PúrpuraTrombótico Trombocitopénico:DiagnósticodesdeelLaboratorio
Dr.DiegoMezzano,Dr.JaimePereiraDepartamentodeHematología-OncologíaEscueladeMedicinaP.UniversidadCatólicadeChile
ICTH– Agosto4,2017,MontevideoXIVSIMPOSIOURUGUAYO,XVIIIDELMERCOSURDETROMBOFILIAYEMBARAZO
ClasificacióndelasMicroangiopatías TrombóticasI.Microangiopatías primarias
Púrpuratrombótico trombocitopénicoAdquirido:autoanticuerpos inhibidoresdeADAMTS13Hereditario:mutacioneshomocigotasoheterocigotas compuestasdeADAMTS13
Sindrome hemolíticourémicoMediadoportoxinaShigaIdiopático
Adquirido:autoanticuerpos inhibidoresdelaactividaddefactorHHereditario:mutacionesengenesdeCFH,MCF,CFI,CFB,C3oTHBD
II.Microangiopatías secundariasDrogas:antagonistasdeP2Y12,inhibidoresdecalcineurina,quinina,gemcitabina,anti-VEGFInfecciones:virusdeInmunodeficienciaHumana,citomegalovirus,EpsteinBarrEnfermedadesautoinmunes:lupuseritematososistémico,síndromeanti-fosfolípidosTrasplantedeprogenitoreshematopoyéticosHipertensiónarterialmaligna
ClasificacióndelasMicroangiopatías TrombóticasI.Microangiopatías primarias
Púrpuratrombótico trombocitopénicoAdquirido:autoanticuerpos inhibidoresdeADAMTS13Hereditario:mutacioneshomocigotasoheterocigotas compuestasdeADAMTS13
Sindrome hemolíticourémicoMediadoportoxinaShigaIdiopático
Adquirido:autoanticuerpos inhibidoresdelaactividaddefactorHHereditario:mutacionesengenesdeCFH,MCF,CFI,CFB,C3oTHBD
II.Microangiopatías secundariasDrogas:antagonistasdeP2Y12,inhibidoresdecalcineurina,quinina,gemcitabina,anti-VEGFInfecciones:virusdeInmunodeficienciaHumana,citomegalovirus,EpsteinBarrEnfermedadesautoinmunes:lupuseritematososistémico,síndromeanti-fosfolípidosTrasplantedeprogenitoreshematopoyéticosHipertensiónarterialmaligna
Disfuncióndeórganos
Alteraciónde“shear stress”
Trombocitopenia
FragmentacióndeGR
Superficieextraña
intravascular
Estenosisarteriolar(Trombótica)
Microangiopatías trombóticasPresentaciónclínica
• Anemiamicroangiopática (esquistocitosis)• Trombocitopenia• Alteracionesbioquímicas
– AumentodeLDH– Disminucióndehaptoglobina– Hiperbilirrubinemia indirecta– Hemoglobinuria
• Insuficienciarenal• Fiebre• Alteracionesneurológicas
Esquistocitos,Trombopenia
Alteracionesbioquímicas
ü AumentodeLDHü Disminucióndehaptoglobinaü Hiperbilirrubinemia indirectaü Hemoglobinuria
En1982Moake describelaexistenciademultímeros “ultragrandes”delFvWenpacientesconPTT
MontgomeryRR,1991
Deficient activity ofvonWillebrand factor-cleaving protease inchronicrelapsing thrombotic thrombocytopenic purpura.FurlanM, RoblesR, SolenthalerM, WassmerM, SandozP, LämmleB.Blood 1997;89:3097-103.
Physiologic cleavage of von Willebrand factor bya plasma protease is dependent on its conformation and requirescalcium ion.Tsai HM.Blood 1996;87:4235
Alfindeunlargocamino…….
