormona.

    SINAPSIS DOPAMINRGICAS

    De accin lenta. El neurotransmisor es la dopami-na. Su funcin, con independencia de los efectos so-

    bre el sistema nigro-estriatal (control del tono,postura y movimiento), es objeto de constantes in-vestigaciones por cuanto se considera fundamentalen los procesos que abocan en el desencadenamien-to de las esquizofrenias y, consecuentemente, en elmecanismo de accin de los antipsicticos y/o neu-rolpticos (Figura 11).

    Sntesis y degradacin

    Vas centrales

    Hay cuatro subsistemas: nigro-estriatal, tbero in-fundibular, mesolmbico y cortical. La accin sobresistema nigro-estriatal interesa ms en Neurologa,por cuanto su lesin se piensa que desencadena laenfermedad de Parkinson, sin embargo, convienehacer hincapi en el hecho de que el sistema dopa-minrgico de la zona tuberoinfundibular controlamuchas funciones endocrinas, pero la ms evidentees la regulacin de la secrecin de prolactina, de ca-rcter tnico, es decir, que en ausencia de estmulose produce en gran cantidad, siendo la dopamina deeste sistema la que frena su liberacin; es por elloque diversos frmacos que bloquean los receptoresdopaminrgicos de esta zona inducen disminucinde la lbido, amenorrea, galactorrea, ginecomastia yengorde prolactnico, por inhibicin de la lipolisis, enlas zonas que aumentan su lipognesis en la mujerlactante. De especial inters son las vas que se origi-nan en zonas del tronco del encfalo y que actansobre el sistema lmbico, relacionado con los afectosy agresividad, hiptesis en la que se basa la accin delos neurolpticos y antipsicticos; a mayor selectivi-dad de accin lmbica y consecuentemente menorsobre corteza, sistema tuberoinfundibular y nigroes-triatal, tenemos antipsicticos ms limpios. La ac-

    TRATADO DE PSIQU IATR A

    78

    Figura 10Representacin esquemtica de las principales vas noradre-

    nrgicas y adrenrgicas en una seccin sagital del cerebrode rata. La numeracin de los grupos celulares representa-

    dos se corresponden con la clasificacin de Dahlstrm y Fu-xe. NORADRENALINA: A6= vas noradrenrgica dorsal;

    A1, A2, A5y A7= va noradrenrgica ventral. ADRENALINA:C1= va adrenrgica ventral; C2= va adrenrgica dorsal.

    Bulboolfatorio

    Corteza

    Septo

    HipocampoHipotlamo

    Bandaventral Banda

    dorsal

    A7

    A5 A1

    A2A4

    A6

    NORADRENALINA

    ADRENALINAreas periventriculares

    Hipotlamo

    Tlamo

    Mdula espinal

    C1C2

  • 7/24/2019 Neurociencias y psiquiatria

    13/24

    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    tividad dopaminrgica en el ncleo accumbensse harelacionado con el sistema de recompensa descritopor Olds y Delgado, puesto que se hallan picos dedopamina con la utilizacin de drogas de abuso, e in-cluso en los procesos de la elacin. La funcin dopa-minrgica en corteza cerebral, como integradora delas funciones nerviosas superiores, se considera labase de sus acciones sobre los procesos cognitivos;es por ello que los neurolpticos tradicionales deter-minan embotamiento del pensamiento (Figura 12).

    Receptores

    Hasta hace poco se clasificaban en D1 y D2. D1,presinpticos, acoplados a protenas G, actan me-diante activacin de la adenilatociclasa. D2, pre ypostsinpticos, inhiben la adenilatociclasa y activanpor un sistema de protenas G un canal de K+ que hi-perpolariza. Los D1 se subdividen en D1 y D5. LosD2 en D2, D3 y D4. La accin sobre D4, caracters-tica de la clozapina, nos hace pensar en la posibleimplicacin de una hiperactividad de estos recepto-res en las esquizofrenias. A continuacin vemos laclasificacin actual de los distintos receptores clona-

    dos as como su localizacin fundamental y mecanis-mo bioqumico propuesto (Tabla III).

    SINAPSIS SEROTONINRGICAS

    De accin lenta. Operadas por una indolamina, laserotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT). Cuantoms conocemos este sistema mayor va siendo su in-criminacin en la patologa psiquitrica; en los sn-dromes esquizofrnicos y esquizomorfos, as comoen la accin de psicodislpticos como el LSD y lamescalina, se presupone una hiperestimulacin; enlas depresiones se postula un dficit sinptico; tam-bin se han comprobado alteraciones serotoninrgi-cas en la ansiedad, trastornos del sueo, funcin se-xual, agresividad, conductas ldopticas, aditivas,trastornos alimentarios, etc. Las acciones del dispo-sitivo serotoninrgico de la sustancia gris periacue-ductal se consideran esenciales en la modulacincentral de la recepcin del dolor, pues regulan la se-crecin de encefalinas en astas posteriores, que, in-hiben presinpticamente a las fibras secretoras desustancia P, bloqueando as la actividad transmisorade dolor.

    Sntesis y degradacin

    El principal sistema de desaparicin del NT de lahendidura sinptica es la recaptacin presinptica,mecanismo sobre el que actan muchos antidepresi-vos y en forma ms conspicua los llamados ISRS (in-hibidores, mal llamados selectivos, de la recaptacinde serotonina) (Figura 13).

    79

    Figura 11Modelo esquemtico de sinapsis dopaminrgicas. TH = tiro-sina hidroxilasa; MDA = aminocido aromtico descarboxi-lasa; MAO = monoamino oxidasa; COMT = catecol-O-metil

    transferasa; PQA = proteinquinasa; DAOH = dopamina-hidroxilasa. (Tomado de Tresguerresibidem).

