Resultados de eficacia, seguridad y Resultados de eficacia, seguridad y calidad de vida de certolizumab pegol g
en el tratamiento de la artritis reumatoide
f A í il H léProf. A. Domínguez-Gil HurléHospital Universitario de Salamancap
Jefe del Servicio de Farmacia
Zaragoza, 23 de Septiembre de 2009e-mail: [email protected]
Pirámides del tratamiento del t iti t id (1983 2003)la artritis reumatoide (1983-2003)
20031983
?20031983
2ª LíneaBiológico
Ttos.experimentales
Penicilamina sales de oro
Metotrexato,azatioprina
M t t t (MTX)
MTX + Biológico*Medicina física,rehabilitación
Salicilatos,AINEs
Penicilamina, sales de oro,hidroxicloroquina
Metotrexato (MTX)Educación al paciente, reposo, aplicación de frío o calor
*cambio de anti-TNF, dosis o intervalo
Se promueve el uso precoz de un anti-TNF + metotrexato en pacientes l it i di l ó tique cumplan criterios que predicen un mal pronóstico
“Tratar ahora y no más tarde”
Artritis reumatoide:bj ti d l t t i tobjetivos del tratamiento
1. Reducir el dolor y la inflamación.
2 Favorecer la corrección postural2. Favorecer la corrección postural.
3. Conservar y mejorar la movilidad articular.
4. Prevenir deformidades.
5 A t l id d i t i5. Aumentar la capacidad respiratoria.
6. Mejorar la movilidad.j
7. Promover el apoyo psicológico.
8. Facilitar la reincorporación socio-laboral.
…todo comenzó en una representación de ópera en Berlín hace 100 añosópera en Berlín hace 100 años
El cazador furtivo (Der Freischütz) – Carl María von Weber (1821)
Diagramas de Paul Ehrlichque anticipan el conceptoque anticipan el concepto
de “Bala Mágica”
Paul Ehrlich (1854-1915)
Ingeniería de anticuerpos:ió d Fsupresión de Fc
Unión antígeno
Activacióncomplemento
pesa
da
Unión amacrófagos C
aden
a p
Aclaramiento de Nanobodies®
vs anticuerpos
Semi-vida de eliminación
tamaño
Varios minutos Varias semanas
scFvFab
IgGtamaño
Nb
“Cut-off” renaldiabody+ trímeros, tetrámeros, ...
“Binding” secundario FcRnanti-HSA o Pegilación
, ,
Ingeniería de CHO de IgG o mutagénesis de anticuerpos (ej. H310, H435)(ej. H310, H435)
Farmacocinética-Farmacodinamiati TNF lfanti-TNF alfa
mbr
ana
FormaciónTNF
Cinética TNF
tran
smem
Cinética anti-TNF
RespuestaAnticuerpo
FARMACODINAMIA
y al
TN
F t
SangreAbsorción
Respuestaclínica
Anticuerpomonoclonal
NF
solu
ble
Lugar deacción
nión
al T
N
F ióCinética TNF Modelos pK/pD
UFormaciónTNF
Farmacocinética de certolizumab pegol(D = 200 mg) (vía SC)(D = 200 mg) (vía SC)
tmax = 54 - 171 horas
100
mL
)
max
Vd = 6,4 litrost1/2 = 14 días
10
rica
(μg/
m
1
ntra
ción
sér
0 1
Con
cen
0,140 50 600 10 20 30
Tiempo (días)
Baker M, 2006
La pegilación reduce el aclaramiento plasmático y facilita el acceso a los tejidos inflamados
“Enhanced vascular permeability andt ti ff t” (EPR)retention effect” (EPR)
“La mayor exposición del certolizumab pegol en el lugar de la inflamación en relación
“EPR effect”
a otros anti-TNF no pegilados puede ser una importante consideración terapéutica”Palframan R, 2009
20 kDa 200 kDa
EPR effect
“No EPR effect”
“ t ff l”
IDEAL
“cut-off renal”(30-50 kDa)
Los conjugados poliméricos hidrófilos aumentan la
Molécula pegilada
Los conjugados poliméricos hidrófilos aumentan la permeabilidad y el tiempo de retención extravascular
Certolizumab pegol es el primer anti TNF desprovisto de la regiónCertolizumab pegol es el primer anti-TNF desprovisto de la regiónFc, formado por un fragmento Fab pegilado de un anticuerpomonoclonal humano e indicado en el tratamiento de la artritisreumatoide.
La pegilación consiste en dos cadenas de 20 kDa de polietilenglicolp g p gque reduce su aclaramiento con una semi-vida de eliminación de 14días. Ello permite ampliar el intervalo posológico y mejorar lad ifi iódosificación.