ADAMTS2
ADAMTS3
ADAMTS4
ADAMTS5
ADAMTS13
FAMILIAADAMTS(ADisintegrin AndMetalloproteinaseWith Thrombospondin type Imotif)
ADAMTS1
PD DMPDDDTSubDT
Screening for inhibitors against vWF-cleaving protease in patient plasmas.
Miha Furlan et al. Blood 1997;89:3097-3103
©1997 by American Society of Hematology
Figure 1. Generation of von Willebrand factor (VWF) multimers from endothelial VWF. Endothelial cells contain a dimer of pro-VWF and a polymer of mature VWF. Only the polymer is
secreted from the cells.
Han-Mou Tsai JASN 2003;14:1072-1081
©2003 by American Society of Nephrology
Figure 4. Scheme depicting the role of shear stress and ADAMTS13 in regulating the interaction between VWF and platelets.
Han-Mou Tsai JASN 2003;14:1072-1081
©2003 by American Society of Nephrology
Plaqueta FVW
ADAMTS13
Dañomicrovascular
Circulaciónnormal
Plaqueta FVW
ADAMTS13
Shear Shear
DeficienciadeADAMTS13
FVW
ADAMTS13
“Shear stress”
Figure 5. Schematic depiction of the mutations of the VWF gene that cause excessive cleavage of VWF by ADAMTS13 and bleeding diathesis.
Han-Mou Tsai JASN 2003;14:1072-1081
©2003 by American Society of Nephrology
DominioA3
DominioA1
GPIb
CuerpodeWeibel-Palade
P-selectina
Célulaendotelial
n
CuerpodeWeibel-Palade
P-selectina
Célulaendotelial
DominioA3
GPIb
DominioA1
Célulaendotelial
CuerpodeWeibel-Palade
Protecciónnormaldetrombosismicrovascular:
RápidaescisióndeFvW/plaquetas
CuerpodeWeibel-Palade
Célulaendotelial
PTT:DeficienciadeADAMTS13(Adquiridaofamiliar)
Plaquetas
Persistenciadeformasultragrandes deFvW
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1011121314151617181920212223242526272829
PTTcongénito(5%decasos)
PTTadquirido(95%decasos)
TSP2TSP3
TSP4TSP5
TSP7TSP6
TSP8
TSP1
90-100%delospacientes
30-50%delospacientes
Mutaciones“missense”(60%decasos)
AsociaciónentreantígenosHLAysusceptibilidadalaenfermedadenPTTadquiridoautoinmune
SerieAlemania(1) RegistroFrancés(2)
Frecuenciafenotípica Frecuenciafenotípica
AleloHLA Pacientes Controles p Pacientes Controles p
DRB1*11 48.1 23.5 0.003 62.0 23.0 <0.0001
DRB1*04 7.4 24.6 0.06 10.0 28.0 0.05
(1) AnnHematol 2012;91:507–510(2) JThromb Haemost 2010;8:856–9.
AvancesrecienteseneldiagnósticoMedicióndeADAMTS13
Desde1998sedisponedevariosensayos– VisualizacióndefragmentosdeFvW usandoagentesdenaturantes (urea)
• Sensible(3%-6%)• Reproducible• Técnicamentelaboriosa(3días)
– ActividadresidualdeFvW (uniónacolágenooCoRis)usandoagentesdenaturantes
• Sensible• Reproducible• Moderadadificultadtécnica(24horas)
– DeterminacióndirectadeproductosdeescisióndepéptidosdeFvW (FRET)
• Muysensible(1%-3%)• Reproducible• Fácilyrápido(2horas)
MEDICIONACTIVIDADDEADAMTS13ActividadresidualdeFvW mediantepruebadeuniónacolágeno
Colágeno
OPDFvW
MP
Plasmanormal Plasmapaciente
%deActividad
MEDICIONACTIVIDADDEADAMTS13MEDIANTEFLUORESCENCERESONANCEENERGYTRANSFER(FRETS-VWF73OR FRETS-rVWF71)
1596
1668
Actividad deADAMTS13por población,sexo yedad.
