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Química Inorgánica Medicinal
Curso de Química Bioinorgánica
Estudia:
■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales
■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)
■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades
farmacológicas definidas■ Compuestos para artículos de tocador
Elemento esencial
■ Definición: elemento cuya ausenciao defecto produce disturbios loscuales se revierten una vezincorporados
■ Deficiencia primaria: Fe
■ Deficiencia secundaria: Cu y Zn, Mo y Cu
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Elementos esenciales 1
Retardo de crecimiento, probl. Reproducción
Ni
Anemias, anorexia, retardo del crecimiento
CoAnemiasFe
Defecto en estructura ósea, probl. Reproducción
Mn
Tolerancia a la glucosa, opacidad de córnea, aumento de lípidos en suero
Cr
Retardo en crecimiento, probl. reproducción
VEfecto de su deficienciaElemento
Elementos esenciales 2
Probl. cardíacosMg
Retardos de crecimiento, queratinización deficiente
Mo
Anorexia, hipogonadismo, probl. De crecimiento, dermatitis,
hiperqueratosis, depresión de respuesta inmune
Zn
Anemias, ataxia, probl.óseos, enfermedad de Menkes
CuEfecto de su deficienciaElemento
Suplementación: factores a tener en cuenta
■ Edad■ Velocidad de crecimiento del tejido■ Estado general (situaciones de estrés)■ Actividad de la persona ■ Otros alimentos consumidos en la dieta
Es difícil establecer tablas de ingesta diaria recomendada
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Problemas con la suplementación■ Alimentos de los 5 continentes (humanos
ingieren 8 Kg de suelo en el tiempo de vida)
■ Concentración del elemento vsbiodisponibilidad
■ Aditivos alimentarios:
• Pueden modificar la biodisponibilidad de los elementos traza
• Cómo es posible monitorear la concentración de estos elementos traza para que no ocurran efectos adversos?
Ejemplos de compuestos para la suplementación de elementos esenciales
■ Mg : sales simples, complejos con AA, Mg(L- Hasp)Cl. 3(H2O)
■ Fe :• Fe0(5 µm)
Fe + 5CO = Fe(CO)5(g) = Fe + 5CO• Fe(II) sulfato (con lactosa o fructosa),
gluconato, carbonato, lactato• Fe(III)(acetohidroxamico)3
■ Cu : [Cu(EDTA)], [Cu(His)2]
Estudio de la deficiencia de Cu en la cuenca lechera II
■ En la Cuenca Lechera II se ha constatado una entidad nosológica en vacunos y ovinos llamada “síndrome de crecimiento”
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Síndrome de crecimientoPrincipales manifestaciones:■ anemia muy marcada■ despigmentación del pelaje■ alteraciones óseas■ diarreas persistentes■ pobre ganancia de peso■ inseminación artificial no exitosa■ merma en la producción láctea■ poca resistencia a enfermedades infecciosas
Estudio experimental■ Evaluación de los diferentes establecimientos
con “síndrome de crecimiento” Unidad de muestreo: vacunos hembra raza HolandoCupremias en suero vacuno, por AA
■ Estudio de la efectividad de los complejos Cu-Gly, Cu-Val, Cu-Phe, Cu-Ile y edetato de Ca y Cu, como nutrientesPreparación de inyectables de Cu-aminoácidos en propilenglicol, dosis 100 mg Cu/ 5 mL
■ Análisis de Cu, Mo, P y S en pasturas naturales
Niveles de cupremia inicial (µg/mL)
Cupremia % N°vacas Establecimiento
1 2 3 4 5 6 7 8
Marginala 30 46 1 2 6 0 5 18 11 3
Adecuadob 70 109 22 6 4 18 35 2 9 13
Promedio - - 0.79 0.81 0.56 0.87 0.78 0.53 0.57 0.81
SD - - 0.10 0.21 0.11 0.16 0.16 0.07 0.11 0.42
amarginal: 0.30 < cupremia < 0.60 µg/mL
badecuado: cupremia > 0.60µg/mL
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Cupremias vs días post-inyección
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
0 50 100 150
tiempo (días)
cupr
emia
pro
med
io(u
g/m
L)
Cu(Val)2
Cu(Gly)2.H2O
Cu(Phe)2
control
Análisis de pasturas