Certolizumab pegol accede más a los tejidos inflamados que losanticuerpos anti-TNF como adalimumab e infliximab. La mayorpenetración y retención tisular es consecuencia de la pegilación.
Certolizumab pegol, a diferencia de otros anti-TNF, presenta eldenominado “enhanced vascular permeability and retention (EPR)effect”effect .
La artritis reumatoide es unaLa artritis reumatoide es una
enfermedad sistémica crónica, progresiva y
discapacitante que lleva asociada una alta
morbimortalidad. Provoca un deterioro en la
calidad de vida de los pacientes y un altocalidad de vida de los pacientes y un alto
impacto económico en términos de costesimpacto económico en términos de costes
directos y perdida de productividad
Eficacia del tratamiento de laartritis reumatoideartritis reumatoide
Calidadde vida
Actividad de laenfermedad
Estadofuncional
Radiología
SF-36SIP
Criterio derespuesta
ACR PuntuaciónSh SIP
NHP
Criterio derespuesta
HAQ-DI Sharp
AIMSA QO
respuestaEULAR
Índice RA-QOLRADAR
Actividad de laenfermedad
DAS
ÍndiceLarsen
ACR20 es el criterio más utilizado en los ensayos clínicos
Eficacia de certolizumab pegol*: ensayos clínicos (I)
TERAPIA COMBINADARAPID 2RAPID 1
Placebo + MTX (n = 127)CZP 200 mg + MTX (n = 246)
CZP 400 mg + MTX (n = 246)
Placebo + MTX (n = 199)CZP 200 mg + MTX (n = 393)
CZP 400 mg + MTX (n = 390)
60
80
60
80
%)
%) 58,8 60,8
57,3 57,6
20
40
20
40
Paci
ente
s (%
Paci
ente
s (%
37,1 39,9
21,4 20,613 6
32,5 33,1
15 9
0
20
ACR20 ACR50 ACR700
20
ACR20 ACR50 ACR70
7,63,0
13,6
3,1 0,8
15,910,68,7
RAPID 1,2: Rheumatoid Arthritis Prevention of structural DamageFAST 4 WARD: eFicAcy and Safety of cerTolizumab pegol-4 Weekly dosAge in RheumatoiD arthritis
Mease PJ, 2009*Eficacia del tratamiento en la semana 24
Eficacia de certolizumab pegol*: ensayos clínicos (II)
TERAPIA COMBINADA
Placebo + MTX (n = 199)CZP 200 mg + MTX (n = 393)
Placebo + MTX (n = 127)CZP 200 mg + MTX (n = 246)
80
CZP 400 mg + MTX (n = 390) CZP 400 mg + MTX (n = 246)
•••••• • •
80
•• ••(%
)
(%)
40
60••
••
•••• • • • • • • • •••••
•
• • • • • • • • ••
40
60
••
••
••
•• • • • •
2 -P
acie
ntes
(
1 -P
acie
ntes
(
0
20••••••••••• • • • • • • • ••
0
20
••• •••
•••
••• • • •• • • •RA
PID
2
RA
PID
1
0 4 8 12 16 20 240 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
SemanasSemanas
Mease PJ, 2009*Eficacia del tratamiento en la semana 24
Certolizumab pegol presenta unefecto rápido y sostenidoefecto rápido y sostenido
Semana 4 Semana 12Semana 1
CZP CZP CZPPlacebo 200 mg Placebo 200 mg Placebo 200 mg(n=199) (n=393) (n=199) (n=393) (n=199) (n=393)
Semana 4 Semana 12Semana 1
% cambio situación basalarticulaciones tumefactas -4,5 -18,2 -10,3 -37,3 -10,7 -56,7articulaciones dolorosas -6 7 -18 9 -11 4 -36 2 -10 8 -52 6articulaciones dolorosas 6,7 18,9 11,4 36,2 10,8 52,6valoración global del médico -3,3 -19,0 -9,4 -35,2 -11,8 -49,7valoración global del paciente -2,9 -12,9 -6,5 -10,4 -4,9 -38,3valoración del dolor por el paciente 1 0 20 6 5 0 26 6 4 8 38 2valoración del dolor por el paciente -1,0 -20,6 -5,0 -26,6 -4,8 -38,2HAQ-DI -2,4 -13,5 -5,4 -21,5 -8,2 -30,4
Relación al valor basal mediageométrica (CV)
ESR 0,96 0,73 0,90 0,59 0,84 0,53CRP 1,01 0,35 0,97 0,44 0,87 0,45
