ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS- I -
Qumica Biolgica Patolgica
Dra. Silvia Varas
Tema:13 (Bolilla 8)
2011
TEMA 13: Clasificacin de Fredickson. Alteraciones en el
metabolismo de los quilomicrones. Deficiencia de
lipoproten lipasa y Sndrome de quilomicronemia.
Estructura, funcin y deficiencia de LPL y apo CII. Cuadro
clnico. Diagnstico y tratamiento. Deficiencia de Lecitin-
colesterol-acil transferasa. Caractersticas de la enzima.
Cuadro clnico y anormalidades clnicas y tisulares.
Resumen
Metabolismo de Lipoprotenas:
Valores Normales de Plasma (mg/dl)
Triglicridos Total Chol. HDL-Chol TC/HDLC
Adulto mujer 80 190 55 3.5
Adulto hombre 120 200 43 4.7
Neonato 35 70 35 2.0
Estructura de Lipoprotenasplasmticas
LP core Trigliceridos Esteres de
colesterol
LP superficie Fosfolpidos Protenas Colesterol
ProtagonistasI: Lpidos
Fosfolipidos
Colesterol
Esteres de Colesterol
FL: Lecitina
Las Apolipoprotenas, varan de unas lipoprotenas a otras. Se denominan con letras del alfabeto, de acuerdo con el orden en el que han sido descubiertas.
Las principales son Apo A, Apo B, Apo C, Apo D, Apo E. Son muy importantes y con distintas funciones:
- Mantienen la integridad estructural de las lipoprotenas
- Regulan las enzimas que intervienen en el metabolismo de las LP.
- Sirven para reconocer receptores que van a interaccionar con las LP.
Protagonistas II: Apoliprotenas
Activa LCAT
Capta lpidos
Protagonistas III: RECEPTORES DE LIPOPROTENAS
Los receptores HEPATICOS son Apo E afines: receptor de remanentes de quilomicrones (B48:E); el LRP protena relacionada con el receptor de LDL; el receptor compartido de los remanentes de VLDL (IDL) y LDL (B100:E) y el receptor barredor de HDL2 (SR-B1).
A nivel EXTRAHEPATICO, existen receptores de LDL (B100) y de HDL (A1), de remanentes (quilomicrones y de VLDL) y los barredores SR-A para LDL alteradas (acetiladas, oxidadas o glicosiladas) presentes en los macrfagos y los SR-B1.
Protagonistas IV: Sistemas Enzimticos
Lipoprotein lipasa perifrica, es sintetizada en las clulas, translocada a la superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de la catabolizacin de quilomicrones y VLDL.
Lipasa heptica, est regulada por la sntesis de colesterol a nivel heptico, es responsable del catabolismo de los QMr, IDL y HDL2.
Lecitin colesterol acil transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL.Transfiere cidos grasos desde los fosfolpidos al colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y ApoE.
Protena transportadora de colesterol esterificado (CEPT) es responsable del transporte de los steres de colesterol desde las HDL VLDL, IDL y LDL y de triglicridos desde las VLDL HDL.
Protagonistas IV: Sistemas Enzimticos (+ y -):
LE
EstrgenosSDS
Insulina AndrgenosHORMONAS TIROIDEASHeparina
Hepatocitos>TGhidrolasa< FLipasa
TG y FL de los IDL, HDL
LH
Apo CIIIProtamina-Bloquean.
Apo CII*Insulina Heparina
Tej adiposo y musculoesqueleticoy cardiaco
TG hidrolasaFLipasa
TG y FL de los QM, VLDL
LPL
(-)(+)OrigenFuncinSEnzima
Protagonistas IV: Sistemas Enzimticos (+ y -):
-Apo AIApo E
HepatocitoEsterificacindel colesterol
CL y Fosfatidil-colina de las HDL
LCAT
Hgado, TA y Pulmn
Transfiere FL a HDL (Remodelam. HDL)
FLs de QM y VLDL
PLTP
Hgado y Tejido Adiposo
Transfiere CE por TG de HDL a LP con Apo B
CECETP
(-)(+)OrigenFuncinSEnzima
Funciones PLTP
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Q VLDL LDL HDL
Tipo de LP
Composicin
C
P
T
C
P
T
T
P
C
CP
T
Figure 2. LP y su contenido relativo de triaglicridos(T), colesterol (C) y proteinas (P).
