Nuevos retos clnicos asociados al trasplante de donante vivo
ngel Alonso Hernndez Servicio de Nefrologa. CHU A Corua Seminario
Galego de Estudios Renis Allariz, 27-28 Noviembre 2009
Diapositiva 2
Trasplante renal de donante vivo En la actualidad un programa
de donante vivo debe de incluir: - Extraccin laparoscpica -
Desensibilizacin HLA - Trasplante ABO incompatible - Posibilidad de
trasplante cruzado
Diapositiva 3
CASO CLNICO 1 Trasplante renal de donante vivo no emparentado,
con prueba cruzada inicial positiva
Diapositiva 4
Mujer de 33 aos, IRC por nefropata de reflujo Tratamiento
sustitutivo desde Enero de 2000 Politransfundida Dos embarazos TR
de cadver (varn, 18 aos) en septiembre de 2000, con perdida por
trombosis arterial y venosa en las primeras 24 horas.
Trasplantectoma En 2007 se evala para TR de donante vivo no
emparentado. Se detecta anticoagulante lpico. Anticoagulacin crnica
Datos clnicos
Diapositiva 5
Datos inmunolgicos basales PRA mximo: 90% (2002), ultimo: 76%
(2007) Posible donante: cuado (edad 33 aos) Compatibilidad: grupo 0
y antgenos HLA B35 y DR15 Incompatibilidad HLA-B44 en el donante y
en el TR previo Prueba cruzada por CDC convencional: positiva
Prueba cruzada por citometra de flujo positiva, frente a linfocitos
T y B Anticuerpos donante especficos (DSA) y anti-HLA de clases I y
II por citometra de flujo (Luminex): positivos
Diapositiva 6
Protocolo de desensibiIizacin +1 PF TR 0 Rituximab 375 mg/m x 1
Baxilisimab 20 mg x 2 2 -2 PF Pd+MMF+FK Semanas Semanas PF: 1
volumen de recambio plasmtico CMV-Ig: 100 mg/kg post PF
Diapositiva 7
Cronologa de la desensibilizacin 13-5-07: ingreso hospitalario
14-5-07: primer recambio plasmtico e inicio de MMF y tacrolimus
28-5-07: ultimo recambio plasmtico programado (6) 29-5-07: prueba
cruzada por CDC y citometra de flujo: negativas 30-5-07: trasplante
renal (rituximab+basiliximab)
Diapositiva 8
Injerto inicialmente funcionante Reintervenciones al 2 y 8 da,
por hematoma en el lecho quirrgico (no se biopsi el injerto) PF de
protocolo los das +3, +5 y +7 No infecciones relevantes Al 2 ao:
creatinina de 0.8 mg/dl y proteinuria negativa Evolucin
Diapositiva 9
Caso Clnico 2 Desensibilizacin HLA, en paciente con trasplante
previo
Diapositiva 10
Varn de 52 aos. IRC por GN crnica, en dilisis desde 2003 Nunca
transfundido TR de cadver (mujer,69 aos, ACV) en Diciembre de 2003:
- Donante: grupo A. HLA A2/ -, B44/B51, DR7/ - - Receptor: grupo A.
HLA A2/ -, B35/B41, DR7/DR12 PRA: O%. Prueba cruzada negativa
Injerto sin funcin inicial. Creatinina al alta (da +18) : 2,5 mg/dl
Nefropata crnica del injerto. Cese funcional en marzo de 2005 Datos
clnicos basales
Diapositiva 11
Evolucin En 2007 se evala como posible receptor de donante vivo
(esposa) Tipajes: - Donante: grupo 0. HLA: A29/A68, B44/-, DR11,
DR13 - Receptor: grupo A. HLA A2/ -, B35/B41, DR7/DR12 Prueba
cruzada por CDC: positiva Prueba cruzada por citometra de flujo
(Luminex): positiva Anticuerpos anti-HLA: positivos frente a clase
I y negativos para clase II Identificacin de anti-HLA: B44 (esposa
y donante previo) y B45. PRA: 20% SE ACEPTA PARA
DESENSIBILIZACIN
Diapositiva 12
Evolucin Sin respuesta a la desensibilizacin, persistiendo
prueba cruzada positiva por CDC y Luminex y titulos altos frente a
HLA-B44 Trasplantectoma (Agosto 2007) En Junio de 2008 se
retrasplant de cadver: - PRA mximo: 88%, PRA ultimo 64%. - Isogrupo
- 0 compatibilidades e incompatibilidades HLA - Prueba cruzada por
CDC negativa. Creatinina al alta 1,7 mg/dl No episodios de rechazo
agudo
Diapositiva 13
Dos columnas de IA y material fungible para 6 sesiones: 22.000
euros. Seis sesiones de PF, PPL y gammmaglobulina: 8.000 euros
Rituximab: 1800 euros. Dos dosis de basiliximab (Simulect): 3.000
euros Coste de la desensibilizacin
Diapositiva 14
Es posible desensibilizar a una mayora de pacientes (90%) Puede
ser mas difcil lograrlo en pacientes con ttulos de anticuerpos muy
altos, sobre todo frente a clase II (DR, DQ) y/o con antgenos ya
incompatibles en un trasplante anterior El PRA tiene un valor
limitado a la hora de predecir la respuesta a la desensibilizacin
La trasplantectoma de un injerto previo puede reducir el titulo de
anticuerpos y facilitar la desensibilizacin Desensibilizacin HLA.
