Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 1CARBANIONES EN SÍNTESIS ORGÁNICA
Objetivos
Conocer algunas de las más importantes metodologías para la elaboración de enlaces C-C,
poniendo énfasis en su utilidad sintética y en los problemas derivados del control estereoquímico que debe
hacerse para que en la síntesis de una molécula objetivo poseedora de varios centros quirales, resulte como
un único diastereómero, o en todo caso como una mezcla en la que predomina un diastereómero muy
mayoritariamente. No se efectuará el estudio de las metodologías que pueden usarse para efectuar este
estereocontrol, pero si se pondrá atención en las consecuencias que pueden derivarse de no efectuarse la
síntesis con el estereocontrol necesario.
Se abordará el estudio de las adiciones nucleófilas a compuestos carbonilos (aldehídos, cetonas,
ésteres, etc.), las alquilaciones de enolatos, las adiciones conjugadas (1,4) sobre compuestos carbonílicos
α,β-insaturados, muy particularmente las adiciones de Michael y las condensaciones aldólicas, para
terminar con la anelación de Robinson.
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 21.- Métodos de creación de enlaces sigma C-C
En general, hay dos modos de crear enlaces C-C para efectuar síntesis orgánicas, que se reducen esencialmente a la utilización de una molécula poseedora de un átomo de carbono con buen carácter nucleófilo para hacerlo reaccionar con otra molécula poseedora de un átomo de carbono con buen carácter electrófilo que posea sobre el C electrófilo un buen grupo saliente. Se produce así una reacción heterolítica en la que se crea un enlace C-C entre los dos centros reaccionantes, de manera que el par necesario para la formación del nuevo enlace es aportado por el carbono nucleófilo:
C CC C X X
X = grupo saliente
+
carbono nucleófilo
carbono electrófilo
Creaciónenlace C-C
: -+ :
-
Otra estrategia que puede ser utilizada consiste en hacer reaccionar dos átomos de carbono con carácter radicalario que así comparten sus electrones, de modo que se crea un nuevo enlace C-C entre ellos, pero el par electrónico necesario es suministrado entre ambos carbono, o dicho de otro modo cada carbono aporta un electrón. Es una clásica reacción homolítica y aunque en muchas ocasiones son útiles, en general son menos utilizadas que las anteriores:
C CCC +
carbono electrófilo
Creaciónenlace C-C
carbono electrófilo
..
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 3
Especies poseedoras de un átomo de carbono nucleófilo
C MC....C
O
C
O O..
-N C....
-
M = metal
OrganometálicosCarbanión
-
Enolatos
-
Anión cianuro
;;;
Especies poseedoras de un carbono electrófilo
..C XCNCR
G
C O..
Carbocatión
+
C unido a grupo saliente (X = halógeno, OTs, OMs, etc.) C tipo carbonílico Nitrilos
..
(G = H, R, Ar, OR, etc.)
;;;
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 4
O
CH3
H CH2MgBrR -
O
HCH3
R
O - H
HCH3
R
OHH -OH
-:
+
.... : : ..:
EpóxidoAlcóxido Alcohol
SN2
+-
C C GS CC GS:: + +SN2
inversión
-C nucleófilo (carbanión) C electrófilo
Grupo saliente
Enlace C-C creado
-
CuLi C X R C LiX
R - Li CuI R2CuLi LiI
+ +Dialquilcuprato de litio
R2
Haluro de alquilo
+2 +
Dialquilcuprato de litioAlquillitio
Yoduro cuproso
Yodurode litio
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 5
N C OC
R
R´C O
R´
R
CN
C O - H
R´
R
R R´
OH COOH
C
N
Ácidos::-
+ : ....
.. :-AdN
Ácidos..
..
(±)-cianhidrina
KOH acuosa
(±)−α(±)−α(±)−α(±)−α-hidroxiácido
CetonaCianuro potásico
..........
:
:
R R´
OH R´´OC
R
R´C O
R´
R
R´´
BrMg - R´´+ :..
.. .. :- HOH
AdN
R´´= H; aldehídosR´´ = Alquilo o Arilo;
Reactivo de Grignard R´= H; alcoholes 2 os
R, R´= alquilo, arilo, alcoholes 3 os racémicos
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 6
R R´
OH R´
OC
R
ClC O
Cl
RBrMg - R´
RC
R´
O
R´Cl
-
RC
R´
O
BrMg - R´
( )+- - Alcohol terciario
+
+ :..
.. .. :
-
HOH
AdN
+
:..
SN
Reactivo de Grignard
Cloruro de ácidoCetona Reactivo
de Grignard
:
: :
..
R C N BrMg - R´R R´
NMgBr
R R´
OHOMgBr NH4OH+:
HOH: : :+
Nitrilo Reactivo Grignard Sal de imina Cetona
Bromuro de hidroximagnesio
AdN
+3
....
..
......