Microfotografa de las lipoprotenas
Las cinco clases de Lipoproteinas
B100Formada escirculacin por
ruptura parcial de IDL. Libera colesterol
a los rganosperisfericos
22Low density lipoproteins
(LDL)
A, C(I,II,III), D, EHgado. Remuevecolesterol usados de los tejidos y es llevado
al hgado. Dona apolipoproteinas a QM
y VLDL
8High density lipoproteins
(HDL)
B100, C(I,II,III) , E
Hgado. Transporte de Tg endogenamentesintetizada TAG
43Very low density lipoproteins(VLDL)
A, B48, C(I,II,III) E
Intestino. Transportede TAG dietarios
500Quilomicrones(CM)
Principal apoliprotenasOrigen y funcin
Dimetro(nm)Clase
Aumentala densidad
- densas
+ densas
Pre-
siembra
(+)(-)
LIPIDOGRAMAS
ELECTROFORTICOS
OBJETIVOS:
2. Definirlas funciones en el transporte y procesamiento de: a)apolipoproteinas: A1, B48, B100, CII, yE; b) enzimas: lecitin:colesterol aciltransferasa (LCAT), acilCoA:colesterol acil transferasa (ACAT) y lipoprotein lipasa (LPL); c) protenas unicas: triagliycerol transfer protein (TTP) y cholesterol efflux regulatory protein (CERP), NPC-1
OBJETIVOS:
2. Definirlas funciones en el transporte y procesamiento de: a)apolipoproteinas: A1, B48, B100, CII, yE; b) enzimas: lecitin:colesterol aciltransferasa (LCAT), acilCoA:colesterol acil transferasa (ACAT) y lipoprotein lipasa (LPL); c) protenas unicas: triagliycerol transfer protein (TTP) y cholesterol efflux regulatory protein (CERP), NPC-1
Transfiere el Colesterol tomado de las LDL de endosoma-lisosoma al pool celular en el Golgi
NingunoInterior de las clulasNPC-1 3c)
Ligando para el receptor de apo E que depura los QMr, IDL y HDL
NingunoHgadoApo Ea)
Activa LPLNingunoVasos sanguneosApo CIIa)
Ligando para R de LDL; exporta VLDL desde el hgadoNingunoHgado, otras clulasApo B100a)
Exporta de QM desde clulas intestinalesNingunointestinoApo B-48a)
Activa LCAT y ABC1; une a receptores SR-B1 sobre las clulas que requieren extraccin de colesterol
NingunoSangre, membrana plasmtica
Apo A1a)
Carga TG en B48 (intestino) y B100 (hgado)NingunoREL intestino/hgado
MTTP 2c)
Transporta colesterol y FL( lecitina) hacia fuera de la bicapa lipdica hacia apo proteinas como Apo A1 para generar la
pre beta HDL
Apo A1 Membrana plasmaCERP= ABC-A1
c)
Extraccin de Colesterol desde clulas HDL transporta CE para depuracin por el hgado por medio de la conversin a A.
Biliares
Apo A1SangreLCAT b)
Acumulacin de esteres de colesterolColesterol LibreInterior de las clulasACATb)
Escinde AGL desde en QM y VLDL para ser usado por TA y msculo
Apo CIIVasos sanguneosLPLb)
FuncinActivadorSitio de AccinEnzima
(Protena)
1- Cholesterol Efflux Regulatory Protein= ABC1
2-Microsomal Triacylglycerol Transfer Protein
3- Niemann Pick C Protein -1
Clasificacin de Fredrickson (WHO)
Def. LPL: 1 en 1.000.000
Def. Apo C2: 1 en 1.000.000
HTF: 1 en 100
1 en 5.000
1 en 100
Aa: 1 en 500
AA: 1 en 1.000.000
Clasificacin General Dficit en LPL (Tipo I) Dficit Apo CII (Tipo Ib)
Hipertrigliceridemias endgena Hiperlipidemia familiar combinada Hipercolesterolemia familiar Apo B100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia Polignica
Abeta Lipoproteinemia Hipobetalipoproteinemia familiar
Dficit Lipasa Heptica DisbetaLipoproteinemia (Tipo III,Beta ancha)
Hiper
Hipo
VIA ENDOGENA
VIA EXOGENA
VIA
EXOGENA y ENDOGENA
Hipo--lipoproteinemia familiar Deficiencia LCAT (ojo de pez) Enfermedad de Tangier Deficiencia Apo AI Hiper--lipoproteinemia Deficiencia CETP
Deficiencia HDL
Alteraciones Familiares del Metabolismo
HDL
VIA REVERSA
Deficiencia LCAT
Sndrome de Quilomicronemia
Deficiencia familiar de LPL
Deficiencia familiar de Apo C-II
Estructura y Funcin de LPL
Modelo esquemtico de accin de LPL en el endotelio capilar: Los proteoglicanos como el heparan sulfato son intercalados sobre el endotelio capilar. LPL se unen al heparan y se extienden hacia el lumen vascular
LPL
Heparan
sulfato
Glycosylphosphatidylinositol-anchoredhigh density lipoprotein- bindingprotein 1 (GPIHBP1) es una nueva molcula en la clula endotelial y juega un rol en importante en metabolismo de los QM.