Keystone E, 2008ESR: velocidad de sedimentación globularCRP: proteína C reactivaCZP: certolizumab pegol
Simulación de exposición-respuesta (ACR20) decertolizumab pegol en el tratamiento de la artritis reumatoidep g
Con cargaSin carga
Modelo de efectos-mixtos de Markov
0 6
0,7Sin cargaPlacebo
0,5
spue
sta
0,6
0,3
0,4
ión
de r
es
0,2
,
Prop
orci
0,1
0,00,010 20 30 40 50 600
Tiempo (semanas)Lacroix BD, 2009
Certolizumab pegol: inhibición de la progresiónradiológica del daño estructuralradiológica del daño estructural
Placebo + MTX (n = 199)CZP 200 mg + MTX (n = 393)
Rapid 1 (semana 52)
Placebo + MTX (n = 127)CZP 200 mg + MTX (n = 246)
Rapid 2 (semana 24)
2,4
2,8
3,2CZP 400 mg + MTX (n = 390)
ón b
asal
1
1,4CZP 400 mg + MTX (n = 246)
n ba
sal2,8 1,2
1,2
1,6
2
desd
e si
tuac
ió
0,2
0,6
esde
situ
ació
n
1,5 1,4
0,7
0,1
0,5
0,10,2
0
0,4
0,8
mTSS Erosión JSN
Cam
bio
d
-0,6
-0,2
Cam
bio
de
0,1 0,0
0,40,2
0,40,2
,
-0,3
,
-0,1
-0,4mTSS Erosión JSN 0,6 Erosión JSNmTSS
La radiología es considerada el “gold standard” para valorar la progresión del daño estructural
Mease PJ, 2009CZP: certolizumab pegol; mTSS: puntuación Sharp modificada; JSN: puntuación JSN
progresión del daño estructural
Distribución de incapacidad ent iti t id ( 64 647)artritis reumatoide (n=64.647)
6000
4000are
cuen
cia
2000
Fr
01 30 21 30 2
Puntuación (HAQ-DI)Krishnan E, 2004
Certolizumab pegol: mejora de la funcionalidad física
HAQ-DI (terapia combinada)
RAPID 2(semana 24)
RAPID 1(semana 52)0,2
ació
n ba
sal
-0,1
0
0,1
o de
sde
situ
a
-0,4
-0,3
-0,2 MCID-0,14
-0,18
Cam
bio
0 7
-0,6
-0,5
0,4
-0,50 -0,50
-0,60-0,63-0,7
Placebo + MTX (n = 127)CZP 200 mg + MTX (n = 246)
Placebo + MTX (n = 199)CZP 200 mg + MTX (n = 393)
0,63
Mease PJ, 2009HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disease Index
g ( )
CZP 400 mg + MTX (n = 246)
g ( )
CZP 400 mg + MTX (n = 390)
Población sana ajustada por edad y sexoFunción física
Salud mental R l fí i
j p yCZP 200 mg (semana 100)CZP 200 mg (semana 12)Situación basal
Salud mental Rol físico
Estado Doloremocional
Certolizumab pegol (200 mg/2 semanas) mejora las 8 dimensiones del SF-36 en la
Función social Saludgeneral
jevaluación de la calidad de vida
relacionada con la salud
Vitalidad
general
Adaptado de Ware y Sherbourne (1992)
Eficacia de certolizumab pegol en laartritis reumatoideartritis reumatoide
1. Certolizumab pegol más MTX reduce significativamente los signos y síntomasd l i i id i hib l ió d l d ñ i l ide la artritis reumatoide e inhibe la progresión del daño articular en pacientesque no responden adecuadamente al tratamiento con MTX.
2. Los beneficios clínicos del certolizumab pegol se manifiestan desde el inicio del2. Los beneficios clínicos del certolizumab pegol se manifiestan desde el inicio deltratamiento ya que una proporción significativa de pacientes alcanza larespuesta ACR20 después de una semana desde el inicio de la terapia.
3 L d l li b l (ACR20 ACR50 ACR70) i3. La respuesta del certolizumab pegol (ACR20, ACR50 y ACR70) se mantiene enel tiempo al menos 52 semanas.
4. Certolizumab pegol se asocia, de acuerdo con las resultados de los ensayos4. Certolizumab pegol se asocia, de acuerdo con las resultados de los ensayosclínicos, con una baja incidencia de discontinuación del tratamiento (5,3 por 100pacientes-año).