::
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 7
Los enolatos como fuente de carbono nucleófilo
CR
O
H H
: :
Hidrógenos ácidos pK A = 20 Abstraibles por bases
Los α-H de los aldehídos y cetonas son ácidos débiles (pK A ≅≅≅≅ 20) y pueden ser abstraídos por tratamiento básico con hidróxidos y alcóxidos, aunque en estas reacciones de equilibrio la cantidad de enolato presente es muy pequeña. Cuando se quiere enolizar completamente un aldehído o una cetona se debe utilizar una base fuerte, fundamentalmente LDA, o con más propiedad el diisopropilamiduro de litio, puesto que el ácido conjugado de esta base es la diisopropilamina, una amina secundaria cuyo pKA = 40 es notablemente inferior al del aldehído o cetona de partida, con lo que se consigue que el equilibrio se halle completamente desplazado hacia la derecha.
H H
R´O
R
O pKA= 24-25Éster
H H
R´NR2
OAmida pKA = 30
Li N
LDA = litiodiisopropilamiduro
. .
C
O
R C
H
H
R´
C
O
R CR´
H
CO
CR´
HR
OR
Cetona o Aldehído; pKA = 20; Ácido más débil
+
AlcóxidoBase más débil
..:
Anión Enolato. Dos formas resonantes. Una es un car banión y otra un oxanión. En la forma oxanión, todos los á tomostienen su valencia habitual, su octete completo y la carga sesitúa sobre el átomo más apto para soportarla (el á tomo de oxígeno). No obstante, los enolatos reaccionan habi tualmente a través del átomo de carbono.
..:
+
AlcoholpKA = 16
..
-
..
..:
-
- ..
..:
R -O-H....
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 8
C
O
R C
H
H
R´
CO
CR´
HR
Li+
C
O
R CR´
H
- N - (isoPr) 2H
Li+
Li - N - (isoPr) 2
Cetona o AldehídopKA = 40, Ácido más fuerte
+
..:
Base más fuerte
..:
+....
:-
Enolato. Base más débil
Diisopropilamina pKA = 40Ácido más débil
..
-
..
..
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 9
Los enolatos derivados de aldehídos, cetonas, ésteres, amidas, etc., pueden formarse de modo completamente análogo utilizando LDA como base, aunque la acidez de un éster es notablemente inferior a la de un aldehído o cetona pues su pKA se halla en torno a 24-25. Las amidas tienen una pKA todavía inferior al de los ésteres (en torno a 30), pero pueden ser enolizadas fácilmente con LDA como base. Es capital utilizar disolventes apróticos y entre los más usados mencionaremos, los éteres particularmente el dimetoxietano también conocido como glime (DME; MeOCH2CH2OMe), el diglime [(CH3OCH2CH2)2], el tetrahidrofurano (THF), el 1,4-dioxano, el dimetilsulfóxido (DMSO y la hexametilfosforotriamida (HMPT; HMPA).
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 10Disolventes mas habituales
OO
O
O
O
S OCH3
CH3
P ON
NCH3 CH3
CH3CH3
NCH3
CH3
O
OO
O
NCCH3
O
SO O
2,2´-Dimetoxi-dietileter Diglime
Tetrahidrofurano (THF)
1,4-dioxa-ciclohexano (1,4-dioxano)
Dimetilsulfóxido (DMSO)
Hexametilfosforotriamida (HMPA) (HMPT)
Oxaciclohexano(tetrahidropirano; THP)
DimetoxietanoMonoglime(DME)
Acetonitrilo
Dietiléter
Sulfolano
;;
;;;
;; ....
....
..
....
:
..
:
..
:
..
:
..
..
..
....
..
..
..
..
..
..
..
..
....
....
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 11TABLA I. Acidez de diversos compuestos orgánicos
5,93-Oxo-butanalCH3COC(HH)CHO
8,92,4-PentanodionaCH3COC(HH)COCH3
9,41-Benzoil-propanonaPh-COC(HH)COCH3
10,7Acetoacetato de etiloCH3CO(CHH)COOCH2CH3
11,8MalononitriloC≡NC(HH)C≡N
13Malonato de dietiloCH3CH2OOCC(HH)COOCH2CH3
17Acetaldehído (Propanal)H - CH2COH
20PropanonaH - CH2CO CH3
25AcetonitriloH - CH2C≡N
25Acetato de etiloH - CH2COOCH2CH3
30N,N-dimetilacetamidaH - CH2CON(CH3)2
pKACompuestoFórmula
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 12Reactividad química de los enolatos
Los enolatos son entidades nucleófilas ambidentadas, es decir, que presentan dos puntos nucleófilos a través de los cuales pueden reaccionar. Uno de ellos es el átomo de C contiguo al carbonilo y otro el O del grupo carbonilo, pero los enolatos de los compuestos alifáticos reaccionan habitualmente a través del átomo de carbono, es decir, se comportan como entidades con carbono nucleófilo, lo que los convierte en reactivos de gran interés en síntesis orgánica, pues frente a una fuente de carbono electrófilo, reaccionan formando enlaces C-C:
RC R´
O
H H
RC
CR´
O
HR
R´
H
O
R´´ X
R CR´
O
H R´´R
R´
H
O
B
R´´
R´´ X
:..
+
..:..-
..:
CarbaniónMás reactivo
OxaniónMenos reactivo
Enolato -
Producto principal Producto muy minoritario
C-alquilación O-alquilación:.. ..
:
-:
O -
-R X
O OH
R
O -R
H
B
O
-R X
X :: ..
.. -
X :: ..