■ 90% de las muestras presentaron baja concentración de Cu
■ Baja concentración de Mo en todas las muestras
■ Variación estacional (aumento de Cu en verano)
Estudia:
■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales
■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)
■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades
farmacológicas definidas■ Compuestos para artículos de tocador
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Elementos esenciales en exceso
Desórdenes síquicosMgSilicosisSi
Enf. WilsonCuDesórdenes coronariosCo,Ni
Siderosis, hematocromatosis
FeEfecto de su excesoElemento
Quelatoterapias:Antagonistasde metales pesados
Cu, PbPenicilaminaMal de Wilson, AR, Intoxicaciones
CaEdetato disódicoHipercalcemia (metástasisde hueso, arritmias
causadas por glicósidos)
As, Hg, Au, Pb, Sb, Bi, Cu,
Ni, W, Zn
2,3-dimercaptopropanol
(BAL)
Intoxicaciones
FeMesilato de deferoxamina
Intoxicaciones de Fe
MetalesCompuestoUso
Quelatoterapia 2
EDTA
BAL (blando) PENICILAMINA (intermedio)
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Distribución de los iones metálicos
Mn+
Inerte
Mn+ Mn+ en complejosde bajoPM
Mn+ (ac)
Lábil
Especies químicas en humanos
Alb. Compl.bajoPM[Zn(H2O)6]2+
Znα2Macroglobulina(Metalotioneina)
Alb. Compl.bajoPM[Cu(H2O)6]2+
CuCeruloplasmina(Metalotioneina)
Transf. Compl.bajoPM[Fe(H2O)6]3+
FeHemoglobina,Mioglobina(Ferritina)
Lábiles y termodinámicamente
reversible
Especie inerte o termodinámicamente no
reversible
Indice de Movilización en plasma (PMI)
PMI=[especieM]en presenciadel quelante/[especieM] antes del tratamiento
Log[conc. de quelante]
Log
PMI
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Tipos de compuestos
■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales
■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)
■ Compuestos radiactivos para diagnosis y terapia
■ Compuestos con actividades farmacológicas definidas
■ Compuestos para artículos de tocador
Requerimientos de los agentes radiactivos para uso humano
Pueden ser: pequeñas moléculas orgánicas, macromoléculas (proteína, péptido), molécula inorgánica o alguna combinación de estas
■ No ser pirógeno o contaminante bacteriano■ Emisión γ del radionucleido debe ser entre
80- 300 keV por las limitantes de los equipamientos de escaneo
■ Vida media (algunas horas- pocos días)■ Inertes cinéticamente■ Consideraciones comerciales: de fácil
disponibilidad, fácil de preparar el radionucleido y el radiofármaco
Compuestos metálicos para diagnosis y terapia
■ Elementos radiactivos: 57Co, 67Ga, 123I, 201Tl, 99mTc
■ Detección de tumores, absorbidosselectivamente por células tumorales
■ Alivio de dolor (M-EDTMP)■ Detección de infartos de miocardio o
problemas arteriales ([Tc(CNR)6]+
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Tipos de compuestos
■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales
■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)
■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades
farmacológicas definidas
■ Compuestos para artículos de tocador
Compuestos comercializados con actividades farmacológicas definidas
Antiartrítico[Cu(NH(C2H5)2)4(C9H6NO6S2)2]
Cuproxoline
AntiinfecciosoAg- albúminaProteinato de Ag
Astringente y antiácido
Bi5O(OH)9(NO3)4Subnitrato de Bi
AntineoplásicoCis- [Pt(NH3)2Cl2]Cisplatin
Hematínico[Fe(H2O)3(C11H18NO8]Ferrocolinato
AntirreumáticoAuSC(COONa)HCH2COONaMiocrisinaActividadFórmulaNbre comercial
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Compuestos con actividades farmacológicas definidas en etapa de
investigación
Antibacteriano
CardioprotectorAntineoplasicoAntineoplasico
Antibacteriano, antiulceroso
Hipoglicemiante
Actividad complejo
Activo[Cu(sulfacetamida)2(NO3)2]
Inactivo[Mn(1,4,7,10,13-pentaazilciclopentadecano)]Cl2