    NEURONA DOPAMINRGICA

    Impulso

    Tirosina

    TIR

    TH

    DOPA

    AADA

    DA

    PQA

    ATP AMPc

    Ca++

    Ca++

    Metabolitos

    MAO

    D2

    Metabolitos

    COMT

    ATP AMPc

    D

    K+

    DA

    -

    -

    -

    Figura 12Representacin esquemtica de la va dopaminrgica en

    una seccin sagital del cerebro de rata. La numeracin delos grupos celulares representados se corresponden con la

    clasificacin de Dahlstrm y Fuxe. DOPAMINA: A8-A10=sistemas mesocortical, mesolmbico y nigroestriatal; A11=

    sistema diencefaloespinal; A12= sistema tuberoinfundibular;A16= sistema periglomerular del bulbo olfatorio.

    DOPAMINA

    N. acubems

    Tubo olfatorio

    N. caudadoN. amigdalino

    central Eminencia media

    A16

    A12A11A9 A8

    A10

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    14/24

    Vas centrales

    Se originan en la zona del raphe del tronco del en-cfalo y actan sobre todo el SNC, en especial sobreel sistema lmbico mundo emocional y la corteza

    cerebral, integradora del pensamiento (Figura 14).

    Receptores

    5HT1, pre y postsinpticos, acoplados a prote-nas G que estimulan la adenilatociclasa y fosfatidili-nositol; hiperpolarizan, y por tanto inhiben, porapertura de canales de potasio. Los 5HT2, pre ypostsinpticos, despolarizan, y por tanto activan, ce-rrando canales de potasio e hidrolizando el fosfatidili-nositol. Los 5HT3, postsinpticos, activan un canal

    de sodio y de potasio por lo que causan despolariza-cin y consecuente activacin. En algunas sinapsiscentrales la activacin de receptores presinpticos esresponsable de la inhibicin de la liberacin de ami-nocidos transmisores; este es el caso de los ISRSque tienen efectos depresores de la conducta alimen-taria por disminucin del neuropptido Y en el hipo-tlamo, principal seal de apetito. Sus acciones so-bre el SNC parecen ser preferentemente inhibidorasen la corteza y zonas lmbicas relacionadas con laagresividad y la impulsividad mientras que actan co-mo estimuladoras en otras zonas de la corteza cere-bral y lmbica donde determinan exaltacin delhumor fundamental. Algunos de los nuevos antipsi-cticos presentan acciones antiserotonnicas comoparte de su mecanismo de accin.

    SINAPSIS HISTAMINRGICAS

    De accin lenta. Su neurotransmisor es la histami-na. Poco conocidas hasta hoy, pero de las que se su-pone intervienen en los ciclos sueo-vigilia as comoen la modulacin del apetito en el hipotlamo. Lasacciones de bloqueo de este sistema que se hallan enfrmacos psicotropos, inducen somnolencia e incre-mento del apetito con el consiguiente engorde. Enpatologa psiquitrica se las ha relacionado con aluci-naciones auditivas.

    Sntesis y degradacin

    Sntesis.A partir de histidina por accin de la his-tidin descarboxilasa que utiliza como cofactor el fos-fato de piridoxal; tambin puede sintetizarse por lava de la L-aminocido-descarboxilasa, inespecfica.

    Degradacin: sigue 3 vas: a) Metilacin, cuyometabolito es la N-metilhistamina. b) MAO que rinde

    TRATADO DE PSIQU IATR A

    80

    Receptor D1 D5 D2S/D2L D3 D4

    Aminocidos 446 477 414/443 400 387

    Cromosoma 5 4 11 3 11Accin I AMPc I AMPc I AMPc ? ?

    Distribucin Caudado Hipocampo Caudado T. olfatorio C. frontalPutamen Hipotlamo Putamen Accumbens Bulbo

    T. olfatorio T. olfatorio Hipotlamo P. cerebralesAccumbens Accumbens

    Tabla III

    Figura 13Modelo esquemtico de una sinapsis serotoninrgica. TPH

    = triptfano hidroxilasa; MDA = aminocido aromtico de-carboxilasa; MAO = monoamino oxidasa; ADH = aldehido

    deshidrogenasa. (Tomado de Tresguerresibidem).

    Impulsonervioso

    TriptfanoTP

    TPH

    5-OH-TPAADA

    5HT Metabolitos

    5HT MAD

    Ca++

    K+ 5-HT1 Ce-

    5-HT25-HT1Na+

    5-HT3 K+

    K+ K+Ce

    -

    N

    CH2 COOHCHNH2

    N

    CH2COOHCHNH2

    N

    CH2

    N

    CH2

    N

    CH2 OOH

    N

    CH2 COOH

    OH

    OHCH2CH2

    TriptfanoTPH

    5-HidroxitriptfanoAADA

    5-Hidroxitriptamina (Serotonina)MAO

    5-Hidroxindol AcetaldehidoADH

    cido 5-Hidroxindol-Actico

    Figura 14Representacin esquemtica de los principales grupos celu-lares y vas serotoninrgicas en un corte sagital del cerebro

    de la rata.

    Corteza cerebralCerebelo

    Cpsulaexterna

    Caudado

    FrnixEstraterminal

    Estramedial

    Fascculoprosenceflicomedial

    B7

    B8

    B9B5

    B6

    B3 B1B2B4

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    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    acetato de N-metil-imidazol. c) Desaminacin pormedio de una diamin oxidasa inespecfica que da lu-gar a acetato de imidazol. Se eliminan por orina.