Resumen
Diapositiva 15
CASO CLNICO 3 Trasplante renal de donante vivo emparentado, en
paciente no sensibilizado
Diapositiva 16
Datos clnicos Varn de 54 aos. PKAD IRC estadio 5, en situacin
de predilisis HTA. Cardiopata hipertensiva Anemia tratado con AEE
Nunca transfundido
Diapositiva 17
Datos inmunolgicos basales PRA mximo y ltimo: 0% Donante:
hermana (53 aos) Compatibilidad: grupo A y un haplotipo HLA Prueba
cruzada por CDC: negativa Anticuerpos anti-HLA clase I y II:
negativos Anticuerpos donante especficos (DSA) por Luminex:
negativos Todo el estudio inmunolgico se repiti la vspera del
trasplante, de nuevo con resultados negativos.
Diapositiva 18
Evolucin Extraccin laparoscpica. Tendencia al sangrado durante
el TR Inmunosupresin: prednisona, tacrolimus y MMF Injerto con
funcin inicial. Creatinina al 2 da: 3,6 mg/dl El da +3 posTx. la
creatinina asciende a 4,5 mg/dl Ecografa normal. IR de 0,8 Niveles
de tacrolimus: 8.5 ng/ml DSA-HLA: negativa. Ante la sospecha de
rechazo agudo (humoral) se administran 3 bolus de esteroides y 3
dosis de gammaglobulina (400 mg/kg/da)
Diapositiva 19
No respuesta al tratamiento Ecografa sin cambios. Aumento de IR
a 1 La DSA-HLA se mantiene negativa Se realiza biopsia renal,
informada ese mismo da (+ 6): - Hemorragia intersticial difusa -
Signos de NTA - No infiltrado inflamatorio, ni tubultis - No
evidencia de afectacin vascular - C4d en CPT: negativo Diagnstico
clnico: sospecha de rechazo agudo mediado por anticuerpos
Evolucin
Diapositiva 20
Clasificacin de Banff EMA. Criterios de 1997, actualizados en
2007 Se aade el termino deposito de C4d sin evidencia de afectacin
morfolgica para pacientes con DSA y C4d positivos, sin evidencia de
rechazo. Rechazo agudo mediados por anticuerpos: anticuerpos
donante especficos circulantes (DSA +), C4d en capilares
peritubulares (CPT) y dao histolgico Tipo (grado): 1.- Tubular: dao
tipo NTA. Mnima inflamacin intersticial 2.- Capilar: marginacin
celular y/o trombosis (CPT y/o glomrulo) 3.- Arterial: arteritis
transmural La conclusin ser de sospecha de rechazo mediado por
anticuerpos, en caso de C4d + con DSA - o en caso de C4d - con DSA
+. Solez K et al. Am J Transplant 2008, 8: 753
Diapositiva 21
Tinckam, K. J. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:404-414
Estadios del rechazo mediado por anticuerpos
Diapositiva 22
En nuestro paciente la DSA-HLA y el C4d son negativos
Diapositiva 23
Evolucin Se inician plasmafresis (2 sesiones), posteriormente
sustituidas por inmunoadsorcin (6 sesiones), ante la presencia de
trombopenia y alteraciones de la coagulacin Present progresiva
anemizacin, con desarrollo de un gran hematoma en el rea del
injerto. Se politransfunde El da +13 se procedi a revisin
quirrgica: sangrado en sabana y evacuacin del hematoma. Injerto de
aspecto normal. Se repite la biopsia: - Rechazo agudo II-B de Banff
- C4d en CPT: negativo
Diapositiva 24
Cual es la causa del deterioro funcional de nuestro
paciente?
