Nueva Estrategia de Validación de ProcesosNueva Estrategia de Validación de Procesos
Johnny E. AguilarJohnny E. AguilarManufacturing Science & Technology Manager NovartisNovartis Farmacéutica Farmacéutica –– EspañaEspaña
BCN 10BCN 10--DecDec--20092009
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Nueva estrategia de Validación de procesosAgenda
Situación Actual y Situación Futura
Entorno Regulatorio Previo
Nueva estrategia de Validación de Procesos
• Diseño del Proceso• Calificación del Proceso• Verificación continua del Proceso
Reacciones de la Industria
Conclusiones Finales
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Estrategia Actual
‘‘ Process validation is establishing documented evidence
which produces a high degree of assurance that a specific
process will consistently produce a product meeting its
predetermined specifications and quality characteristics’’
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION MAY, 1987 FDA
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Validación de Procesos: Situación 1987
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Estrategia Propuesta
“ The collection and evaluation of data, from the process design stage throughout production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products”
New GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION 2008 FDA
The text includes elements of the FDA Initiative cGMPs for the 21st Century (i.e. risk management, quality management tools) as wellas the concept product lifecycle, which is as well connected to ICH Q8, Q9 and Q10 guidelines
ENTORNO REGULATORIO PREVIOENTORNO REGULATORIO PREVIO
Johnny E. AguilarJohnny E. AguilarManufacturing Science & Technology Manager LBH589 Project LBH589 Project LeaderLeader NovartisNovartis Farmacéutica Farmacéutica –– EspañaEspaña
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“Un Paradigma en crisis”
Main points from this:
• High tech in R & D
• Relatively low tech in Manufacturing
• It mattersBig Pharma manufacturing costs are $ 90 BnSignificantly more than R&D
Quality by Design: A Challenge to the Pharma Industry
(CAMP, R. Scherzer. FDA Sci. Board. 4/9/02)
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Que es erróneo dentro de la Industria FarmacéuticaQue es erróneo dentro de la Industria Farmacéutica
Cualquier cambio es malo
Garantia de Calidad por producto acabado
Blind Compliance not Science
No mejora continua
Calidad basado en evidencia documental (calidad
vía inspección)
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Enfoque de las nuevas ICH
Product quality and performance achieved and assured by design of effective and efficient manufacturing processes
Product specifications based on mechanistic understanding of how formulation and process factors impact product performance
An ability to effect Continuous Improvement and Continuous "real time" assurance of quality
ICH Meeting Brussels 2003The newParadigm
Q8 Q9 Q10
Pharmaceutical Development (Q8)Pharmaceutical Development (Q8)Present: Knowledge transfer / Science based / Consistent output
Quality Risk Management (Q9)Quality Risk Management (Q9)Present: Opportunity to use structured
process thinking
Pharmaceutical Quality Systems (Q10) Pharmaceutical Quality Systems (Q10) Future: Quality Systems across product
life cycle
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Parte 1 Diseño del Proceso
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DESARROLLO DE MEDICAMENTOS
Baseline DocumentScientific peer review Quality peer review
CSF MF/FMI feas
sPOC ISA LaunchSubPh IIb readoutPOC Ph. III readoutCSPD3
DevAssess
Ph IIa readout
DDP FDP SDPsPOC
Optimization FMI Lab /Pilot
CSF Risk QbD1
FMI Confirmation
QbD2 QbD3MF/FMI feasibility
Risk
Experiments Experiments Lab & Pilot Batches Confirmation Batches
Dev
elop
men
t
Act
iviti
esPe
er R
evie
ws
Ris
k A
sses
smen
ts,
Prot
ocol
s &
repo
rts
P 1 P 1 resupply Prot. Adequate Prototype Launch/Validation/
ConfirmationCSP
Dev Asses MF/FMI feasibility FMI Strategy
Quality Review 1
Quality Review 2 Quality
Review 3
AnalyChallenge 1
AnalyChallenge 2
Pre-val/ ConfirmationStrategy
FMI Pre-Validation FMI Validation
CSP FMI pilot
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• Durante está etapa el proceso de fabricación debe ser definido ademásse trabaja en el conocimiento del proceso así como en sucomprendimiento.
• En las primeras fases no es necesario aplicar cGMP, pero debe estarbasado en conocimientos cientificos.
• Se recomienda utilizar las herramientas de análisis de riesgos en conexión con DOE’s. (envolviendo los riesgos del proceso)
• Una documentación adecuada de las actividades y estudios resultantesen la compresión del proceso es esencial.
• Una estrategia para el control del proceso debe ser establecida, la cualdebe estar basada del conocimiento y comprensión del proceso (limits, IPC, PAT)
FDA: Validación de Procesos
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ESTRATEGIAS DEL DISEÑO DE PROCESOS
Diseñar un proceso adecuado que permita una producción comercialconsistente y que cumpla con los requerimientos de calidad establecidos
Debe definir el proceso que posteriormente se verá reflejado en la documentación de fabricación y control
La calidad de los productos se define en la etapa de DISEÑO.
S: Utilizado para conocer la variabilidad del proceso en la etapa industrial
S: No es necesario probar hasta que el proceso falle
CONTROLAR EL PROCESO EN LAS CONDICIONES QUE SE DEFINAN
(Incluyendo combinaciones de variables)
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CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO
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RIESGOS DEL PROCESO Y LIMITES DE FALLO¿POR QUÉ HACER UN ANÁLISIS
DEL PROCESO ?
Parámetros de control
Conocer todos los factores que afectan
al proceso y a su calidad
Identificar variables críticas
CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO
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ANÁLISIS MODAL DE FALLOS Y EFECTOS (AMFE)CONOCIMIENTO Y COMPRESIÓN DEL PROCESO
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ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS
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ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS
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ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS: ICH Q8
• Todas las fuentes críticas de variabilidad están identificadas y se
conoce la relación entre ellas.