    Vas

    Los cuerpos celulares de origen se sitan en el sis-tema reticular mesenceflico. La va histaminrgicaascendente sita sus fibras en el fascculo medial delcerebro anterior. El 50% de sus terminales se hallanen crtex, especialmente en lbulo frontal. Tambinen tlamo, hipotlamo (tubrculos mamilares), cere-belo y troncoencfalo.

    Receptores

    Se clasifican en H1, H2 y H3 y operan acopladosa protenas G. H1.Activa la fosfolipasa C y por ac-cin sobre inositol trifosfato (IP3) libera Ca++ del ret-culo endoplsmico y de las mitocondrias. Al unirse elCa++ a calmodulina, activa la fosfolipasa A2, con loque rinde diacil-glicerol, el cual aumenta la actividadde la proteinquinasa C. Ampliamente representadoen el sistema nervioso central. H2. Metila fosfolpi-dos, dependiendo de S.AMET. Activa adenilato-cicla-sa dependiente de proten-quinasas. Son agonistasvarios antidepresivos tricclicos, D-LSD y clonidina.Escasamente representado en el sistema nerviosocentral.H3.Con posible accin inhibidora de la ade-nilatociclasa. Se hallan en terminales presinpticosen el sistema nervioso central (autorreceptores) regu-lando sntesis, liberacin o recaptacin. Modula laentrada celular de Ca++ por canales N dependien-tes de voltaje y canales LN. Hiperpolariza por au-mento de la concentracin de K+ intracelular.

    Accin

    Gran parte mediada por receptores H1 y pocapor los H2. Determina la liberacin de prolactina an-te el estrs; potencia la accin analgsica de opioidesendgenos y exgenos. En hipotlamo interviene enla regulacin de la sed, secrecin de adiuretina, tem-peratura corporal y presin arterial. En troncoenc-falo activa el sistema reticular mediopontino va H1por lo que produce excitacin y aumento de la vigi-lia. Estimula los ncleos vestibulares, por lo que suinhibicin elimina la sensancin de mareo. En hipo-campo potencia la accin de glutamato y favorecelos procesos de fijacin de memoria.

    SINAPSIS PURINRGICAS

    De accin lenta. Mediadas por ATP y adenosi-na. Las purinas juegan un papel fundamental en el

    metabolismo energtico y quiz por ello se retrassu conocimiento como sustancias paracrinas y au-tocrinas y como neurotransmisores. El ATP cum-ple todos los criterios para ser un neurotransmisorclsico, mientras que la adenosina no se almacenaen vesculas ni se libera en forma de quantos. Sehan hallado receptores tanto para el ATP P2 co-mo para la adenosina A. Para el ATP conoce-mos cinco receptores, P2x, P2y, P2z, P2t y P2.Para la adenosina cuatro, A1, A2a, A2b, A3. Lamayora se han clonado y conocemos su secuen-cia, todos ellos comparten la estructura de sietedominios transmembranarios, con el N protona-do extracelular y el grupo carboxilo intracelularpor tanto actan sobre sistemas de protenas G(Tabla IV).

    Se sitan fundamentalmente en hipocampo y cr-tex y de forma ms restringida en striatum. Sus ac-ciones sobre el sistema nervioso central son mal co-nocidas.

    SINAPSIS GABARGICAS Y GLICINRGICAS

    De accin rpida. Tienen como mediador el GA-BA en el encfalo y la glicina en la mdula. Su fun-cin es siempre inhibidora. Es el neurotransmisorms abundante en el cerebro, lo que corrobora laidea ya apuntada de la existencia de potentes meca-nismos de freno en l (Figura 15).

    81

    Receptor Efecto

    A1 Inhibe la adenilato ciclasa.Aumenta la conductancia del canal de K

    +

    Disminuye la conductancia del canal deCa++

    Aumenta/disminuye la actividad de lafosfolipasa C

    A2a Activa la adenilato ciclasa

    A2b Activa la adenilato ciclasaActiva la fosfolipasa C

    A3 Inhibe la adenilato ciclasa

    P2 Activa la fosfolipasa C

    P2k Aumenta la conductancia del canal deCa++ acoplado a receptor

    P2g Activa la fosfolipasa CActiva la fosfolipasa DIncrementa la actividad basal de recam-

    bio de fosfolpidos

    P2t Inhibe la adenilato ciclasa

    P2z Aumenta la conductancia inica en gene-ral

    Tabla IV

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    Sntesis y degradacin

    Vas centrales

    Hay una distribucin universal de las vas gabar-gicas en el sistema nervioso central y tambin por lasglicinrgicas en mdula. En corteza y sistema lmbicohallamos neuronas de corto recorrido, mientras quese consideran sistemas de largo recorrido a las vastroncoenceflicas que alcanzan cerebelo, cuya acti-vacin produce la ataxia que observamos en sobre-dosis de alcohol, benzodiazepinas, barbitricos y an-ticonvulsivantes que actan potenciando la actividadGABA y que se originan en caudado y putamen paraalcanzar elpalidumy lasustantia nigra. Se ha pos-tulado una alteracin de este ltimo sistema en la dis-cinesia tarda.

    Receptores

    GABAA, postsinptico, opera sobre canales ini-cos de Cl-, y al establecer una pila de concentracinal mismo, pinza la membrana a -70 mV y determi-nan un estado inhibitorio central; este receptor es ellugar sobre el que actan, en forma agonista, lasbenzodiazepinas y otras sustancias de carcter inhibi-

    dor como sedantes, y anticonvulsivantes. El GABAB,presinptico, inhibe la adenilatociclasa y la entradade calcio, con la consecuente accin inhibidora neu-ronal.