.. -
R
B:
H
HB
C
O
H
: :..
-+
:..
Fenol
Fenolato
OxaniónMás reactivo Carbanión
Menos reactivo
-
Alquil, fenil, éter o-Alquilfenol
:-
::.. -
++
O-Alquilación(mayoritario)
C-Alquilación (minoritario)
Dienona no aromática
+
.... :
: ::
SN2
;
SN2
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 13Los fenolatos constituyen un caso particular de enolatos ambidentados y se diferencian de los enolatos
en que la reacción principal se sitúa sobre el átomo de oxígeno en lugar de sobre el carbono, como ocurre normalmente con los enolatos. La reacción sobre el carbono está desfavorecida porque implica la pérdida de la aromaticidad:
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 14Alquilación en α de compuestos carbonílicos
CX
H H
OH
OH
H C
O
HC
H
O ::.. -
CH
O ::.. -
LDA-THF
+:..
X = halógeno, tosilato
SN2
ciclopentanona
enolato de la ciclopentanona (±)-2-Propil-ciclopentanona
enolato de la ciclopentanona
:..
:
:..
-
O
O
CH3H
OCH3
O
H H
(1) LDA-THF(2)
Fenilacetatode metilo
(±)-2-Fenil-propanoato de metilo
. .::
Me - I. .
: :
. . . .
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 15
H
I(2) EtN N(1) LDA-THF
Butanonitrilo2-Etil-butanonitrilo
: :
O
CH3CH3
H
O
CH3
CH3C
CH3
O
Me I
Me IC
H CH3
O
+-( )
I-
I-
+-( )-2-metilciclohexanona
O
CH3
:: 2,6-dimetilciclohexanona [mezcla de meso-cis y -trans)
LDA-THF
+Enolato cinético
Enolato termodinámico
Producto cinético
Producto termodinámico
2,2-dimetilciclohexanona
-..: :
-::
..::
::
+
+SN2
SN2
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 16
O
CH3
N
CH3
CH3
CH3
NN
CH3
NCH3
CH3
( )+-
Me2N-NH2
+Hidrazona anti (mayoritaria)
Hidrazona syn (minoritaria)-2-metilciclohexanon
a
N,N-dimetilhidracina
:::: ....
BuLi
CH3
N
CH3
NCH3
H
O
CH3
H
NCH3
CH3
N
CH3
NCH3
CH3
HC
N
CH3 Et I
+-+-( )-(cis) + ( )-(trans)-2,6-dimetil- ciclohexanona
+THF
Carbanión cinético de la Hidrazona anti (mayoritaria)
(cis + trans)Ácidos, agua
Hidrazona anti (mayoritaria)
:-
::
.. :.. :.. :
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 17Selectividad en la formación del enolato cinético
Li
NCH3
CH3
N
CH3CH3CH2CH2 δδδδ
+-δδδδ
NN
CH3
CH3
CH3
Hidrazona anti (mayoritaria)
::
.. :
Enaminas en lugar de enolatosC-alquilación (mayoritarios)
O
OMe
O
CH3
O
CH3CH3
OCH3
CH3
+-
+- ( )- 2-Metil-ciclopentanona
(1) LDA-THF(2) CH3Br + +
Ciclopentanona
2,2-Dimetil-ciclopentanona
1-Metoxi-ciclopenteno
O-alquilación (muy minoritario)
::::
:
..
:
:
::
2,5-dimetil-ciclopentanona (meso)-cis y ( )-trans
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 18
O
NH
N
+ + H2O
Pirrolidina Enamina..
..
: :
..
..
O
E
E+
O
E
E+
CH
N
CH
O
E
N
ciclohexanonaEnolato de la
NH
+-( )-Cetona alquilada
+-( )-Cetona alquilada
Enamina de la ciclohexanona con la pirrolidina
Ácidos, agua
+
+
::-
+
Sal de pirrolidinio
+
Pirrolidina
::
::
..
..
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 19Condensaciones aldólicas cruzadas
La autocondensación de un aldehído como el etanal conduce a un único producto como una mezcla racémica o en el caso del propanal a una mezcla de dos diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se halla en forma racémica. La condensación entre dos aldehídos (cetonas) diferentes es conocida como condensación aldólica cruzada y conduce a una compleja mezcla de cuatro productos, en la que junto a los dos productos derivados de la autocondensación, aparecen dos nuevos compuestos resultantes de la condensación del enolato de cada uno de los aldehídos con el carbonilo del otro. Es interesante resaltar que en la reacción puede producirse uno o dos centros estereogénicos lo que eleva el número de diastereómeros posibles. Los compuestos con un solo centro se generan como mezclas racémicas y los que presentan dos centros como una de mezcla de diastereómeros syn y anti, cada uno de los cuales se halla como una mezcla racémica:
H
O O
H
OH..
2KOH
*(±)-3-hidroxibutanaletanal (1)
: :: : :;
H
O
H
O
CH3
OH
H
O
CH3
OH
KOH
Propanal(±)-3-Hidroxi-2-metil-pentanal Mezcla de diastereómeros syny anti en forma racémica cada uno
2(2)
+**
::::
..