InactivosTrans-[Ru(im)2Cl4]imHInactivos[Pt(NH3) (NH2C6H11)Cl2]
-[Bi(nta)(H2O)2]InactivosBis(maltolato)oxovanadio
Actividad LCompuesto
Estrategias en la búsqueda de moléculas farmacológicamente
activas
■ Observación exp. de la actividad (accidental o programada) y estudios estructura- actividad (cisplatin)
■ Conocimiento bioquímico del proceso involucrado en una patología (ribonucleótido reductasa)
■ Diseño de nuevos L orgánicos que formen con ciertos metales internos complejos con altas constantes de estabilidad (disulfiran)
Tipos de compuestos
■ Compuestos para suplementación de elementos esenciales
■ Compuestos para la remoción de metales (quelatoterapia)
■ Compuestos metálicos para diagnosis■ Compuestos con actividades
farmacológicas definidas
■ Compuestos para artículos de tocador
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Actividad de un antitranspirante a base de Al
Pastas dentríficas■ Dientes: Hidroxiapatita cálcica
Ca10(PO4)6(OH)2
■ Características:• Redes abiertas con alta superficie
específica• Composición no estequiométrica• Desorden cristalino interno• Cristales pequeños• Ca/P ≠ 1.667
Composición
■ Compuestos con Zn (abrasivos y antibacterianos)
■ Compuestos fluorados• NaF• MFP O
HO- P - OH F
OH- + PO3HF- = PO43- + H+ + F-
• Aplicaciones tópicas con SnF2generando Sn3PO4F3
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Estudio de compuestos de Cu con actividad farmacológica
Propiedades generales del Cu
■ Estados de oxidación: +1, +2, (+3)■ La adición de ligandos a [Cu(H2O)6]2+ produce
la sustitución sucesiva de las moléculas de agua
■ Comportamiento cinético de Cu2+: lábil■ Eo’ Cu(II)/Cu(I): altos con respecto a otros
metales de transición■ Clasificación según Pearson: Cu2+
intermedio, Cu+ blando
Cu en el hombre
■ Contenido en el organismo• Complejos quelatos• Conc. libre en plasma: 10-18M• Es ingerido en la dieta diaria• Adulto normal: 1.4- 2.1 mg/ Kg• Niños: aprox. 6 mg/Kg• Organos: higado, cerebro, corazon,
vesicula biliar, bilis, riñon
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Necesidades óptimas de Cu
1.5- 3Adolescentes y adultos (fem.)
1.5- 2.5Adolescentes y adultos (masc.)
1- 27- 10 años
1- 1.54- 6 años
0.4- 13 años
Ingesta recomendada (mg/dia)
Edad
Esquema del metabolismo del Cu
CuL2 (en alimentos)
CuL2+CuL’2+CuL’’2...Ingestión y digestión
Cu(AA)2 + metalotioneinaAbsorción
Circulación sistémica Higado Excreción
metalotioneinaceruloplasmina
Suero o plasma
Tejidos
Ceruloplasmina, Cu-AA, Cu-albumina
bilis
ATP
ADP
Toxicidad del Cu
■ Intoxicaciones agudas: > 15 mg■ Intoxicaciones crónicas:degeneración hepática o
renal■ Exceso de Cu inhibe la síntesis de ATP por acción
sobre los grupos tioles de la ATPasa
Elemento
Especiación
Estado de oxidación
Bioquímica
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Enzimas Cu-dependientes
Prot. o Enzima FunciónLisil oxidasa Cross-linking del colágeno
SOD Dismutacion del O2-
Dopamina β-hidroxilasa Síntesis de norepinefrina
Amino oxidasa Remoción de hormonas(adrenalina)
Ceruloplasmina Oxidación de Fe(II) aFe(III)
Bioquímica del cobre 1
■ Eritropoiesis: ceruloplasmina produce la oxidación del Fe(II) a Fe(III)
■ Oxidación extracelular de aminas biógenas: por ceruloplasmina
■ Reticulación de la elastina y el colágeno: la lisil oxidasa interviene en el proceso de reticualción
■ Biosíntesis de la mielina■ Mantenimiento de la función gustativa
normal
Bioquímica del cobre 2
■ Pigmentación: L- Tyr L- dopa■ Metabolismo lipídico:
hipercolesterolemia en ratas carenciadas en Cu, descenso de HDL
■ Metabolismo glucídico: descenso de tolerancia a la glucosa, descenso en lipogénesis y oxidación de glucosa en carencia de Cu
■ Protección contra los radicales libres: SOD y otras eliminan radicales libres.