    SINAPSIS GLUTAMATRGICASY ASPARTATO

    De accin rpida. Mediadas por glutamato funda-mentalmente y ocasionalmente por aspartato. Es elgran sistema excitador cerebral. Se encuentran am-pliamente difundidas en el sistema nervioso central;su accin se ejerce abriendo canales de sodio, lo queexplica su efecto excitador general; acta, por laapertura de canales de Ca++, en el procesado de in-formacin, patofisiologa neuronal, muerte celularprogramada, potenciacin sinptica prolongada(LTP), depresin sinptica prolongada (LTD) y, con-secuentemente, en los fenmenos de plasticidadneuronal.

    Sntesis y degradacin

    La homeostasia del L-glutamato en el lquido ex-tracelular se mantiene gracias a un flujo intercelularglutamato/glutamina. Las neuronas expresan los sis-temas de transporte EAAC (EAAT3) y EAAT5 queson los responsables de la recaptacin neuronal deL-glutamato, los astrocitos captan el L-glutamato porlos sistemas GLAST (EAATI) y GLT1 (EAAT2) y altener glutamina sintetasa producen L-glutamina quese libera al medio y es captada por las neuronas, quemediante la glutaminasa producen L-glutamato. Re-cientemente se ha demostrado que el lado antilumi-nal de la barrera hematoenceflica dispone del siste-ma N que capta L-glutamina y de tres sistemas decaptacin de L-glutamato: GLAST (EAAT1), GLT-1(EAAT2) y el EAAC1 (Figura 16).

    Receptores

    Ionotropos

    Acoplados directamente a canales inicos demembrana. Se han identificado 3 tipos: los NMDA(N-metil-D-aspartato), KA (kainato) y (AMPA (a-ami-no-3-hidroxi-5-metil-4-hidroxi-4-metilaminopropio-nato). Producen estimulacin mediante despolariza-cin por apertura de canales de sodio y calcio,probablemente acoplados a hidrlisis de fosfatidilino-sitol. El ms estudiado es el NMDA, para el cual yaexisten antagonistas de futura aplicacin clnica enictus, epilepsia, procesos de envejecimiento cerebraly algunas enfermedades heredodegenerativas. Esbloqueado por Mg++, por lo que, para su activacin,hace falta que ste se desprenda del receptor, hecho

    TRATADO DE PSIQU IATR A

    82

    Figura 15Esquema simplificado mostrando las relaciones entre un

    terminal gabargico y una clula glial en la sntesis yreciclado del GAB. La GABA-T y la SSADH son enzimas

    mitocondriales, mientras que la glutaminasa, laglutamino-sintetasa y la GAD son enzimas citoplsmicas,

    aunque la diferente localizacin, ya que la GAD estnicamente presente en las neuronas, la glutamina-sinteta-

    sa en las clulas gliales y la glutaminasa en ambas.(Tomado de Tresguerresibidem).

    Terminalgabargico

    Glutamina

    Glutaminasa

    Glutamato

    GAD

    Gaba

    Gaba

    Gaba

    Ciclo del ctrico

    cidosuccnico

    SSADH

    Glutamina

    -Cetoglucerato

    Semialdehidosuccnico

    Gaba-T

    Glutamato

    Glu-Sin

    Cl-

    Clula postsinptica

    Gaba-T

    -Cetoglucerato

    Semialdehidosuccnico

    Clulaglial

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    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    que se constituye como un dispositivo de seguridad,del que como luego veremos, tan necesitado se hallaeste sistema.

    Metabotropos

    Su activacin produce importantes variaciones enel metabolismo neuronal. Asociados a protenas Gmodulan segundos mensajeros como IP3, calcio ynucletidos cclicos.

    Toxicidad por aminocidos excitadores

    El glutamato induce la muerte celular a travs dela activacin de dos de sus receptores neuronales, elreceptor NMDA (que requiere glicina) y el receptorAMPA. Estos receptores desencadenarn diversasacciones en las neuronas. Por un lado, incrementanla concentracin de calcio intracelular el cual activara distintas endonucleasas dando lugar a la muerteneuronal, paralelamente genera una lesin mitocon-drial y un aumento de la liberacin por este orgnulode radicales libres del oxgeno los cuales originan unestrs oxidativo que lesiona el DNA tanto mitocon-drial como nuclear, activando mecanismos de lipope-roxidacin y con activacin secundaria de la enzimapoli ADP-ribosa-polimerasa (PARP). La lesin cere-bral produce un dao celular mediado por radicaleslibres tambin en el astrocito. La probable disminu-cin de la captacin de glutamato por los astrocitoscontribuir a su aumento en el lquido extracelular.

    El receptor NMDA permite la entrada de calcio ysodio. Su sobreestimulacin es un mecanismo funda-

    mental para la sobrecarga citoslica de calcio. LosAMPA y Kainato, acoplados a canales de calcio,pueden contribuir a la sobrecarga de calcio lo queconlleva sobreestimulacin de enzimas proteolticos,peroxidacin lipdica, formacin de radicales libres(ion superxido y NO*), y alteracin de genes.

    As, el glutamato y/o el incremento de la concen-tracin intracelular de calcio pueden activar unagran variedad de enzimas, como la activacin de lafosfolipasa A2 que determina la produccin de ara-quidonato y sus metabolitos que activan las corrien-tes en el receptor NMDA y al tiempo bloquean la re-toma presinptica del glutamato e inhiben laretirada del glutamato por los astrocitos; en el meta-bolismo del araquidonato se forman radicales libresque estimulan la actividad de la propia fosfolipasaA2, determinando un feed-back positivo. La activa-cin de la fosfolipasa A2 determina la produccindel factor de activacin plaquetaria: este aumenta laliberacin presinptica de glutamato, organizandootro feed-back positivo. Los anteriores procesosconllevan una autodigestin neuronal y la formacinde radicales libres y peroxidacin lipdica aumenta eldao celular.