:.. :::
(3)
syn anti
H
O
H
O
H
OOH
O
H
OHKOH
+
Etanal Propanal
(±)-3-Hidroxi-pentanal
(±)-3-Hidroxi-2-metil-butanal Mezcla de diastereómeros syn y anti en forma racémica
+ +(3)
(4)* **(1) + (2)
::::
::..
: ..: ::....
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 20La situación se simplifica cuando uno de los dos aldehídos no contiene α-H (por ejemplo el
benzaldehído) y se quiere condensar con otro que si lo tiene, como el propanal. En estos casos se producen dos compuestos, uno de ellos resultante de la autocondensación del propanal y otro del enolato del propanal con el benzaldehído. Teniendo en cuenta la estereoquímica, en realidad se producen ocho posibles productos, a saber dos productos de estructura diferente cada uno de los cuales se presenta como una mezcla de diastereómeros syn y anti racémicos:
H
O
Ph
H
OH
O
CH3
OH O
H
OH
PhKOH
(±)-3-Hidroxi-2-metil-pentanal. Mezcla de diastereómerossyn y anti racémicos
+
Propanal
(±)-3-Fenil-3-Hidroxi-2-metil-pentanal. Cruzado.Mezcla de diastereómeros syn y anti racémicos
Benzaldehído
+**
* *
:::
::
..: ..: :::
Es posible efectuar condensaciones aldólicas cruzadas en las que se forme un solo producto llevando a cabo la reacción en condiciones controladas. Se produce la enolización completa del aldehído que deseamos, añadiendo gota a gota el aldehído sobre la base con continua e intensa agitación; una vez formado el enolato se añade el segundo componente lentamente, gota a gota, sobre la solución del enolato. Así, si queremos condensar el enolato de etanal con el propanal para que se genere única y exclusivamente (±±±±)-3-hidroxi-pentanal, debemos enolizar previamente el etanal y añadir sobre esta solución, gota a gota, el propanal:
H
OH
OH
O OH
H
O
H
O+
base
etanal
propanal
(±)-3-hidroxipentanal
;
enolato propanal*
::
::
:: :
..:
..: ..: - - :
Es posible obtener única y exclusivamente el (±)-3-hidroxi-2-metil-butanal como una mezcla de dos diastereómeros syn y anti racémicos, enolizando previamente el propanal y añadiendo gota a gota el etanal sobre la solución que contiene el enolato del propanal:
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 21
H
O
H
O
H
OOH
**
H
O
H
O+
base
etanal
propanal
(±)-3-hidroxi-2-metil-butanal.Mezcla de diastereómeros syn y anti racémicos
;
enolato propanal
enolato propanal
:
:
:
::
..
:
..
: .. -
-
:::
H
OH O
H
OH O
H
OH O
H
OH O
racémicos synracémicos anti
; ***
***
**
;;
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 22Condensaciones aldólicas intramolecularesLos compuestos dicarbonílicos, particularmente las dicetonas, pueden sufrir una condensación aldólica intramolecular transformándose en cetonas cíclicas de cinco o seis miembros. Así, una 1,4-dicetona puededar origen a una 2-ciclopentenona por tratamiento con álcalis en caliente y las 1,5-dicetonas dan lugar a 2-ciclohexenonas. Las (1,2) y (1,3)-dicetonas no dan esta reacción porque conducirían a ciclos de 3 y 4 eslabones, respectivamente, y es sabido que los estados de transición de estas reacciones tienen elevadasenergías, debido a las altas tensiones angulares y torsionales que presentan.
R
H
O
R´O
H
R
H
R´O
OR
H
R´OH
OR
R´
O
R
H
R´O
O
OH:....-
OH:....-
R
H
O
R´O
+ H2O +::
::
HO - H-++H2O
1,4-dicetona
2-ciclopentenona
enolato
aldol(syn y anti racémicos)
aldolato
..
:
:
:
: :: : : : ..
:
:
:.. -
..
..
..
..
..
..:
..-
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 23Las 1,5-dicetonas conducen a 2-ciclohexenonas por condensación aldólica intramolecular:
R
O
OH
R´
R
OH
OH
R´
O
R´O
R
HH
OH-
..
..:
OH-
..
..:
OH-
..
..:
O
R´O
R
H
R´O
R
H
O
R
R´
O
-
+ H2O +
:HO - H
+
: : :
+ H2O
enolato
aldolato
aldol
2-ciclohexenona
1,5-dicetona
:
::
:
..
:..
..
..
..
..
::
:
-
..
::
:
-
..
..
..
: :
..
..
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 24
O OO
Ot-Bu
O O
OMe
2-Ciclohexenona 2-Ciclopentenona3-trans-penten- 2-ona 3-Metil-2Z-pentenoato
de t-butilo
Propenoato de metilo
::::::
..
:
..
:
..
:
..
:
;;;;
Compuestos carbonílicos α,β-insaturados: síntesis y reactividad química
O O
Br
O+-( ) -3-bromo-2-pentanona
HOAc-Br 2KOt-Bu / HOt-Bu2-pentanona
2-trans-2-pentenona
:
:::
..
: ::
:
*
Síntesis de compuestos α,β-insaturados
OBr - AcOH
O
Br
O
+- ( )-2-bromo-ciclohexanona
NaOMe - HOMe
ciclohexanona 2-ciclohexenona
. .