Animales deficientes en GPIHBP1 presentan hiperquilomicronemia
Activacin glicosilacin en
Asparagina en RE
Procesamiento postranscripcional y extracelular de LPL: LPL es sintetizada en las clulas del parnquima en forma inactiva. La activacin de la enzima ocurre en el aparato de Golgi. La enzima activa es liberada de la clula y se une a la superficie de la clula endotelial. La enzima inactiva se puede liberar desde la clula
Metabolismo de los QM
Sintetizados en ID Transporte de lpidos
dietarios 98% lipidos, mayor
tamao, baja densidad Apo B-48
Receptor binding
Apo C-II Activador de Lipoprotein
lipasa
Apo E Remanente Receptor
Binding
Quilomicrones
QM naciente (B-48)
QM maduro (+apoC & apo E)
InteraccinLipoprotein lipasa
QM remanente
Removido en hgado
Apo C removido
Quilomicrones
MonocapaMonocapa de de SuperficieSuperficieFL (5%)FL (5%)CL (1%)CL (1%)ProteProtenasnas (1%)(1%)
Core HidrofobicoCore HidrofobicoTgTg (93%) (93%) CE (1%)CE (1%)
MetabolismoQM:
Los AG de cadena larga
son re-esterificados en
TG en el intestino y
transferidos a los QM
los cuales contienen
apoB48. Son
secretados en la sangre
via circulacin linftica
ApoC, ApoE y CE son
adquiridos desde HDL en
circulacin.
ApoA-I y ApoA-IV
pueden ser adquiridos del
intestino o de la HDL en
circulacin.
ApoC-II activa LPL la
cual cataliza la hidrlisis
de los TG
Las Apolipoproteinas
son transferidas de
nuevo a la HDL
El QM r es tomado por:
el RLDL (apo B100:E) y
por el R LRP en el
hgado
REPASO:
Deficiencia Familiar de LPL Descripta por 1 vez en 1932 por Brger and Grtz, en un nio de un matrimonio consaguineo.
En 1960, Havel y Gordon demuestran un clearence defectuoso de las LP ricas en triglicridos.
En 1974, Kraus y col. informaron la actividad disminuida de LPL y LH, en plasma postheparinico.
En 1989, se describe el primer defecto en la estructura del gen de LPL.
Frecuencia:1/1.000.000
Caractersticas:
LLpidospidos de la de la sangresangre y y lipoprotenas:
a) QM son extremadamente elevados luego del nacimiento. De 43 casos, 13 fueron detectadosdurante el primer ao de vida, 22 (antes de 10 aos).
b) VLDL, LDL, HDL son normal, pueden ser bajos.
c) [TG] estan elevados: 2500-12000 mg/dl. Normal: 100-250 mg/dL.
d) [Colesterol] es alta, pero no extremadamentealta.
e) Capa cremosa en plasma enfriado a (4oC, todala noche).
Fenotipo Clnico
Los xantomas (tipo papulo-eruptivos) de la piel y la lipemia retinalis aparecen con niveles de tg2000 mg/dl y pueden desaparecer en varias semanas si los niveles de tg disminuyen.
Los xantomas eruptivos son ndulos pequeos y amarillos que se elevan en la piel (con una rea pigmentada de color rojo que lo rodea).
Los xantomas eruptivos se observan en nalgas y zonas extensoras
El examen del fondo de ojo, donde
aparece una imagen tpica, la Lipemia
Retinalis, caracterizada por vasos de
coloracin rosa plido debido al aumento
de los quilomicrones.
xantomas eruptivos
Fenotipo Clnico II
Organomegalia: particularmente, hepato-esplenomegalia
Presencia de clulas espumosas. Dolor en abdomen medio Riesgo de pancreatitis recurrente con evolucin a
crnica. En general, la deficiencia en LPL no se asocia a
enfermedad aterosclertica vascular. Gentica: El gen de la LPL, esta situado en el
cromosoma 8p22.
Actividad de lipasa [[[[moles de glicerol/mL/hr]]]]:
LPL Lipasa
Extrahepatica HepaticaNormal Def. Normal Def.