    El xido ntrico (NO) neuronal aumenta por el es-tmulo de la NO-sintasa disparado por el receptorNMDA. La accin del NO con radicales libres produ-ce peroxinitrito que determina muerte celular. Me-diante retirada de un electrn el NO se convierte enNO+ o ion nitrosonio, que protege a la neuronaunindose a una zona redox reguladora del NMDA,inhibindolo y protegiendo as de una excesiva esti-mulacin efecto que se produce por la presencia enel medio de ascorbato, N-acetil cistena, GSH y ni-troglicerina (por su similitud estructural con el nitro-sonio).

    La activacin por calcio de endonucleasas deter-mina rotura y fragmentacin de cromosomas, a losque contribuyen los radicales libres, con lo que seproduce apoptosis neuronal. La activacin de la cas-pasa 3, una de las endonucleasas que generan lamuerte celular por apoptosis es activada por concen-traciones elevadas de glutamato extracelular.

    El primer signo de excitotoxicidad, a los pocos mi-nutos, es la hinchazn de las neuronas, que dependede la entrada de sodio y cloruro y que no lleva a lamuerte neuronal. Al cabo de unas horas hay muerteneuronal, dependiente de la entrada masiva de calcioextracelular, que dispara los procesos descritos msarriba.

    El mecanismo de transporte puede funcionar alrevs: vertiendo glutamato; se vierte glutamato en lu-gar de recaptarlo si falla el gradiente de sodio trans-membranario por: rotura de la membrana o por dfi-cit de aporte de energa en forma de ATP causadopor: a) disminucin significativa del aporte de gluco-sa, b) alteracin mitocondrial, como en las enferme-dades de Parkinson o Huntington. En astrocitos, laprdida de reserva energtica colapsa los gradientes

    83

    Figura 16Esquema simplificado mostrando la sntesis de glutamato a

    partir de glutamina, y su reciclado por recaptacin en laclula glial. (Tomado de Tresguerresibidem).

    Terminal glutaminrgico

    Glutamina

    Glutamato

    Glutamato

    Glutamina

    Glutaminasintetasa

    Clula glial

    Clula postsinptica

    Ca++ Na+

    +NH4+ATP

    Glutaminasa

    NH4+ glutamato

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    transmembranarios de sodio y potasio, lo que impli-ca prdida de la funcin acumuladora de glutamato yen lugar de ello, vertido en el medio de su propioglutamato. El vertido desde presinapsis a postsinap-sis es potenciado por el propio glutamato; por tantoun aumento del glutamato astrocitario cierra unfeed-backpositivo. La rotura de astrocitos y neuro-nas glutaminrgicas, aumenta el ciclo de excitotoxici-dad por acmulo de glutamato.

    La concentracin total de glutamato en cerebro esde 10 mmol/l (la mayor parte intracelular). La con-centracin fisiolgica extracelular de glutamato es de0,6 mol/l. Aparece excitotoxicidad a partir de 2-5mol/l. Cada neurona posee en su interior una con-centracin de 10 mmol/l, luego la rotura de neuro-nas glutamatrgicas hace que la posibilidad de accintxica sea muy elevada.

    El mecanismo de transporte puede funcionar alrevs: vertiendo glutamato, si falla el gradiente de so-dio transmembranario por fracaso en los mecanis-mos de extrusin: a) Rotura de membrana. b) Insufi-ciente disponibilidad de ATP, bien por fallo de aportede glucosa, bien por alteracin mitocondrial, comose ha postulado respecto al ADN mitocondrial en en-fermedad de Parkinson o de Huntington.

    La disminucin de GABA puede liberar un modoexcitatorio cerebral, ya que el GABA modula enforma inhibitoria a los receptores de glutamato ascomo la liberacin presinptica del mismo.

    MECANISMO GENERAL DE ACCINEN LAS SINAPSIS QUMICAS MEDIADASPOR NEUROTRANSMISORES DE ELEVADOPESO MOLECULAR

    Se incriminan estructuras peptdicas que puedenactuar como hormonas o parahormonas o bien serneurosecretados y realizar su accin sobre una zonapostsinptica inmediata.

    Su sntesis, a diferencia de los neurotransmisoresde bajo peso molecular, se realiza en el retculo en-doplsmico, como cualquier sntesis proteica, segnvemos en la Figura 17. La sntesis genera una prote-na o polipptido precursor, molcula grande que in-cluye en su estructura la secuencia del pptido final.Casi todos estos precursores peptdicos incluyen elllamado pptido seal, que orienta el viaje celulardesde su origen hasta su almacenamiento en vescu-las secretoras presinpticas. Su degradacin, tras laaccin sobre el receptor, la realizan peptidasas espe-cficas.

    Cumplen incompletamente los criterios de identi-ficacin de un neurotransmisor; se han distinguidotres tipos de acciones.

    1) Neurotransmisin clsica: actan como si fue-ran neutransmisores cannicos, interaccionando consistemas de protenas G y activando canales inicosespecficos.

    2) Neuromoduladores: el pptido no vara el po-tencial de la zona postsinptica, sino que realiza unefecto permisivo sobre la accin de otros neurotrans-misores, como el caso ya comentado de la accinpermisiva de la adiuretina central sobre las termina-ciones noradrenrgicas.

