Resistencia a los antimicrobianos: la
amenaza del siglo XXI
Bruno González Zorn Belén Gutiérrez
Universidad Complutense de madrid
Lepra
Tuberculosis Peste
Cólera
Haensch et al. PLoS Pathogens. 2010
Mutreja et al. Nature 2011
Dominguez L. pers. comm.
Pandemia del siglo VI, Imperio Bizantino
10.000 muertes/día
30.000.000 muertes
Plaga de Justiniano
Yersinia pestis
Pandemia del siglo XIV
75.000.000 muertes
Peste
Una de las zoonosis conocidas más antiguas y letales de la historia
Peste negra
La tercera pandemia
Siglo XIX-XX
12.000.000 muertes
Lancet Infect Dis. 2014 Apr;14(4):319-26.
Penicilina (Fleming, 1928)
ANTIBIÓTICOS
Hongo
Staphylococcus spp.
Zona de inhibición
EL MAYOR DESCUBRIMIENTO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD
ANTIBIÓTICOS
EL MAYOR DESCUBRIMIENTO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD
1928
Mortalidad Infantil debida a sífilis congénita
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
1600
1910 1954 Cases per million
35
40
45
50
55
60
65
70
1960 1967
Expectativa de vida
Antimicrobial Agents: Antibacterial and Antifungals. ASM Press. 2005.
Estreptomicina (Waksman, 1944)
Tetraciclinas (1948), Cloranfenicol (1949), quinolonas (1962)…
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
Mutaciones
Adquisición de material genético de otras bacterias
Bacterias ambientales que producen antibioticos poseen mecanismos de resistencia
intrínsecos
- Los mecanismos de resistencia han existido siempre
- Gran capacidad de adaptación de las bacterias
Grandes poblaciones
La capacidad de supervivencia de una bacteria a los efectos de un antibiótico
Mal uso de antibióticos (uso clínico, producción animal)
Selección de mecanismos de resistencia y dispersión entre bacterias patógenas
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
Antibioticos introducidos en el mercado
Resistencia detectada
Aparición de resistencias
Descubrimiento de nuevos antibióticos
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
¿Era Post-antibiótica?
2014, Primer informe global acerca de la resistencia antimicrobiana
RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
EL MAYOR DESAFÍO BIOMÉDICO EN LA HISTORIA DE LA HUMANIDAD
Mecanismos de acción De los antimicrobianos
Mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos
Disminución de la acumulación intracelular
Modificación de la diana
Modificación enzimática del antibiótico
Aminoglucósidos
Acetiltransferasas AAC
Fosfotransferasas APH
Nucleotidiltransferasas ANT
E. coli
Gentamicina + Amikacina
Transformación
pMUR050
armA
tnpD tnpU orf513
? E . c ol i
MUR050
I N V a F ’
INVa F ’ (p MUR050 )
IN V a F ’ (p ar mA )
M I C ( m g /m l )
C ip ro fl oxac i na
> 256 > 256 > 256 > 256 > 32
0 . 5 0 . 5 0 . 5 0 75 0 . 002
> 256 > 256 > 256 > 256 0 . 002
> 256 > 256 > 256 > 256 0 . 002
> 256
0 . 5
> 256
> 256
Apramicina
> 256
0 . 5
> 256
Neomicina
0 . 5
armA
Amicacina Tobramicina Netilmicina Gentamicina
Metiltransferasas del ARNr 16S
Confieren alto nivel de resistencia a la gran mayoría los aminoclucósidos de uso clínico
Homólogas a metilasas de actinomicetos ambientales
Nuevo mecanismo de resistencia a aminoglucósidos en patógenos Gram negativos
E. coli
m7G1405
Producen aminoglucósidos y mecanismos de resistencia para proteger a sus propios ribosomas
armA
Streptomyces kanamyceticus kanamycin
Micromonospora purpurea gentamicin
Distribución mundial de las metilasas de resistencia a aminoglucósidos
2005
ArmA RmtA
E. coli K. pneumoniae
Aislados: mas de 1 Million
500.000 origen humano
500.000 animal/medio ambiente/alimentos
23 (1,64%) aislados con armA
ninguna en aislados animales
13 isolates of Klebsiella pneumoniae
4 isolates of Salmonella Oranienburg
3 isolates of Salmonella Enteritidis
1 isolate of Salmonella Typhimurium
2 isolates of Enterobacter cloacae
Poland
intI1 ant3”9-qacEΔ1-sul1-orf513 tnpU armA tnpD mel mph1 mph2
dhfr XII
IS26 IS26
Enterobacteriaceae
pCTX-M-3 IncL/M
90 kb
intI1 ant3”9-qacEΔ1-sul1-orf513 tnpU armA tnpD mel mph1 mph2 IS26 IS26
E. coli
pMUR050 IncN
56 kb
Tn1548
ArmA
insE cat rmtF IR IR
0.1
46%
Descripción de una nueva metilasa adquirida
BB1088
pJETΩrmtF
E. coli INVF’
140 aislados India
132 aislados UK
34 RmtF +
6 RmtF +
Diferentes perfiles PFGE
59% de las cepas con RmtF también tienen NDM
rmtF en diferentes plásmidos
Coproducción de una segunda metilasa ArmA, RmtB o RmtC en cepas con RmtF
Aisladas de pacientes que habían viajado
recientemente a India
ArmA
RmtA
RmtB/B2
RmtC
RmtD/D2
RmtE
RmtF
RmtG
RmtH
Distribución mundial de las metilasas de resistencia a aminoglucósidos
2015
ArmA RmtA RmtB/B2 RmtC RmtD/D2 RmtE RmtF RmtG RmtH NpmA
Number of isolates
1
2-20
> 20
Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.
3197.4
x
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
m7G1405
Metilación específica en G1405 en presencia y en ausencia de antibióticos
Plásmido
Cromosoma
rmtC
ISEcp1 rmtC
2 metilasas en un mismo plásmido
Metilasas plasmídicas Metilasas cromosómicas
3 metilasas/cepa
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
rmtC
BHI
KANA
+
BHI
KANA KANA
BHI
KANA
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
La adquisición de rmtC en el cromosoma no supone un coste biológico
significativo adicional para la bacteria
rmtC/D
Las bacterias están desarrollando ribosomas intrínsecamente resistentes a aminoglucósidos
m7G1405
m5C1407
m4Cm1402
H44
Metilaciones intrínsecas
Metilaciones adquiridas
P. aeruginosa
E. coli
Mecanismo de acción de las metilasas adquiridas e interacción con el ribosoma
Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp.
Reservorio ?
Metiltransferasas adquiridas
Metiltransferasas intrínsecas
Actinomicetos
G+C 70%
G+C 30-67%
Acinetobacter spp. 39% Pseudomonas spp. 66%
Origen de las metilasas adquiridas
PLAZOMICINA
Enterobacterias
Resistentes a carbapenemas
Metiltranferasas
HOMBRE
ALIMENTOS
MEDIO
AMBIENTE ANIMALES
MUCHAS GRACIAS
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