:. .
:. . . .
:
. . :
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 25
O
OMe
O
OMe
Br
O
OMe
+-( )-2-bromo-2-pentanoato de metilo
KOt-Bu / HOt-Bu
pentanoato de metilo
2-trans-2-pentenoato de metilo
LDA-Br 2..:
..
:
..:
..
:..
:..
:
..
::
*
Reactividad química de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
R R´
Nu O
R´
ONu
HRR´
O - HNu
HR
R R´
O
R R´
Nu O - H
R´
ONu
HR
Nu
..:
..: :
-
ácidos, agua
ácidos, agua
..:
Adición 1,2
Adición 1,4; Enol intermedio
+
(a)
(b)
Adición 1,4
Adición 1,2
..:
..: :
-::
Aducto racémico
**
*(a)
(b):-
R R´
O
CR´
O
HR
:.. ..
: :-
+
ββββαααα
ββββ
αααα
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 26Los nucleófilos que se comportan como bases fuertes (organometálicos RM, anión hidruro H-,
etc.) dan predominantemente el producto de adición (1,2), mientras que los nucleófilos que se comportan como bases relativamente débiles (anión cianuro -CN, aminas RH2N:, tioles RHS:, aniones haluro X
-, etc.) forman los productos (1,4):
Competición entre las adiciones (1,2) y (1,4)
O
Ph Ph
OHPh
O H OH
+-( )
Adiciones (1,2)(1)PhLi(2) H3O+
fenil, vinil, cetona 1,1-Difenil-1-propenol
(1)LiAlH 4
(2) H3O+
3-trans-Buten-2-ona -3-trans-penten-2-ol
:: ..
:
..
: ..:;
*
O O
CNO
HSCH3..
..
H
O
Ph
NC: :-
NH..
H
N
O
+-( )
OH
Ph
CH3S
+- ( )-3-Ciano-ciclohexanona
+
+
+
2-Ciclohexenona
Metil, vinil, cetona 3-Butenona
(N,N-dietil)-4-amino-2-butanona
Adiciones (1,4)
..
-3-Fenil-3-tiometil-propanal
..
..
:::
:
::::
::::
:
*
3-Fenil-2-trans-propenal
Dietilamina
Anión cianuro
Metiltiol
*
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 27Otro factor a tener en cuenta es el problema estérico y así, cuando el grupo carbonilo está rodeado de
sustituyentes voluminosos y el β-carbono está despejado, predominará la adición (1,4). Si la situación se invierte, la adición (1,2) es la dominante:
Nu :-
Nu:-
C C
OH
H HMe
C C
Oi-Pr
Me t-Bu
Carbonilo muy impedidoAdición dominante (1,4)
Carbono ββββ muy impedidoAdición dominante (1,2)
::::
ββββββββ
Adición de organometálicos a los compuestos carbonílicos α,β-insaturados
Los reactivos de Grignard (RMgX) y los organolitios (RLi, ArLi) con cetonas y ésteres α,β-insaturados dan productos de adición (1,2), pero los organocupratos de litio [R2CuLi] reaccionan predominantemente sobre el carbono β dando productos (1,4):
O
RLi
RMgX
R2CuLi
OH R
O
R
+-
+-( )-1-alquil-2-ciclohexenol
Adición (1,2)
Adición (1,4)
2-ciclohexenona
:..
:
..
:
..:
..
:
*
*
( )-3-alquil-ciclohexanona
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 28
R G
O
R G
OH Nu
G
O
R
Nu H
R Nu
O
G
O
R
Nu HG = H (aldehídos), alquilo (R) o arilo (Ar) (cetonas), hidroxilo (OH; ácidos carboxílicos), alcoxi (RO; ésteres), amino (NH2, amidas).
(1) Nu:(2) Ácidos
Adición directa (1,2); aldehídos y cetonas. Principal con nucleófilos que sean bases fuertes.Se forma como una mezcla racémica
Adición conjugada (1,4); aldehídos y cetonasPrincipal con nucleófilosque sean bases fuertes voluminosas, bases débileso carbonilos impedidos. Seforma como una mezcla racémica
(1) Nu:(2) Ácidos
Sustitución en el aciloácidos carboxílicos yderivados. Principal con bases fuertes
+
+Adición conjugada (1,4);ácidos carboxílicos y derivados. Principal conbases fuertes voluminosas o bases débiles. Se forma como una mezcla racémica
*
..:::
..
:
.. :.. :..
:..:
*
*
Resumen de la competición (1,2) frente a (1,4)
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 29 La reacción de Michael
Cuando se efectúa la adición de un enolato sobre un compuesto carbonílico α,β-insaturado se obtiene un compuesto 1,5-dicarbonílico conociéndose el proceso como reacción de Michael:
R´´´
OR´´
R´´´
O O
R R´
R´´R´´
R´´´
O
R R´
OR
O
R´
+
-
cetona αααα,ββββ-insaturada(aceptor de Michael; AM)
compuesto 1,5-dicarbonílico (diastereómeros; mezcla racémica)
enolato intermedio(diastereómeros;mezcla racémica)
-::::::
..:
..: ::::
enolato; (dadorde Michael; DM)
**αααααααα´
αααα ββββ´ αααα
ββββ´ββββ´
αααα´αααα´**
Los enolatos que actúan como dadores de Michael (DM), pueden proceder de una 1,3-dicetona, 1,3-diésteres, β-cetoésteres y cetonitrilos, siendo los más frecuentes aceptores de Michael (AM) los aldehídos y cetonas α,β-insaturados así como los ésteres y amidas α,β-insaturados.