    3) Acciones integradoras: por ejemplo la hormo-na liberadora de gonadotrofinas (GnRH) que inducela secrecin de gonadotrofinas hipofisarias, peroadems, interviene en la puesta en marcha de con-ductas de apareamiento por accin sobre sistemasneurales especficos; de esta forma integra la dispo-nibilidad hormonal para la reproduccin con el nece-sario apareamiento.

    Se han clasificado segn diversos criterios segnvimos en la Tabla I.

    Mencin especial merecen los pptidos opiceos.Las espectaculares acciones sobre el dolor observa-das con el opio y sus derivados, hicieron postular laexistencia de receptores para los mismos, lo cual im-plicaba la casi segura presencia de ligandos endge-nos. Las met- y leu- encefalinas, los primeros descu-biertos, son pentapptidos y se hallan en general enneuronas cortas, de accin espacial restringida a unrea pequea, aunque tambin es probable hallarlasen neuronas de largo trayecto. Se las ha involucradocomo activadoras de los sistemas de recompensa eintervendran en la patognesis de conductas aditi-vas, como opiceos y alcohol adems de otras sus-tancias de abuso (Figura 18).

    Las endorfinas halladas inicialmente en hipfisisanterior, se han localizado tambin formando partede sistemas de recompensa y en el sistema lmbico.

    TRATADO DE PSIQU IATR A

    84

    Figura 17Esquema de la sntesis, procesamiento intraneuronal,

    transporte y secrecin de neuropptidos en la neurona

    peptidrgica. El recuadro inferior representa los tres pasosdel procesamiento post-translacional durante el transportede los grnulos neurosecretorios. (Tomado de Tresguerres

    ibidem).

    Retculoendoplasmtico

    rugosoGolgi

    mRNAmRNAprecursor

    Gen Axn

    TransporteGrnuloneurosecretorconteniendola protenaprecursora

    Fragmentacinproteoltica

    del precursor

    Procesamientopost-traslacional

    CLULAPOSTSINPTICA

    Enzimasdegradativos

    Receptor

    NCLEO

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    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    La analgesia que se observa en las situaciones de im-portante estrs, se relaciona con la co-liberacin de-endorfina pptido de 31 aminocidos con elACTH hipofisario, por la co-sntesis y la colocaliza-cin de ambos, ya que provienen de una misma pro-tena precursora, la POMC (pro-opio-melano-corti-na) (Figura 19).

    Un estudio detallado de los diversos tipos y accinde endorfinas y dinorfinas, as como de sus recepto-res, escapan a los lmites de este captulo, pero suconocimiento revela una importancia creciente en laPsiquiatra.

    INTERACCIONES ENTRE SISTEMASDE NEUROTRANSMISORES

    EL PROBLEMA DE LA INTERDEPENDENCIADE LOS NEUROTRANSMISORES

    Los transmisores centrales forman un complejosistema de interaccin con la resultante de un equili-brio. Cualquier alteracin que, inicialmente, afecte auno de ellos, acabar afectando a todo el sistema; lamodificacin de las concentraciones de tan slo unneurotransmisor induce una variacin global en la

    actividad de todo el sistema como se ejemplifica enla figura adjunta, por ello, si un antidepresivo poseecomo efecto ms aparente la accin sobre un neuro-transmisor, hay que tener bien claro que afectar atodos los sistemas.

    De lo antedicho se desprende la necesaria recon-sideracin de las acciones de los psicofrmacos, ha-bitualmente simplificadas hasta un extremo absurdoque podra esquematizarse como: una enfermedad= la depresin; una sinapsis = la serotoninrgica;un tratamiento = ISRSo bienuna enfermedad =la esquizofrenia; una sinapsis = la dopaminrgica;un tratamiento = bloqueantes de receptores D.

    Ni las depresiones ni las esquizofrenias son enfer-medades etiolgicamente establecidas, sino sndro-mes de etiologa muy compleja y por ahora, desco-nocida (Figura 20).

    EL PROBLEMA DEL INTERVALO

    No importa cual sea el antidepresivo, entre el ini-cio de la administracin e instauracin de la accinmedia un mnimo de 15 das. Los cambios sinpticosdel NT incriminado aparece en las primeras horas.Cul es la razn de este retraso? Si fuera un simple

    85

    Figura 18Estructura de los precursores peptdicos de los tres grupos de opiceos endgenos. Los precursores contienen algunascaractersticas comunes, como el pptido de sealizacin, pero difieren en el nmero y distribucin de las secuencias

    peptdicas contenidas en la molcula. ACTH = hormona adrenocorticotropa; LPH = lipotropina; MSH = hormonamelanocitoestimulante.

    PRO-ENCEFALINA Metionina-Encefalina Leucina-EncefalinaMet-Encefalina HeptapptidoMet-Encefalina Octapptido MetorfinamidaAAmidorfina

    BAM22P

    PRO-NEODORFINA/DINORFINA DinorfinaA

    Dinorfina Balfa-Neo-Endorfina

    PRO-OPIOMELANOCORTINA Beta-Endorfina

    Tyr-Gly-Gly-Phe-MetTyr-Gly-Gly-Phe-LeuTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-PheTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Gly-LeuTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val-NHTyr-Gly-Gly-Phe-Met-Lys-Lys-Met-Asp-Glu-Leu-Tyr-Pro Leu-Glu-Val-Glu-Glu-Glu-Ala-Asn

    Gly-Gly-Glu-Val-Leu-NH

    Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Arg-Arg-Val-Gly-Arg-Pro-Glu-Trp- Met-Asp-Tyr-Gln-Lys-Arg-Tyr-Gly

    Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Lle-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys- Trp-Asp-Asn-GlnTyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gin-Phe-Lys-Val-Val-ThrTyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys

    Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gin-Thr-Pro- Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala- Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys- Gly-Glu

    PRE-PRO-DINORFINA

    MSH MSHACTH

    LPH

    MSHEndorfina

    PRE-PRO-DINORFINA

    Neo-endorfina Dinorfina ADinorfina B

    PRE-PRO-ENCEFALINA

    Octapptido

    BAM 22P Heptapptidos

    Pptido de sealizacin Metionina-Encefalina Leucina-Encefalina

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    mecanismo de transduccin o traduccin de prote-nas bastaran pocas horas. Si se tratara de un reajus-te de cidos nucleicos, acaecera prcticamente lomismo. La comodificacin de receptores en los me-canismos de up and down regulation tampoco ex-plica este enorme retraso. Tiene que haber cambiosmuy profundos en el metabolismo de todo el SNCpara que exista este largo intervalo entre normaliza-cin de concentracin cerebral del neurotransmisorpropuesto y el comienzo de la respuesta clnica.

    HORMONAS COMO MODULADORASDE CONDUCTAS

    Es bien sabido que el dispositivo hormonal y el SNson sistemas de comunicacin; sin ellos el organismosera poco ms que una colonia pluricelular. El hipo-tlamo es el mejor ejemplo de imbricacin de estossistemas, pues en l, las neuronas presentan unaneurosecrecin: los pptidos hipotalmicos hormo-nas liberadoras o inhibidoras que, por va hemtica,alcanzan su rgano diana, la hipfisis, a la que regu-

    lan. Existe una corriente de estudio, la neuroedocri-nologa, que se ocupa de las interacciones del SN yel sistema endocrino, en ambas direcciones. No esde extraar que de inadecuadas interacciones de am-bos pueda surgir una patologa. Sealaremos algu-nos casos.

    EN ADOLESCENTES MASCULINOS

    Es frecuente encontrar casos de ansiedad genera-lizada o terror escolar asociados a un dficit androg-nico, detectable por su asociacin a microgenitoso-ma ms o menos importante; lo mismo sucede conlos portadores de sndrome Frolich y/o ginecomastiacomo sntoma nico. Las adolescentes femeninaspueden presentar similares trastornos como conse-cuencia de una disregulacin estrgenos-progestge-nos o por un aumento de andrgenos ovricos o su-prarrenales. El tratamiento corrector hormonal serel mejor psicofrmaco.

    EL SNDROME PREMENSTRUAL

    Se da en mujeres hiperestrognicas absolutas orelativas, es decir, que los estrgenos estn elevadoso los gestgenos disminuidos. Por efecto de la trans-formacin de los estrgenos a catecol-estrgenos,as como por el efecto de los mismos induciendo unaumento de receptores dopaminrgicos, puede apa-recer inestabilidad emocional y actitudes paranoidesasociadas o no a celotipia. La correccin hormonal,pequeas dosis de butirofenonas y/o bloqueantes decanales de calcio, compensan la situacin.

    TRATADO DE PSIQU IATR A

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    Figura 19Esquema del procesamiento de la pro-opio-melanocortina(POMC). El pptido de sealizacin es una secuencia hi-drofbica de 10-20 aminocios presente en casi todas lasprotenas precursoras de neuropptidas, y cuya funcin esdirigir el transporte y procesamiento intraneuronal del pre-cursor. La POMC contiene la secuencia de diferentes ppti-

    dos y es procesada de forma diferente segn el tejido. Eneste caso se muestran los esquemas de procesamiento en lahipfisis anterior y en el lbulo intermedio y neuronas cere-

    brales. MSH = hormona melanocito-estimulante; LPH = li-potropina; ACTH = hormona adrenocorticotropa; E = en-

    dorfina; Ac = formas acetiladas de gruposamino-terminales.

    Pptido desealizacin

    MSH MSH E

    ACTH

    ACTH

    LPH

    LPH E

    E

    E

    LPHMSHMSH

    MSH E

    E

    1-27

    1-26

    MSH

    LPH

    Enlaparsintermedia

    dela

    Hipfisisyneuronasc

    entrales En la Hipfisis

    anterior

    Otros fragmentosacetilados

    AC AC

    Figura 20Diagrama de Calder que simula la interaccin de neuro-

    transmisores de alto y bajo peso molecular.

    Ach

    Enk

    NA

    NA

    NA

    DA

    DA

    GABA

    GABA

    5-HT

    5-HT

    NO

    SP Glu

    CCK

    Neuropptidos

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    NEUROCIENCIAS Y PSIQUIATRA

    COMO CORRECTOR DE DFICITSDE SECRECIN

    Presentes en diversas endocrinopatas que cursancon cuadros psiquitricos asociados; de entre elloscabe destacar los hipotiroidismos subclnicos; cuandoun nio de alrededor de siete aos comienza a rendirmal en los estudios, lo primero que hay que pensares en su actividad tiroidea, ya que a esta edad hayuna crisis de crecimiento tiroideo que ocasionalmen-te puede saldarse con una hipofuncin. Otro caso eslo observado en clnica psiquitrica del adulto: unadepresin resistente se resuelve con la adicin de pe-queas dosis de T4, y esto aun cuando las concen-traciones plasmticas de FT4 y TSH se hallen en elrango de los valores estimados normales; porque unsujeto puede hacerse hipotiroideo con respecto a smismo, es decir, que, por ejemplo, sus cifras habi-tuales han estado en los valores mximos de FT4 delrango normal pero no tenemos constancia de elloporque no hay una analtica previa y ahora, esosvalores se hallan en la parte baja de las cifras estima-das normales. Este fenmeno es particularmente fre-cuente en los individuos mayores, pues no podemosolvidar que la glndula tiroidea envejece funcional-mente.

