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REACCIONES ADVERSAS A ANTINEOPLÁSICOS

Dr. Ramón Rodríguez PachecoServicio de Alergología

Hospital Universitario Virgen de la ArrixacaMurcia (España)

www.alergomurcia.com

20-Mayo-2008Dr. Rodríguez Pacheco www.alergomurcia.com

Agentes antineoplásicosSUPRIMEN LA PROLIFERACIÓN DEL TUMOR

•Alquilación•Unión cruzada•Rotura de la doble cadena de DNA•Intercalado y bloqueo de la síntesis de RNA•Bloqueo de enzimas para la síntesis de DNA•Alteración de la transducción de la señal•Modificación de la respuesta inmune del huésped frente al tumor•Otros mecanismos

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CLASIFICIACIÓN DE LOS ANTINEOPLÁSICOS

1. AGENTES ALQUILANTES2. INHIBIDORES ENZIMÁTICOS3. ENZIMAS4. ANTIMICROTÚBULOS5. ANTIMETABOLITOS6. HORMONAS7. ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES8. ANTICUERPOS ANTITUMORALES9. OTROS


Reacciones de hipersensibilidad: síntomas cutáneos, respiratorios, cardiovascularesinesperadas, no explicable por los efectos tóxicos ni terapéuticosmecanismo inmunológico, liberación de histamina o de citocinas

•Complejidad de la enfermedad•Complicaciones•Enfermedades concomitantes•Polifarmacia•Inmunosupresión•Toxicidad propia de los fármacos

DIAGNÓSTICO DIFICIL

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FACTORES QUE PUEDEN INFLUIR EN LA APARICIÓN DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Vía y velocidad de administraciónMomento de administraciónExposición previa al fármacoForma de presentaciónExcipientes (cremophor, polisorbato...)Fármaco administrado sólo o en combinación con otros fármacosOtras patologías y/o enfermedades autoinmunes


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1. DERIVADOS DEL PLATINO

2. TAXANOS3. 5-FLUOROURACILO4. CITARABINA5. ASPARRAGINASA6. EPIPODOFILOTO-

XINAS7. MITOMICINA8. ANTRACICLINAS9. BLEOMICINA

10. INHIBIDORES TOPOISOMERASA I

11. BUSULFÁN12. MOSTAZAS

NITROGENADAS13. PROCARBAZINA14. DACARBAZINA15. METOTREXATO16. AMINOGLUTETIMIDA17. AC MONOCLONALES18. CITOCINAS


1) DERIVADOS DEL PLATINO

Fármacos alquilantesInhiben la síntesis del DNA a través de uniones covalentes, formando enlaces cruzados intra e intercatenarios de DNA

nº de reacciones HS

CISPLATINO CARBOPLATINO OXALIPLATINO(L-OHP)

OVARIO, PULMÓN, SNC

Elevada Reactividad Cruzada

OtotoxicidadNefrotoxicidad

COLON-RECTO

Baja Reactividad Cruzada con CIS/CARBO

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Angioedema facial, broncoespasmo, hipotensión, taquicardia, exantema:

A los pocos minutos de la administraciónDespués de varios ciclos de tratamiento

CISPLATINOCARBOPLATINO

L-OHPIncidencia 12-13%Neuropatía sensorial periférica aguda y reversible: ataxia sensorial, disestesia de extremidades, boca, garganta, laringe, con espasmos mandibulares, disartria y sensación de opresión torácica, disnea y disfagia; se exacerban por exposición al frío; efecto 2ario por dosis acumulada

Incidencia 30%

Incidencia 5-20%Intravesical: nº de reacciones


DIAGNÓSTICO

Prick test:Cisplatino 1mg/ml Carboplatino y Oxaliplatino: 10 mg/ml

Intradermorreacción:0,001 hasta 1 mg/ml

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DIAGNÓSTICO

Pruebas cutáneas positivas en el 81% de 26 pacientes– 5 negativos (19%).– 21 positivos:• Prick (10 mg/ml): 1 paciente.• Intradérmica (1 mg/ml): 12 pacientes (46%).• Intradérmica (10 mg/ml): 8 pacientes (31%).