O
O O
O OO
O
OCH3H
O
O
+-+
NaOEt-EtOH
3E-2-pentanonaCetona αααα, ββββ-insatu- rada (AM)
Malonato de dietilo (ββββ-diéster; DM)
*
..
:
..
:
..
:
..
:
..
: ..:
..
:..
:
..
:..
:1
2 3
( )-2-Etoxicarbonil-3-metil-hexanoato de etilo
H
O O OH
OO
O
+KOH
Propenal(Aldehído αααα,ββββ-insaturado; AM)
2,3-Pentanodiona(β(β(β(β-dicetona) (DM)
:::::::
..
:
:
::45
4-Acetil-5-oxo-hexanal
Las adiciones de compuestos neutros con un heteroátomo actuando como nucleófilo (alcoholes, tioles, aminas, etc.) o de aniones con la carga sobre un heteroátomo (hidróxido, alcóxido, tiolatos, amiduros, etc.) no son estrictamente hablando reacciones de Michael, pero se las conoce como reacciones tipo Michael, al igual que las que ocurren sobre aceptores diferentes de los compuestos carbonílicos α,β-insaturados tales como nitro y ciano compuestos α,β-insaturados.
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 30
NH2
O
O
O O
O
NH2
OO
O
2
3
4*
:
..
: ..:
..
..
..*
1
..+NaOMe- HOMe
2-trans-ButenoamidaAmida αααα, ββββ-insaturada (AM)
Acetoacetato de metilo ββββ-cetoéster (DM)
4-carboxamida-3-metil-2-propanoil-butanoato de metilo(mezcla syn y anti racémicos)
:::..
:..: ..
:
O
OO
NO
O
O
HN *
*
....
:
..
:..:
1
5
3
4+NaOMe- HOMe
2-trans-Pentanoato de metilo Éster αααα, ββββ-insaturado (AM)
3-oxo-butanonitrilo ββββ-cetonitrilo (DM)
4-ciano-3-etil-5-oxo-hexanoato de metilo(mezcla de diastereómerosracémicos)
::::..
:
PhNO2
O O
O OO
O
H
O
O Ph
NO2
+-( )-2-Etoxicarbonil-3-fenil-4-nitro-butanoatode etilo
2-fenil-1-nitro-trans-eteno (Nitrocomp. αααα,ββββ-insaturado (AM)
+NaOEt- EtOH
Malonato de dietilo (ββββ-diéster; DM)
..
:..
:
..
:..
:*..
..
..:
..
:..:
1
2 3
4
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 31
NO2
NO2
O
O
+NaOMe-HOMe
metil, vinil, cetona 5-metil-5-nitro-2-hexanona2-nitropropano ::
::2
5
Anelación de Robinson
O
O
MeH O
O
O
+-( )-10-metil-4-decalen- 3,9-diona
+ KOH-EtOH
2-metil-1,3-ciclohexadiona
metil, vinil, cetona
:::
:..
:
..
:
:
:
*
1
2
34
56
7
89
10
O
O
O
O
MeH
OH+
2-metil-1,3-ciclohexadiona
H2O +
-enolato
..
....
:
..:
..
:
..:
..
:
..
:
-
O
O
O O
O
O
enolatometil, vinil, cetona enolato
+
-:
.. -.. ..
..
..
..
..
:
::
::
:*
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 32 O
O O
O
OO-
+ + H2O
enolato
OH-
..
..
:
..
:
..:
..:
..:..
:
..
:
..
..:
**
H - OH
O
OOH
O
O
+-+- ( )-10-metil-4-decalen- 3,9-diona
+
( )-10-metil-5-hidroxi-decalin-3,9-diona (mezclade diastereómeros racémicos)
1
2
3
4
5
67
89
10
1
2
3
4 56
7
8
9
10
::
..:
..
:
..
:
..
:
..: *
* *
OO
O
O
O
O OHO
O
OH-
......
-
enolato aldolato aldol
H - OH
+
..: : :
::
:
::..
...... ..
..:
: :
::-..
..*** * *
(diastereómeros racémicos)
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 33 Utilidad sintética de la Anelación de Robinson
O
H
H
H
OH
O
H
H
H
O
TestosteronaProgesterona
..
..
......
:..
:
*
**
**
*
*
**
** *
O
O
MeH O
O
O
O
OHCLi(a) HC
O
O+-( )-10-metil-4-decalen-
3,9-diona
+- ( )-10-metil-4-decalen-9-etinil-9-hidroxi-3,9-diona
+-( )-10-metil-4, 8-decaladien-9-acetil- 3-ona
+ KOH-EtOH
2-metil-1,3-ciclohexadiona
metil, vinil, cetona
HgSO4-H2SO4
Testosterona
Progesterona
..
..
..
:
..
:..
:
..