Hombre:
4-7 0.5 15.4 13.5
Mujer:
4-7.5 0.1 11.6 11.2
DIAGNSTICO BIOQUIMICO
Gen LPL
Gen LPL y Mutaciones:
8p22
1 Doble heterocigota
40
mutaciones
28 mutaciones misense asociadas con
reducida o ausente actividad de LPL y
una variante con actividad LPL normal,
7 sustituciones puntuales que causan un
codon stops;
2 mutaciones en el marco de lectura; y
aparte de las dos mutaciones descriptas
originalmente,
1 delecion de 3Kb y
2 mutaciones en el sitio del splicing
Localizacin de mutaciones missense en el gen LPL. Solo 5 de los 10 exones
Diagnstico
[TG] de plasma [quilomicrones]
Responde a dieta bajas en grasa en 5 das
TG < 400 mg/dL
Col < 250 mg/dL
Medida actividad de LPL
Capa blanca en plasma dejado a 4oC todala noche.
Tratamiento:
RestoResto de de susu vidavida: : dietadieta restringuidarestringuida en en grasagrasa.Pequeas cantidades de AG esenciales.Se les suministr TG de cadena media(TGCM) puede ser bien tolerada. TGCM contiene solo 8-12 carbonos. Son transportado al hgado via vena porta.Esto AGCM no se unen a FABP (fatty acid-binding proteins), y no son reesterificados a triglicridos, y, lo ms importante, no son empaquetados en QM.
Saturated fatty acids
Name end in Anoic.
Acetic 2
Propinoic 3(OCFA)iso-BCFA
Butyric 4
Valeric 5(OCFA)iso-BCFA
Caproic 6
Caprilic 8
Capric 10
Lauric 12
Myristic 14
Palmitic 16(25%)
Stearic 18(5%)
Arachidic 20
Lignoceric 24
Unsaturated fatty acids
Name end in Enoic
Monounsaturated
Palmitoleic 16 9(7)
Oleic 189(9)
Erucic 2213(9)
Nervonic 2415(9)
Polyunsaturated
Linoleic 189,12(6)
- linolenic 18 9,12,15(3) (-9,12,6(6))
Arachidonic 20 5,10,11,14(6)
Timnodonic 20 5,8,11,14,17(3)EPA
Clupanodonic 22 7,10,13,16,19(3)DPA
Cervonic 22 4,7,10,13,16,19(3)DHA
Deficiencia Familiar de Apo CII
Historia 1978: Breckenridge y col. Informan el
caso de un hombre de 59 aos de edad que desde los 18 aos haba tenido dolor abdominal y haba desarrollado diabetes mellitus y esteatorrea. Con una dieta baja en grasa sus triglicridos descendan de 4000 a 1000 mg/dl.
Al darle una transfusin por una anemia, observ que el defecto correga, sugiriendo que un factor presente en el plasma estaba deficiente. Luego se comprob que tena un dficit de Apo CII.
Diferencia con Deficiencia de LPL:Se diferencia de deficiencia familiar de LPL
en que: (1) los sntomas generalmente se
desarrollan a una edad ms avanzada (13-60 aos) y
(2) los individuos pueden desarrollar insuficiencia pancretica crnica con esteatorrea y diabetes mellitus dependiente de insulina.
Estructura del Gen Encontraron que el gen APOCII
bandea en el cromosoma 19, la banda 19q13.3. Esta constituido por cuatro exones.
Tipos de Mutacin Se han identificaron mltiples mutaciones de cambio de
una base por otra que genera un codon stop y deleciones e inserciones que generan mutaciones en el marco de lectura en el gen APO CII
Diagnstico:
El diagnstico se basa en la determinacin de la concentracin de apo C-II.
Disminucin de la actividad de LPL en ausencia de Apo CII y corrige a valores normales con la adicin de Apo CII normal.
Diagnstico:
En el ensayo de la activacin de LPL: se puede usar LPL de origen de leche bovina, la cual esta libre de ApoCII y evaluar el plasma de un paciente con dficit de Apo CII. Se puede titular la cantidad de Apo CII necesario para corregir la actividad de LPL.
Electroforesis en gel de apolipoprotenas de VLDL y quilomicrones. La infusin de plasma normal en una persona con deficiencia familiar C-II resulta en una notable reduccin del plasma la concentracin de triglicridos.
QM
VLDL
FL
CT
TG
Apo B
Apo CII (-)
T=0
Apo CII (+)
T=12 hs
T=0
T=0
T=10
T=10
Inyeccin Heparina
Tratamiento:
El tratamiento es una dieta baja en grasas a lo largo de la vida.
Infusiones de plasma rico de Apo CII
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