tirosinasa
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Reticulación de la elastina y el colágeno
Farmacología del cobre
■ Variedad de procesos bioquímicos donde interviene el cobre
■ Ciertas patologías se asocian a una elevación de cobre en sangre: procesos infecciosos, inflamatorios, fiebre, epilepsia, cánceres, trastornos hormonales, artritis reumatoidea, etc.
■ Se han sintetizado complejos de cobre con actividad farmacológica
Variación de las cupremias con ciertas patologías
■ El aumento de Cu en sangre es el queproduce la enfermedad o es unarespuesta del organismo frente a la misma?
■ Hipótesis de Sorenson: Aumento de Cu en sangre es la consecuencia y no la causa
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Actividades farmacológicas de compuestos de Cu
■ Antiinflamatoria■ Antiulcerosa■ Anticonvulsivante■ Anticancerígena y anticarcinogénica■ Antibacteriana■ Antidiabética■ Radioprotectora■ Síndrome de Menkes
Actividad antiinflamatoria y antiulcerosa
■ Cu-salicilatos, Cu-acetilsalicilatos, Cu-aminoácidos, Cu-penicilamina mayor actividad antiinflamatoria que el L y actividad antiulcerosa
■ Mecanismos:- inducción de la lisil oxidasa- modulación de la síntesis de mediadores de la inflamación- activación de la SOD
Coordinación por carboxilatos
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Actividad anticonvulsivante
■ Complejos de Cu con ácido salicílico, aminoácidos, bases de Schiff, presentan actividad anticonvulsivante pero L no.
■ Complejos de Cu con barbituratos, benzodiacepinas, etc.igual actividad que L
■ La dopamina-β-hidroxilasa (enzima Cu-dependiente) interviene en la síntesis de la norepinefrina
Actividad anticancerígena y anticarcinogénica
■ 15% de drogas anticancerígenasnecesitan iones metálicos para actuar
■ Cu-SODO2 O2
- Eo’= - 0.45VO2
- O22- Eo’=+ 0.98V
-0.45 V < E0’ Cu(II)/Cu(I)< 0.98 V
Actividad anticancerígena y anticarcinogénica
■ Cu-salicilatos: Cu(3,5diisopropilsalicilato)2
■ Cu(Gly-Gly-His), Cu(Gly-His-Lys), Cu-AA
■ Cu-bistiosemicarbazonas(N2S2), 1-10 fenantrolina, etc
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Cu(II)-tiosemicarbazona
monotiosemicarbazona Bis-tiosemicarbazonas
Otras actividades
■ Antidiabéticas■ Radioprotectoras: el 33- 58% de los ratones
pretratados con Cu(3,5- dips)2 antes de 3 a 24 h antes de irradiación de 1000 rad,sobrevivieron. El 100% de los no tratados murieron 18 días después.
■ Mal de Wilson: BAL, EDTA, D- penicilamina, dicloruro de trietilentetramina
■ Síndrome de Menkes:Cu(His)2, Cu- ác. sebásico
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