Diapositiva 25
Anticuerpos y trasplante Anti-HLA - Aloanticuerpos dirigidos a
antgenos de clase I y/o II - Citotxicos para linfocitos T y/o B -
En general de tipo IgG - Fijadores del complemento - Tcnicas de
deteccin bien estandarizadas No anti-HLA - Aloanticuerpos o
autoanticuerpos - Fijadores o no del complemento y en general no
citxicos - Frente a diversas dianas celulares - No se detectan por
los crossmatch habituales (basados en linfocitos) - Tcnicas de
deteccin mal estandarizadas
Diapositiva 26
Anticuerpos no anti-HLA de importancia clnica en trasplante
Antiendoteliales - Especficos (grupo heterogneo) - Frente al
sistema endotelio-monoctico (EM) - Frente a antgenos MICA/MICB -
Frente al receptor de tipo 1 de la angiotensina II - Isoaglutininas
anti A o anti B (incompatibilidad ABO) Frente a otras
especificidades/polimorfismos Citoqunas, molculas de adhesin,
glutation-S-transferasa 1 (GSTT1), agrina (MBG), colgeno IV,
vimentina, antgenos H-Y etc.
Diapositiva 27
Evolucin Se recibe informe del Servicio de Inmunologa, del
Hospital Virgen del Roco de Sevilla (Dr. J.L.Caro Oleas), indicando
la presencia de anticuerpos antiendotelio, determinados por tcnica
de IFI sobre clulas endoteliales de cordn umbilical humano (HUVEC)
Se estudi el genotipo glutatin-S-transferasa 1 (GSTT1), que result
nulo (null/null). Anticuerpos antiendotelio
Diapositiva 28
El rechazo agudo precoz mediado por anticuerpos no HLA es
infrecuente Anlisis sobre 433 TR. Periodo 2000-04. Basilea DSA-HLA
negativa por citometra de flujo Incidencia de RA precoz con DSA-no
HLA: 2.3% (n=10) Presentacin: 4 da (rango1-7) C4d positivo en el
43% 3 casos anti-MICA positivos Ningn caso de anticuerpos frente al
receptor de la angiotensina En 7 casos los anticuerpos no pudieron
ser identificados 2 de los 7 pacientes tratados, perdieron el
injerto Amico O. Transplantation 2008; 85: 1557
Diapositiva 29
Anticuerpos frente a GSTT1 Antgenos GSTT1 se expresan en hgado,
rin y eritrocitos Se comportan como un sistema menor de
histocompatibilidad Pueden aparecer, a veces muy rpidamente, tras
transfusiones y despus de un trasplante con un donante GSTT1
positivo a un receptor genotipo negativo En Espaa un 20% de la
poblacin no expresa genotipo GSTT1 En trasplantados hepticos GSTT1
Don. positivo / Rec. negativo: - Un 50 % desarrollan anticuerpos
frente a GSTT1 - El 80 % de ellos con severa disfuncin del injerto
Aguilera I. Liver Transplant 2004; 10: 1166
Diapositiva 30
Tras el estudio de un grupo de 19 TR diagnosticados de rechazo
humoral C4d + (agudo o crnico), un 80% presentaban anticuerpos
frente HLA y/o MICA y/o GSST1 - 3 pacientes solo tenan anticuerpos
frente a GSTT1 Pacientes C4d positivos: positividad a GSTT1: 31%
Controles C4d negativos: positividad a GSTT1: 7% Enfermos HLA
sensibilizados, GSTT1 negativos, que reciben un injerto GSTT1
positivo, pueden ser un subgrupo de riesgo de RMA Tienen algn papel
los anti-GSTT1 en el TR? lvarez-Mrquez A. Transplantation 2009; 87:
94 Papel patognico aun por definir
Diapositiva 31
El rechazo mediado por anticuerpos no anti-HLA puede ocurrir
sin activacin del complemento Sumitran S. Current Opinion
Immunology 2008; 20: 607
Diapositiva 32
Evolucin Doce horas despus de la ciruga (da +13 posTx), en la
Unidad de Reanimacin, present bradicardia, inestabilidad
hemodinmica y PCR de la que sali tras 40 minutos de RCP. Elevacin
de troponina I TAC craneal: infartos cerebral y troncular extensos
EEG: sin respuesta a estmulos De acuerdo con la familia se
suspenden medidas y es exitus el da +17 posTx Informe de la
necropsia : IAM extenso, HVI severa, necrosis cortical del injerto,
infarto cerebral masivo, PQHR.