Lee CW, et al. Gynecol Oncol 2005;99:393-9.


DESENSIBILIZACIÓN

Sin pretratamientoSin alcanzar concentración ni velocidad de infusión que produjo la reacciónIndividualización de pauta de administraciónVigilancia médica continuaFirma de consentimiento informado

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DESENSIBILIZACIÓN A L-OHP

0,750,18120

0,660,0860

0,160,0460

0,030,0130

0,0030,00130

VELOCIDAD DE PERFUSIÓN(mg/minuto)

CONCENTRACIÓN

(mg/ml)

TIEMPO (minutos

)

Infante S et al. Management of Hypersensitivity reactions caused by oxaliplatin. AAAAI 60th AnnualMeeting. San Francisco: Marzo 2004.


2) TAXANOS

Incrementan la unión de microtúbulos, interrumpiendo la división celularCarcinomas de ovario, mama, pulmón, próstata, cara y cuello

PACLITAXELCorteza de Tejo del Pacífico

DOCETAXELAgujas de Tejo europeo

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nº reacciones HS: hipotensión, disnea, broncoespasmo, eritema, dolor abdominal y musculo-esquelético, urticaria, angioedema1º-2º ciclosA los pocos minutos de iniciar la perfusiónPRETRATAMIENTO con anti-H1 y CTC en todos los pacientes

Disminuye el nº de reaccionesPaclitaxel 2-10 %Docetaxel 2 %


NO SE HAN ENCONTRADO PC POSITIVAS¿Mecanismos? Activación del complemento, producción de óxido nítrico, liberación de citocinas y/o formación de cininas, IgE específica¿¿Disolventes??

Paclitaxel (Cremophor)Docetaxel (Polisorbato 80)

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MANEJO DE LAS REACCIONES

A) DISMINUCIÓN DE LA CONCENTRACIÓN Y LA VELOCIDAD DE PERFUSIÓN

B) USAR EL OTRO TAXANO

C) DESENSIBILIZACIÓN


3) 5-FLUORACILO

Antimetabolito de la uridinaSíntesis de los ácidos nucleicos anómala o detención de la mismaAdyuvante y Coadyuvante: mama, gastrointestinalesPaliativo: cara y cuello, vejiga, ovario, cérvix, próstata, páncreasTópico: queratosis actínicas, epiteliomas basocelulares

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Efectos adversos náuseas, vómitos, diarrea, leucopenia, estomatitis, pigmentación cutánea-ungueal, eritrodisestesia palmoplantar

Reacciones de hipersensibilidadExantemas maculopapulares pruriginososFototoxicidad/fotosensibilidadDermatitis de contactoReacciones anafilácticas poco frecuentes


Normalmentenegativas

Prick test IntradermorreacciónParche Fotoparche

MANEJO DE LAS REACCIONES DE

HIPERSENSIBILIDAD

DISMINUCIÓN DOSIS

DESENSIBILIZACIÓN

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4) CITARABINA

Antimetabolito análogo de pirimidinasInhibición competitiva y reversible de la DNA-polimerasa alfaLeucemia agudaLinfoma no Hodgkin


Eritrodisestesia palmoplantarHidradenitis ecrina neutrofílicaSíndrome de la citarabina:

Fiebre alta, mialgias, artralgias, conjuntivitis, erupción maculopapular difusa y eritematosaEtiología tóxica / HS tipo IIIPre y postmedicación con paracetamol

Aracnoiditis química citarabina intratecal

Poco frecuentesID 4 µg/mLDESENSIBILIZACIÓN

Reacciones anafilácticas

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5) ASPARRAGINASA

Enzima de origen bacteriano

Leucemia linfoblástica aguda

nº reacciones HS

Factores de riesgoExposición previaFármaco soloAltas dosis Vía IVIntervalo entre ciclos mayor de 1 mes