5 L i ió l “di f ló i ” l ió i TNF5. La mayor exposición en la “diana farmacológica” en relación a otros anti-TNFpuede ser responsable de la rapidez en la respuesta y de una posible mayorefectividad del tratamiento.
6. Certolizumab pegol mejora todas las dimensiones en la escala de calidad de vida(HAQ-DI y SF-36).
Inmunogenicidad deproteínas recombinantes
Proteína Paciente N i i id dInsulinasG-CFS
Proteína Paciente No inmunogenicidad
Inducción No efectoanticuerpos
No efecto
Reacción cruzadacon proteínas y posibles
efectos adversos.
Efectos biológicosneutralizados y posible
fracaso terapéutico.Ej. anticuerpos, Alteración
K/ D Ej. EPO, MGDFj p ,factor VIII,Interferones
pK/pD
Desarrollo de anticuerposanti-infliximab
imab
(%) 3 meses 6 meses1,5 meses
anti-
infli
xitic
uerp
os a
Ant
S-infliximab (μg/mL) S-infliximab (μg/mL)S-infliximab (μg/mL)
Bendtzen K, 2006
Relación respuesta EULARy anticuerpos anti-adalimumaby anticuerpos anti adalimumab
Respondedores moderados No respondedoresRespondedores
100
80
ente
s)
60
% d
e pa
cie
40
pues
ta (%
20
Res
p
0Bajo anti-adalimumab
(n=10)Alto anti-adalimumab
(n=11)No anti-adalimumab
(n=100)Bartelds G, 2009
Seguridad del tratamiento concertolizumab pegolcertolizumab pegol
1 Los fármacos biotecnológicos pueden producir inmunogenicidad La1. Los fármacos biotecnológicos pueden producir inmunogenicidad. Laproducción de anticuerpos puede modificar el perfil farmacocinético dela proteína y reducir o anular los efectos terapéuticos.
2. Los anticuerpos a certolizumab pegol se han detectado entre el 5 y el12% de los pacientes tratados durante 12 meses.
3. Con certolizumab pegol la presencia de anticuerpos no modifica laintensidad y duración de la respuesta.
4. Certolizumab pegol no provoca citotoxicidad dependiente delcomplemento, que ha sido asociada con la incidencia de infeccionesintracelulares.
5. A diferencia de otros agentes anti-TNF, certolizumab pegol no producecitotoxidad dependiente del anticuerpo, necrosis de neutrófilos oincremento de la apoptosis.
Citotoxidad de diferentes anti-TNF*
•• Etanercept Infliximab
•••
• EtanerceptAdalimumab
bCertolizumab pegol
vas (
%)
vas (
%)
40
60
• •• • •60
80
•• • •
las P
I-po
sitiv
las P
I-po
sitiv
20
40
•
•
•
•
•40••
•••
Cél
ul
Cél
ul
•• • ••0• • • ••
••••
20
00 5 1 10 10000 001 0 01 0 1 1 10 1000
• ••
•••
••
Concentración sérica (μg/mL)Concentración sérica (μg/mL)
0,5 1 10 10000,001 0,01 0,1 1 10 1000
Certolizumab pegol carece de la región Fc y no puede
Bourne T, 2008
Certolizumab pegol carece de la región Fc y no puede, por tanto, fijar el complemento
*Citotoxicidad dependiente del complemento
Mecanismo de acción: propiedadesd l ti TNFde los anti-TNF
Aumento Inhibiciónde células producción
Anti-TNF TNF CDC ADCC apoptósicas citoquinas
Infliximab Si Si Si Si Si
Etanercept Si Si Si Si No
Ad li b Si Si Si Si SiAdalimumab Si Si Si Si Si
Certolizumab Si No No No Sipegol
Bourne T, 2008
pegol
ADCC: citotoxicidad dependiente del anticuerpoCDC: citotoxicidad dependiente del complemento
Riesgos y precauciones en el uso de anti-TNFen artritis reumatoide
Adalimumab Certolizumab pegol InfliximabInfecciones graves X X XInfecciones graves X X XTuberculosis X X XReactivación hepatitis B X X XUso con anakinra X XUso con anakinra X XEfectos neurológicos X X XEfectos hematológicos X X XTumores X X XTumores X X XHepatotoxicidad XFallo cardiaco X X XInmunosupresión X XInmunosupresión X XSíndrome tipo lupus XVacunación X X XAutoanticuerpos X X XAutoanticuerpos X X XHipersensibilidad X X XAlergia a látex XCategoría embarazo B B B
Cada D, 2008
Categoría embarazo B B BLactancia No recomendado No recomendado No recomendado
A pesar de la eficacia demostrada de los anti TNF-α, la
respuesta no es óptima en todos los pacientes tratados (20respuesta no es óptima en todos los pacientes tratados (20-
40%). En algunos pacientes la respuesta es adecuada
inicialmente pero disminuye a lo largo del tratamiento. En
otros se forman anticuerpos que reducen su eficaciaotros se forman anticuerpos que reducen su eficacia.