Diapositiva 33
CASO CLNICO 4 Trasplante renal de donante vivo emparentado, ABO
incompatible
Diapositiva 34
Datos clnicos Mujer de 59 aos. IRC por pielonefritis crnica en
dilisis durante 5 aos HTA Anemia tratada con AEE
Hiperparatiroidismo secundario Enfermedad diverticular de
colon
Diapositiva 35
Datos inmunolgicos basales Receptora: Grupo 0. PRA 0% Donante
(prima): grupo A Compatibilidad HLA: A3, B51, DR7 Prueba cruzada
por CDC y Luminex: negativa Anticuerpos anti-HLA y DSA: negativos
Titulo de isoaglutininas anti-A frente a clulas comerciales: 1/64
Titulo de anti-A de la donante: 1/32 Anticuerpos irregulares y test
de Coombs: negativos
Diapositiva 36
Incompatibilidad menor: donantes grupo A2 (20% poblacin)
Incompatibilidad mayor: en general donantes de grupos A1 y B
Isoaglutininas: IgM > IgG > IgA Pacientes con ttulos de
isoaglutininas > a 1/128 son ms difciles de desensibilizar, pero
no tienen peor pronostico Grupo de alto riesgo: sensibilizados HLA
con incompatibilidad ABO Se puede trasplantar con ttulos iguales o
inferiores a 1/4 y prueba cruzada negativa La desensibilizacin ABO
es posible en el 95% de los pacientes Trasplante renal ABO
incompatible
Diapositiva 37
Protocolo de desensibiIizacin ABO Rituximab (da -30
pretrasplante) Inmunoadsorcin (IA) con columnas especficas, de
inicio el da -7, hasta alcanzar un titulo de isoaglutininas <
1/4, con un mximo de 6 sesiones de IA Inmunosupresin: esteroides,
tacrolimus y MMF (inicio da -7) Gammaglobulina (da -1) IA de
protocolo postrasplante das +2, +5 y +8, con IA adicionales en caso
de aumento de isoaglutininas y/o rechazo agudo humoral
Diapositiva 38
Evolucin Nefrectoma laparoscpica y trasplante (27-05-09) Titulo
de isoaglutininas da del trasplante 1/1 Injerto con funcin inicial
IA de protocolo da +2 y +5 posTX El da + 5 deterioro de funcin
renal. Se reinician HD ECO normal. Doppler aumento de IR Titulo de
isoaglutininas anti-A: 1/2 Biopsia renal da +5: - Infiltrado
tubulointersticial (< 25%) - Mnima capilaritis - C4d en CPT:
positivo
Diapositiva 39
Depositos de C4d Tras un trasplante ABO incompatible, el C4d en
CPT suele ser positivo incluso en pacientes con funcin renal normal
C4d
Diapositiva 40
Evolucin Tercera IA posTx +8. Titulo de anti-A estable en 1/2
Aumento de diuresis eficaz. Se suspenden HD Da +10 se transfunden 2
CH y el titulo de isoaglutininas asciende a 1/4 Da +12 se repite IA
(4 posTx) Titulo de isoaglutininas IgG e IgM se estabiliza en 1/1
1/2 Alta el da +20 posTx: creatinina 1,5 mg/dl y proteinuria
negativa Inmunosupresin: prednisona, tacrolimus y MMF Permanece
estable 6 meses despus del Tx.
Diapositiva 41
CONCLUSIONES En una mayora de pacientes HLA sensibilizados y/o
ABO incompatibles es posible el trasplante, aunque el procedimiento
es laborioso y tiene un notable coste econmico En pacientes
desensibilizados ABO y HLA, la incidencia de rechazo agudo es
mayor, pero la supervivencia del injerto es similar a la del
trasplante renal en general