• La variabilidad se controla a través del proceso
• La calidad del producto se puede predecir con precisión y
seguridad en el diseño del espacio establecido
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Process Analytical Technology
“La calidad no puede ser probada en los productos; sino que debe construirse o debería ser una característica del
diseño”
ESTRATEGIAS PARA EL CONTROL DE PROCESOS
Parte 2 Calificación del Proceso
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Design of Facility & Qualification ofpremises & equipment
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ETAPA DISEÑO: FACTORES A TENER EN CUENTA
EQUIPOS INSTALACIONES SISTEMAS SERVICIOS
Minimizar riesgo de error
Efectividad limpieza
Materiales de construcción (AISI-314, aceites, silicona)
Efectividad mantenimiento
Efectos adversos sobre la calidad del producto
Garanticen seguridad y eficacia: alarmas
Minimizar riesgo de error
Minimizar riesgo de contaminación
Tamaño adecuado para efectuar el proceso
Flujo de personas/ materiales que no ponga en riesgo los procesos
HSE
Sensores y dispositivos adecuados
Verificación periódica
Seguros
Capacidad suficiente para el proceso
ESTRATEGIAS CUALIFICACIÓN DE PROCESOS
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ESTRATEGIAS DE CUALIFICACIÓN DE PROCESOS
FRA
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PERFORMANCE QUALIFICATION
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Etapa previa a la liberación de un producto al mercado
Basada en el conocimiento del proceso (diseño experimental, lotes pilotos, escalado del proceso)
Confirmación de la robustez del proceso
Mayor nivel de muestreo
Test / Análisis adicionales
Los lotes PQ deben se desarrollados por el personal de producción bajo condiciones normales(desaparece el concepto de Worst Case)
PERFORMANCE QUALIFICATION
Parte 3 Verificación continua del Proceso
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FDA: Validación del Proceso
• El objetivo es mantener el proceso en estado validado durante la producción.
• Los planes de muestreo en curso y la evaluación de datos se deben ser analizados por métodos estadístico evaluando la estabilidad y la capacidaddel proceso.
• Los datos deben ser tratados estadísticamente y las variaciones inter e intra lotes deben de tratarse explícitamente mientras se realiza el programade verificación continua del proceso.
• Las reclamaciones, OOS, Desviaciones, etc. pueden informar de lasvariabilidades del proceso
• Medidas adicionales teniendo en cuenta las Fases 1 y 2 pueden ser requeridas.
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Monitorización Continua
Verifica que el proceso está controlado
Añade garantía acerca de la calidad del producto.
Demuestra las necesidades u oportunidades de mejora (proceso, estrategia de control)
Monitorización de la fase de Producción
• Evalua los datos de los indicadores de calidad, loscambios, etc
• Periodicamente se decide la necesidad de nuevosestudios, ej. Lotes de confirmación u otrosexperimentos.
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Herramientas para la verificación continua del proceso
Reacciones de la Industria
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FDA: Validación de Proceso
• La respuesta de la industria en los E.E.U.U. demuestra un acuerdo general con estos principios, reflejando los conceptos actuales como espacio de diseño, así como el tratamiento estadístico de datos
• Todavía no existe un completo alineamiento con los nuevos estandaresinternacionales (ICH Q8, & Q9; Q10)
• Los requisitos de la validación en los primeros pasos del desarrollo y fabricación del producto son demasiado estrictos, es deseable una faseprevia de aproximación a la validación.
• Questions arise on legacy products and on whether existing products would have to be revalidated
• Existen dudas acerca de los productos maduros, sobre si se debenrevalidar.
• Se solicita más información con respecto a PATy cómo se relaciona con la validación de proceso
Reaction from USIndustry
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• La Industria Europea observa una desconexión en el alcance de la
Validación entre FDA y EU
• Se solicita a la FDA clarificar exactamente que significa lifecycle
approach
• Las regulaciones europeas continuan manteniendo el concepto de los 3
lotes, revalidación y calificación en sus fases de DQ, IQ, OQ, PQ
• Existen muchas compañías que no tienen intención de cambiar sus
programas de validación.
Reaction from EUIndustryFDA: Validación de Proceso
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Are we preparedfor the future
• Disponiendo de un equipo de expertos multidisciplinar capaz de desarrollar estos nuevos requerimientos.
• Para desarrollar estudios de DOE desarrollando el conocimiento del proceso y que demuestren las distintas relaciones de variables incluyendo interacciones multifactoriales entre variables IN/OUT.
• Para realizar ensayos estadísticos y revisar los datos existentes paramedir y evaluar la estabilidad y capacidad de proceso
• Disponiendo de herramientas y sistemas informaticos adecuados.
• Para adaptar nuestros planes de validación actuales
?FDA: Validación de Proceso
Conclusión Final
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FDA Process Validation
• No existe un número fijo de lotes,
• Process understanding es el nuevo lema
• Fuerte enfasis en métodos basados en scientific sound, Six-Sigma, Cpk y control estadístico en procesos
• Revalidacion y validación retrospectiva desaparece
• Liberación Concurrente es posible en algunos casos
Wrap up
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PREGUNTAS
39 | Nueva Validacion Proceso | Johnny Aguilar | Date | Subject | MS&T Novartis
GRACIAS
GRACIAS
Johnny E. AguilarJohnny E. AguilarManufacturing Science & Technology ManagerManufacturing Science & Technology Manager
NovartisNovartis Farmacéutica Farmacéutica -- EspañaEspaña
[email protected]@novartis.com
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Qualityis never an accident.
It is always the result of an
intelligent effort .John. R
uskin
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