:
..
:
..
:
..
:
*
**
*
Cortisona
O
H
H
H
OOH
OOH
Cortisona
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 34 Condensación de Claisen (Se conoce así la reacción entre dos ésteres idénticos en medio alcalino originando un ββββ-cetoéster)
..
..:EtO-
RO
O
C O
O
RHO
R
O
H
..
..:EtO-R
C O
O O
R
C O
O
R RO
O
RO
RO
O
O
RO
O
H R
O
..
..:
+ .. ..EtOH +
-Enolato del éster
EtanolpKA = 16
Éster; pK A = 24
-:
..
..
..: :
..
.. -
ββββ-Cetoéster; pK A = 11
+EtOH+
EtanolpKA = 16
EtóxidoEnolato del ββββ-cetoéster
..:
-
: : : ::::
..
..
..
......
.. ......
..
....
:.
..-
:..
+..
..
......
: :
::
*
..
..:EtO-
OH
O
O
O
CH2 O
O-
:..
..
..:
O
O
CH2O
O
OO
O
O
O
O O
....
:: : :
..:
Acetato de etilo pKA = 24
+ ....
EtOH +
- Enolato delacetato de etilo
EtanolpKA = 16 : :
....
..
..
..
+:-
:..
..
..:
.... -::
EtO....
+
Acetoacetato de etilo
ααααββββ
ββββ-cetoéster
:..
:
..
:..
....
..-
etóxido
etóxido
*
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 35
O
O
O
O O
2
(1) NaOEt - HOEt(2) Ácidos
Acetato de etilo Acetoacetato de etilo (75%)(3-oxo-acetato de etilo)
::
..
:..
:
..
:..
:
Condensaciones de Claisen cruzadas
H O
O
O O
O
OO
O
O
O
O
Formato de metilo Carbonato de dietilo Oxalato de dimetilo Benzoato de metilo
..:
..
:..:
..
:..
:
..
:
..
:..
:
..
:..
:....
;;;
En una condensación de Claisen cruzada, si uno de los ésteres carece de α-H (formatos, carbonatos, oxalatos, benzoatos, etc.), actúa en la reacción como electrófilo (reacciona por su grupo carbonilo), mientras que el que posee α-H actúa como generador del componente enolato comportándose como nucleófilo (reacciona por el carbono αααα). A continuación, mostramos ejemplos de condensaciones de Claisen cruzadas entre el acetoacetato de etilo (que suministra la fuente de enolato) y los ésteres anteriormente representados carentes de α-H que actúan a través de su grupo carbonilo. Es posible asimismo, efectuar condensaciones aldólicas cruzadas entre ésteres y cetonas, en las que al ser más ácidas, las cetonas actúan como fuente de enolato, mientras que los ésteres reaccionan a través de su grupo carbonilo, es decir, como electrófilos.
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 36
O
O
H O
O
H O
O O
(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos
(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos
O
O
O O
O
O O
O O
O
OO
O
O
O
(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos
OO
O O
O
O
O
O
O
Ph
(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos
OPh
O O
+
Carbonato de dietilo
Oxalato de dimetilo
Benzoato de metilo
+ MeOH
+ + MeOH
+ + MeOH
+ + MeOH
3-oxo-propanoato de metiloFormato de metilo
Acetato de metilo
Acetato de metilo
Acetato de metilo
Acetato de metilo
Malonato de dimetilo
2-oxo-butanodioato de metilo
2-Benzoil-acetato de metilo
Enolato Electrófilo
..
:
..
:
..
:
..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:
..
:
..
:..
:..
:..
:
..
:
..:.. :
..
:
..
:
..
:
..
:
..:
..
..
..
....:.. :
Producto
O
O
O
Ph
O
Ph
O
MeOH
(1) NaOMe - HOMe(2) Ácidos+
Propanona Benzoato de metilo Benzoilpropanona
::::::
..
:..
:
+..
..
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 37Creación de enlaces C-C usando compuestos β-dicarbonílicosSíntesis malónica
OO
O O
H H
OO
O O
R H
OHOH
O O
R H
ROH
O
CO2
(1) NaOEt - HOEt(2) R - X
Malonato de dietiloMalonato de dietilo monoalquilado
H3O+ - calor
Ácido malónicomonoalquilado; inestable
Ácido acéticomonosustituido
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
*
*
+
ROHOR´
O
H H
RO C OR´
O
H
:
+: :
: ....
..
.. -+
..
..Alcóxido Éster; pK A = 24 Alcohol; pK A = 16
Enolato del éster
-....
..
..
RO:.... -
R - O - R´´R´´ X
Alcóxido
+ +-
Éter..
..::
..X..
SN2
OEt- :....
OH
R X
O C O
O O
H
O C O
O O
H
O O
O O
R H
O O
O O
R H OH OH
O O
R H
O O
O O
H H
Ácido malónico monoalquilado inestable
Malonato de dietilo; pK A = 13
+ +Enolato del malonato de dietilo
+SN2
Etanol; pK A = 16
+(X = Cl, Br, I; OMs, OTs)
Malonato de dietilo alquilado
H3O+, calor
Malonato de dietilo alquilado
+ 2Etanol
::::..
..
......
-
::::..
..
......