E. coliErwinia chrysantemiaUnida a PEG

Incidencia 5-35%


REACCIONES DE HS

ID 5-50 U/mL

¿Mecanismo?ACTIVACIÓNCOMPLEMENTO

IgE FRENTE A POLIPÉPTIDO BACTERIANO

Desensibilización

• 80% toleran L-aspderivada de E. Chrysantemia

• 70% toleran pegaspargasa

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6) EPIPODOFILOTOXINAS

Inhibidores de topoisomerasa II

TENIPÓSIDOSNC

LLA

Cremophor

ETOPÓSIDOPULMÓN células pequeñasTESTÍCULO PEG 300, Polisorbato 80


Reacciones de HS: HIPOTENSIÓN, broncoespasmo, opresión torácica, disnea, fiebre, escalofríos, taquicardia, eritema facial, exantemaEtopósido 33-51%Tenipósido 2-11%

Mecanismo noIgE mediado

1ª dosisPretratamiento CTC y AntiH1

Disminución velocidad perfusión

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7) MITOMICINA

ATB antitumoralInhibe síntesis de DNA y RNACáncer de vejigaReacciones HS poco frecuentesIntravesical reacciones hasta un 9%Mecanismo desconocido


Erupciones vesicularesExantemasCistitis química

Exantema

± Epicutáneasen parche %

MECANISMOINMUNOLÓGICO

Cistitis eosinofílica

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8) ANTRACICLINAS

Complejo estable con DNA, interfiriendo la síntesis de ácidos nucleicosDAUNORRUBICINADOXORRUBICINA (adriamicina)EPIRRUBICINAIDARRUBICINAEnf. hematológicas, mama, ovario, s. kaposi


Mecanismos: degranulación mastocitos o basófilosactivación vía alternativa del complemento

Doxorrubicina pegilada liposomal:menos efectos secundariosmayor incidencia de reacciones HS (7-9%)

Un caso de dermatitis por epirrubicina con parche

Ventura et al. Allergic contact dermatitis due to epirubicin. Contact Dermatitis 1999; 40:339

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9) BLEOMICINA

ATB antineoplásico

Pleura, linfoma, tumores de células escamosas, tumores germinales

Fragmentación de cadenas de DNA

Inhibe la captación de timidina


Raras reacciones HS50-60% reacción febril limitada

1% Sd. hiperpirexia

8-20% Dermatitis flagelada

1as horas1ª-2ª dosisHipotensiónConfusión mentalFiebreDisneaAnuria

Bandas eritematosaso hiperpigmentadasen zonas de presión o traumatismo

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10) INHIBIDORES TOPOISOMERASA I

IRINOTECAN

TOPOTECAN

Sd colinérgico Atropina

Neumonitis

Alguna ocasión Exantema

R.adversas: mucositis, fiebre, disnea

Exantema cutáneo

Raro: urticaria, prurito


11) BUSULFÁN

Agente alquilanteLeucemia crónica, policetemia veraHiperpigmentación 10%

Reacciones de HS son rarasMecanismo desconocido

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12) MOSTAZAS NITROGENADAS

a) MELFALÁN

b) CLORAMBUCILO

c) CICLOFOSFAMIDA

d) MECLORETAMINA


12.a) MELFALÁN

Mieloma múltiple

HS 3,9% con infusión IV

Reacciones raras con melfalan v.o.Suelen tolerar otro agente alquilante

urticariaangioedemabroncoespasmoanafilaxia

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12.b) CLORAMBUCILO

Sd linfoproliferativos

Reacciones de HS son rarasErupciones eritematosas generalizadasUn caso de eritrodermia exfoliativaUn caso de dermatitis por clorambucilo y melfalán


12.c) CICLOFOSFAMIDAMama, leucemia

HS0,003%

Urticaria inmediata o retardadaAngioedemaBroncoespasmoAnafilaxia

Prick test (10 mg/mL)Intradermo (1 mg/mL)

MecanismoIgE

mediado

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12.d) MECLORETAMINA

Enf. hematológicas (IV), micosis fungoide y psoriasis grave (tópica)Reacciones de HS raras por vía IVDermatitis de contacto por vía tópica

Descritas desensibilizaciones por ambas vías

Prueba del parche


13) PROCARBAZINAInhibe la incorporación de precursores al DNASNC, Linfoma de Hodgkin