    HIPERSECRECIN

    El cuadro de un hipertiroidismo es, manifiesta-mente un sndrome de hiperexcitacin del sistemanervioso. Es bien sabido que hay una patologa psi-quitrica asociada a las hipersecreciones suprarre-nales tanto corticales como medulares, pero sevan conociendo cada da mejor cuadros ms sutiles,en los que la clnica endocrina es aparentementenormal, pero la respuesta del sistema nervioso sehalla modificada. El eje hipotlamo-hipfisis-cortezasuprarrenal se halla alterado en patologas asocia-das al estrs. Era ya sabido que niveles altos mante-nidos de cortisol, como los que se hallan en sujetosafectos de estrs crnico o en algunas depresiones,determinaban agresin e incluso muerte por apop-tosis de neuronas del sistema nervioso central ydentro del mismo en la zona ms vulnerable: el hi-pocampo, y as, se ha hallado destruccin casi totaldel mismo en soldados de Vietnam, sometidos a es-trs intenso y mantenido, con cuadros psiquitricosresultantes caracterizados por alteraciones en la fi-jacin de la memoria y graves trastornos emociona-les. Ante una amenaza medioambiental, fsica o ps-quica, asciende la liberacin hipotalmica de CRHhormona liberadora de ACTH hipofisario, quedetermina un incremento de cortisol y esto es loque hallamos en una fraccin importante de enfer-mos deprimidos: necropsias de estos pacientes re-velan un aumento hipotalmico del nmero de neu-ronas productoras de CRH e incremento de la

    expresin del gen del mismo; por otra parte, la in-yeccin intraventricular de CRH en animales de la-boratorio, induce insomnio, prdida de apetito, dis-minucin de la libido y ansiedad, de lo que cabededucir que el propio CRH determina comporta-mientos experimentalmente asimilables a la clnicade la depresin; en estudios realizados en lquidocefalorraqudeo de pacientes psiquitricos, se hacomprobado un aumento de CRH en fase depresivay una normalizacin de sus concentraciones en re-misin. Aunque los estudios del eje hipotlamo-hi-pofiso-suprarrenal son los ms abundantes y docu-mentados, no debemos olvidar las alteraciones deleje hipotlamo-hipfiso-tiroideo, as como los deleje hipotlamo-hipofisario de la hormona de creci-miento.

    ASPECTOS MOLECULARES

    Los conocimientos de neurobiologa molecularhan experimentado un tremendo desarrollo en los l-timos aos pero la verdad es que la inmensa mayorade los datos, al tratar de aplicarlos a nuestra especia-lidad, se convierten en un catlogo de sustancias enbusca de empleo.

    Decamos ms arriba que quiz la caractersticams importante del sistema nervioso central sea suadaptabilidad o, dicho en trminos fisiolgicos, suplasticidad. Esto es posible gracias a tres mecanis-mos moleculares: modificacin presinptica de la en-trada de calcio y consiguiente modulacin de la libe-racin del neurotransmisor; reorganizacin delmetabolismo de la clula postsinptica, y regulacinde la expresin de genes en ncleo de la clula post-sinptica, si bien estos dos ltimos aspectos no sue-len estar individualizados, sino estrechamente inte-rrelacionados. Con un objetivo de claridad expositivaintentaremos separarlos dentro de lo posible.

    1. Aspectos metablicos sinpticos. El hechoesencial en los mecanismos subsinpticos es la apari-cin de segundos mensajeros que modifican la activi-dad de una serie de protenas enzimticas gracias aprocesos de fosforilizacin el dador de la molculade fosfato es el ATP, mediante fosforilasas-quinasas(PK) o defosforilizacin por fosfatasas. Estas activida-des enzimticas pueden modular canales inicos, ve-amos algunos ejemplos.

    La actividad sinptica comienza cuando el poten-cial de accin llega al terminal presinptico, en don-de se produce una entrada de Ca++ por el canal N.De la magnitud de este influjo de Ca++ va a dependerla cantidad de neurotransmisor vertido.

    La regulacin de este fenmeno se realiza me-diante un autorreceptor. El AMPc, segundo mensaje-ro, activa a la proteinquinasa-A (PKA) la cual fosfori-la el canal N produciendo, en este caso, cierre delmismo y consiguiente inhibicin de la liberacin denoradrenalina.

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    Un caso distinto es el del receptor muscarnico,como se esquematiza en la Figura 21. Este receptorpuede actuar tambin por un sistema de protenas Gproduciendo AMPc, o bien, a travs del mismo siste-ma de protenas G, activar la fosfolipasa C, que, ac-tuando sobre los fosfolpidos de la membrana, rindediacil-glicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) que esquien acta sobre unos canales de K+, dependientesde voltaje, llamados M, que permiten la salida de K+

    de la clula por lo que inducen despolarizacin; dadoque el IP3 cierra estos canales, prolonga la fase derestauracin del potencial de reposo. El canal de po-tasio dependiente de calcio (KCa), operado por sero-tonina, tiene importantes consecuencias neurofisio-lgicas ya que est muy implicado en la adaptacinde la respuesta neuronal, por lo que la fosforilizacinde este canal reduce la adaptacin, con lo que per-mite que la neurona dispare a ritmo muy rpido.

    2.Aspectos genticos.Veamos el control de la ex-presin gentica de la clula postsinptica por los se-gundos mensajeros. Los productos de los genes acti-vados por los segundos mensajeros se llamanterceros mensajeros, como por ejemplo losc-fosy c-jun. Los estudios de puesta en marcha de una neuro-na se realizaron con 2-desoxi-glucosa,