Muia,J.JTH2013;https://dx.doi.org/10.1111%2Fjth.12319
PLASMICscore• DesarrolladoapartirdelregistroHarvardTMAResearch
Collaborative
Bendapudi PKetalLancet Hematology,Marzo,2017
Variable Puntaje
Recuentodeplaquetas<30x109/L(P) 1
Variablesdehemólisis(reticulocitos >2.5%;haptoglobina nodetectable;bilirrubina>2.0mg/dL)(L)
1
Ausenciadecánceractivo(A) 1
SinhistoriadeTPHuórganosólido(S) 1
MCV>90fL(M) 1
INR<1.5(I) 1
Creatinina<2.0mg/dL (C) 1
Bendapudi PKetalLancet Hematology,Marzo,2017
Bendapudi PKetalLancet Hematology,Marzo,2017
DiagnósticodiferencialdePTTconSHUatípico
CaracterísticasdeSHUatípico• Esunamicroangiopatía trombótica renalcaracterizadaporexcesodeactivacióndelcomplementosobrelasuperficiedelamicrovasculatura renal
• Puedeseresporádicoofamiliar• 60%delospacientesportadoresdeaSHU tienenunaalteracióncongénitaoadquiridaqueafectaloscomponentesdelcomplementoqueincluyeproteínasreguladoras(factorH,factorI,CD46ytrombomodulina)oactivadoras(C3yfactorB)
• EldiagnósticosebasaenexistenciadeMAT,compromisodelafunciónrenalsindisminuciónacentuadadeADAMTS13
PTTvsSHUatípicoCaracterísticas PúrpuraTrombótico Trombocitopénico SHUatípico
Defectomolec. InhibidoresADAMTS13 MutacionesADAMTS13 Defectos genéticosenactivadoresyreguladoresdeC'
Transmisión Adquirida Congénita Autosómicodom.
Edad Jóvenes-adultos Niños-adultos Niños-adultos
Sexo(M vsH) 2-3:1 1:1 1:1
Trombocitopenia GeneralmenteprecedesíntomasysignosNoreflejagravedaddelaenfermedad
Insuf.Renalgrave Rara Rara Frecuente
HTA Rara Ocasional Frecuente
Sint.neurológicos Frecuentes Frecuentes Raros
Tratamientodeelección
Plasmaferesis Plasmaferesis Eculizumab
Tratamiento• Desde1989laplasmaferesis conplasmacomofluidodereemplazosiguesiendoeltratamientodeelecciónenlaetapaagudadelPTT
• Laprecocidaddeltratamientohacegrandiferenciaenelpronóstico(PTTcomo“urgenciamédica”)
• Eltipodeplasma(PFC,plasma24horasocriosobrenadante)nocambiasignificativamenteelcursodelaenfermedad
• Esquema:1-1.5volúmenesplasmáticos/díahastanormalizacióndelrecuentodeplaquetaspordosdías
Plasmaferesis (experienciaUC)
Ø Seincluyóenesteestudio42pacientesdiagnosticadosinicialmentecomoPTT,sobrelabasedecuadroclínicoyestudiodelaboratorio,enunperíodode10años.
Ø Entodosellosseindicóplasmaféresiscomotratamientoinicial.
Ø Losdatosfueronobtenidosmedianterevisióndelosregistrosdeplasmaféresisyfichaclínica.