Reacciones 6-18%

Asociación de HS con la administración de anticonvulsivantes

Fenobarbital potencia oxidación de procarbazina a forma más reactiva

HS tipo III Infiltrados pulmonares, exantema,eosinofilia, artralgias

UrticariaExantema m-p

Alveolitis alérgica

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14) DACARBAZINA

Agente alquilanteMelanoma, Enf. Hodgkin, Sarcomas, Neuroblastoma

FOTOSENSIBILIDADRaros casos: Urticaria, Rash, Anafilaxia (1 caso)Fiebre con mialgiasSd. Budd-Chiari


15) METOTREXATO

Antagonista del ácido fólicoDiversos tumores y trastornos inmunológicos

Varios casos de choque

anafiláctico

2 casos con 1ª dosis

Prick test 10 mg/mLIntradermo 0,1 mg/mL

Anafilactoide

IgE

Neumonitis aguda

Vasculitisleucocitoclástica

HS tipo III

DESENSIBILIZACIÓN

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16) AMINOGLUTETIMIDA

Inhibidor de la síntesis de estrógenos

Reacciones HS >20%ANAFILAXIA

EXANTEMA M-P


17) AC MONOCLONALES

Se producen Ac frente a estos péptidos/proteínas

ruptura tolerancia autoAg

potencial de la eficacia

reacciones de HS

PRETRATAMIENTO

DISMINUCIÓN VELOCIDADINFUSIÓN

MEJORATOLERANCIA

La mayoría no seconsideran verdaderas reacciones alérgicas

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TRASTUZUMAB

Urticaria-AEExantema M-PAnafilaxiaProtocolo de desensibilización

Erupción acneiformeNeumonitisCETUXIMAB

BEVACIZUMAB

TE arterial, HTA, leucopenia, hemorragia rectal, epistaxis, decoloración de la piel, DERMATITIS EXFOLIATIVA


ALEMTUZUMAB

RITUXIMAB

MielosupresiónSd liberacion citocinas(pseudogripal)

Sd liberación citocinasPruritoErupciones cutáneas, angioedemaDisnea, broncoespasmoPretratamiento con analgésicos,anti-H1 y CTC

DENILEUKINDIFTITOX

MielosupresiónPermeabilidad vascular generalizada70% reacciones HSPretratamiento con CTC

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18) CITOCINAS

G-CSF

•Trombopenia, TA, artromialgias, dolor óseo, disuria

•HS: urticaria•Prick 400 µg/mL

GM-CSF

•Hiperpermeabilidad vascular,reactivación enf. autoinmunes,pérdida de eficacia por Ac neutralizantes

•HS: eritemas, anafilaxia, vasculitis,dermatosis lineal IgA•Prick 200 µg/mL•Desensibilización


IFNα-2aIFNα-2bIFNαPEG-IFN

EFECTOS TÓXICOS•Depresión medular, trombopenia, hepatitis, trastornos GI, pancreatitis,sd. nefrótico, IR, hipo o HTA, arritmias,hipocalcemia, trast. neuropsiquiátricos,trast. visuales (PEG-IFN), alopecia, depresión

EFECTOS INMUNOLÓGICOS•Sd. pseudogripal, enf. autoinmunes, sd. Raynaud, vasculitis pulmonar, PTT, SHU, necrosis local ulcerada•Reacciones locales de HS: prurito, eritema, induración transitoria, eccema, reacción liquenoide•Reacciones sistémicas de HS: eritema, urticaria-AE, eritema fijo, eccema generalizado, exantema M-P, eritema M-P vesiculado en áreas fotoexpuestas•ID a 1:10 y 1:1

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IL-2

•Sd liberación citocinas

•Eritema, edema, prurito, quemazón y descamación en cara, cuello y EEII

•Sd hiperpermeabilidad generalizada

•Ac anti-IL-2 Exacerbación enf.autoinmunes

•Reacciones asociadas a otros fármacos: contrastes yodados, eritema fijo por fármacos administrados simultáneamente

• Reacciones HS AE, dermatitis bullosa, NET