-
::::
..
......
::::
..
...... ::::
..
......
::::
..
...... ..
..HOEt
::....X
-
..
..*
*
*
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 38
OHO
OH
O
HR OH
OR
H
O C
O
H
CO2R
OH
O
Endiol
Dióxido de carbono
+ Ácido acéticomonosustituido
Dióxido de carbono
....
..
:
..
:..:
..:..:
..
:..:
..:..
:
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 39
O O
O O
H H O O
O O
HR
O O
O O
R´ROH OH
O O
R´R
CO2
R
R´OH
O
H
(1) NaOEt - HOEt(2) R´ - X
(1) NaOEt - HOEt(2) R - X
H3O+ - calor
+
Malonato de dietilo Alquilmalonato de dietilo
Dialquilmalonato de etilo
Ácido dialquilmalónicoÁcido acético disustituido
SN2
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:
..
:..
:..
:
..
:..
:
..
:..:
..
:..
:
..
:..:
SN2
*
**
*
Síntesis malónica de derivados mono y di-sustituidos del ácido acético
OH OH
O O
R R´
OO
OOH
H
R R´R´
HO
OH
R
CO2 OHR´
O
HR+
Malonato dialquilado Forma enólica Forma ceto
..
..
.. :
.. :
..:
..:
..
:..
:
..
:..
:
..
..
::
..
..*
**
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 40 Síntesis malónica de ácidos carboxílicos cíclicos
O O
O O
H H
CO2
O O
O O
Br
H
CO O
O O
Br
O O
O O
OH OH
O O
COOH
Br :..:..-
(1) NaOEt - HOEt(2) BrCH2(CH2)2CH2Br
H3O+ - calor
+
Malonato de dietilo
(1) NaOEt - HOEt
..- SN2
Ciclobutilmalonato de dietilo
Ácido ciclobutancarboxílico
..
.. :
..
:..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
....:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:..
:
..
:
+
..
SN2
*
:
..
..
SÍNTESIS MALÓNICA
RX(EtOCO)2CHR
R´X
(EtOCO)2CRR´
(EtOCO)2HC-
O
OEtEtO
O-
RCH2COOH
RCHR´COOH
BrBrBr Br
NaEtO
H COOH
NaEtO
H
COOH
RCOCH2COOH
RCOCl
R´X
RCOCHR´COOH
RCOCH2CH2COOH
RCOCH2R´ CO2
RCOCH2CH3CO2 RCOCH3 CO2
Ácidos, calorÁcidos, calor
Ácidos, calor
Ácidos, calor
Ácidos, calor
Ácidos, calor Ácido acético disustituido
Ácido ciclopropan- carboxílico
Ácido ciclobutan- carboxílico
Ácidos, calor
+Cetona
+ +
Ácidos
(a) RCOX(b) Ácidos
Ácido acéticomonosustituido
Etilcetona
(a) RCOCH2X(b) Ácidos
ββββ-cetoácidos
Metilcetona
ββββ-cetoácido Enolato del malonato de dietilo
*
**
*
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 41
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 42 Síntesis acetoacética
O
O O
H HO
O O
R H
R
O
H H
O
O O
R R´
R
O
R´ H
(1) NaOEt - HOEt(2) R´ - X
H3O+ - calor
Acetoacetato de dietilo; pK A = 11
(1) NaOEt - HOEt(2) R - X
Éster alquilado
Propanona monosustituida
Éster dialquiladoH3O+ - calor
Propanona disustituida
(SN2)
::
::::
..
:
..
:
..
:..
:
..
:..
:
::::
(SN2)
CH3 CH3
O
O
O O
Propanona Acetoacetato de etilo
PropanonaEtoxicarbonilo (éster)::::
..
:..
:
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 43
O
O O
HHC O
O O
HO
O
H
O
OEt
EtOH
Acetoacetato de etilo
+..
:..
: : : Enolato
Forma carbaniónica Forma alcóxido
..-
::
..
..:: ..
: :::
..
..
--
..:
..
+
R X
RC O
O O
H
C O
O O
H
X:....:
-Forma carbaniónica del enolato
+ SN2::
....
::..
-
::
..
..::
.. :..
+*
OO
O
H
R HH
HO
R
O
OC
CO2R
O
H HForma enol
++
Forma ceto
propanona sustituida:..
:..
:
..:
..
:..
:..
: :
Química Orgánica 2º. LECCIÓN 18 Antonio Galindo Brito 45
Dicetonasββββ -
O O
OEtR R´
OO
OEt
-
R - X
RCOClO O
OEtH COR
racémico
XCH2COCH3
R
O O
CH2COCH3
O O
OEtH
O O
OHH R
racémicoR
O
O
Dicetonas-γγγγ
Acidos diluidos
O O
OEtH R
RX
R´Xracémico
R´
O
R
BrBr
Basemoles2
RCO
EtOOC
RCO
O
R
H H
Ácidos, calor
Ácidos, calor
Ácidos, calor
Ácidos, calor
Propanonamonosustituida
Propanonadisustituida
Ácidos, calor
Enolato del acetoacetato de etilo
Alquil. ciclopropil cetona
*
*
**
*
*
* *
*
SÍNTESIS ACETOACÉTICA
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