CaracterísticasClínicasydeLaboratorio
Ø TotalPacientesAnalizables:39/42§ 23mujeres(59%)§ 16hombres(41%)
ØActividadADAMTS13:§ <10%en23/37(62%)§ Presenciainhibidor20/23(87%)
CaracterísticasClínicasydeLaboratorio
Creatinina (mg/ml) 1.92 0.43– 4.98
Promedio RangoEdad(Años) 46 2- 76
Hematocrito(%) 26.6 17- 44
Rto.Plaquetas(/µL) 41000 2000- 124000
LDH(U/L) 1153 134- 4796
PlasmaféresisØ N° dePlasmaféresisEvaluadas:474
§ Promediodeprocedimientosporpaciente:11.2;Rango:1– 77Ø Accesovenoso:
§ CatéterdediálisisdoblelumenentodosloscasosØ Equipo:
§ COBESpectra:431§ Spectra Optia:43
Ø Anticoagulación:§ ACD-A1:15
Ø Calcio:§ Gluconato deCalcio0.74%en250mlSF,infusióncontinua
Ø Fluidoderemplazo§ Plasmasobrenadantedecrioprecipitado§ PlasmaFresco§ Albúmina4%
Ø Esquema:§ Unprocedimientodiariohastaobtenerrespuesta
ResultadoClínico
Ø RemisiónCompleta:21/39(59%)Ø RemisiónParcial:4/39(10%)Ø Recurrencias:3Ø Recaídas:3Ø Fallecidos:14/39(36%)
Complicaciones
Ø TotaldeProcedimientos:474§ Rash Alérgico :8%§ Hipocalcemia :4%§ Hipotensión :3.8%
Ø Relacionadasacatéter§ En3pacientesfuenecesariocambiarlodebidoaobstrucción.
30-05
-2002
31-05
-2002
01-06
-2002
02-06
-2002
03-06
-2002
04-06
-2002
05-06
-2002
06-06
-2002
0
100000
200000
300000
20
30
3U GR8 U Plaqs
2U GR
ADAMTS13: 6%Inhibidor : (+)
Rto
Pla
quet
as (x
uL) H
ematocrito (%
)
02-10
-03
07-10
-03
12-10
-03
17-10
-03
24-10
-030
100000
200000
300000
400000
10
20
30
40
ADAMTS13 (%): <6 14 <6 11 <6 <6 <6Inhibidor : + + + + + + +
Plaq
ueta
s(/u
L)H
ematocrito (%
)
Plaqs. 8U
TratamientoscoadyuvantesenPTTObjetivos
• Disminuirladuracióndeltratamientoconplasmaferesis hastalograrlaremisión
• Disminuirlascomplicacionesdelaplasmaferesis
• Disminuirlafrecuenciaderecaídas
Corticosteroides
• Reconocidoefectobeneficiosoinclusoantesdequelaplasmaferesis fueraeltratamientoestándar
• Posteriormentesuutilidadfuecuestionada• Sinembargo,actualmenteseconsideranimportantes
ademásdelaplasmaferesis enpacientescondeficienciagravedeADAMTS13.
• Dosisestándar:prednisona 1mg/kgxdía;enrecurrenciaorespuestainsatisfactoria,metilprednisolona 1g/díax3días
• DisminuyeelN° deplasmaferesis (GeorgeJN,observaciónnopublicada)
Rituximab
• Sehausadocomotratamientoparapacientesenrecaídaoquenologranremisiónconplasmaferesis ycorticoides
• SeriespequeñasmuestranlaeficaciadeRituximabenpacientesconPTTagudorefractariosatratamientoestándar
• Enpacientesrecientementediagnosticados…..
Scully MFetal.Blood 2011;118;1746.
Peyvandi Fetal.NEngl JMed2016
Enresumen…• Enlosúltimos15añossehanlogradoavancesnotablesen
elconocimientodelapatogeniadelPTT.Sinembargo,– EldiagnósticodePTTensituacionesdeurgenciacontinúasiendoun
desafíoyexigeunaltogradodesospecha– EnelPTT,elestudiodelaboratorioesimportantetantoparael
diagnósticodecertezacomoparadescartarotrasMAT.– SinosedisponedeniveldeADAMTS13,otrosexámenesde
laboratorioycaracterísticasclínicashanmostradosercapacesdepredecirladeficienciadelaenzima
• Encuantoaltratamiento…..– Laplasmaferesis precozsiguesiendoelpilarfundamentalenel
manejodeestapatología.Aunque…,• Noexentadecomplicaciones• Altastasasderecurrenciayrecaídas• Necesidaddenuevoselementosterapéuticos
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