Algunos no toleran el tratamiento debido a reacción de
infusión/inyección. Finalmente, en algunos casos aparecen
reacciones adversas como infecciones recurrentes oreacciones adversas como infecciones recurrentes o
reacciones cutáneas.
Causas de interrupción del tratamientocon inhibidores TNFcon inhibidores TNF
COMPLICACIONES INFECCIOSASInfección graveTuberculosisTuberculosisInfecciones oportunistas
OTRAS (raras)Síndrome tipo LupusEnfermedad desmielinizante
i f
( )
LinfomasInsuficiencia cardiacaVasculitis
ANTICUERPOS ANTIQUIMÉRICOS HUMANOS (HACA)
FRACASO EN LA RESPUESTA CLÍNICAFRACASO EN LA RESPUESTA CLÍNICA
Impacto económico de lat iti t idartritis reumatoide
Las enfermedades reumáticas están consideradas el segundo grupoLas enfermedades reumáticas están consideradas el segundo grupode más alto coste, después de las enfermedades cardiovasculares(Fautrel B, 2002).
Los costes indirectos son muy elevados: 35% de los pacientes conincapacidad laboral a los 10 años (50% menos que en 1987)(A th iti Rh ti 2008)(Arthritis Rheumatism, 2008).
El dolor (mm/VAS) y el factor reumatoide (Rose-Waaler/UI/mL) sonb di t d l t t t l d l AR (Fli E 2009)buenos predictores de los costes totales de la AR (Flipon E, 2009).
El Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) a los 6 meses esútil para predecir los costes indirectos asociados a la pérdida deútil para predecir los costes indirectos asociados a la pérdida deproductividad (Pnolakka K, 2009).
El coste de biológicos en artritis reumatoide 16 010 20 000 $/añoEl coste de biológicos en artritis reumatoide 16.010-20.000 $/año(Nurmohamed MT, 2005).
Coste-efectividad de anti-TNF después del fracaso terapéutico con dos DAME en combinación con metotrexato (procedentes
análisis del NICE)
90.000
100.000£Adalimumab
Etanercept
70.000
80.000 Infliximab
40 000
50.000
60.000
20.000
30.000
40.000
0
10.000
No HAQHAQNo HAQHAQ Qprogresión
Qprogresión
Uso precoz
Qprogresión
Qprogresión
Uso retrasadoFerdinand Breedvald, 2009
Mejora de productividad en el tratamiento concertolizumab pegol (WPS-RA)*certolizumab pegol (WPS RA)
CZP 400 mg + MTX vs placebo + MTX
CZP 200 mg + MTX vs placebo + MTX
•40
50
Días de trabajo ganados
••
•30
Mejora de productividad
j g
Día
s
••
••••10
20
•••• ••0
1 6 123Meses de tratamiento
Kavanaugh A. EULAR, 2008*WPS-RA: Work Productivity Survey específico para AR.RAPID 1 (n=982), RAPID 2 (n=619)
Uso de anti-TNF en el “mundo real”
Escalado de dosis secundarioEscalado de dosis a los 12 meses
p < 0,001p < 0,001
Escalado de dosis secundarioa los 12 meses
Escalado de dosis a los 12 meses
30
35
40 36%
25
30
35
29%
p ,
15
20
25
acie
ntes
(%)
16%
p = 0,001
15
20
25
acie
ntes
(%)
p < 0,001
0
5
10
Pa
7%
0
5
10Pa 8%<1%(n=3)
Adalimumab InfliximabEtanerceptAdalimumab InfliximabEtanercept
Estudio DART (Drug Utilization and Dosis Patterns Assessment: a retrospectiveEstudio DART (Drug Utilization and Dosis Patterns Assessment: a retrospectiveobservational study of subjects treated for rheumatoid arthritis). Am Rheum Dis 2008;67 (Suppl 11): 330
¡La remisión es posible!
“La remisión de la artritis reumatoide es un objetivo
¡La remisión es posible!
La remisión de la artritis reumatoide es un objetivo
real y accesible que está relacionado con el resultado
terapéutico a largo plazo, pero su consecución depende
de la administración de tratamientos eficaces en fasesde la administración de tratamientos eficaces en fases
precoces de la enfermedad y en mantener un control
estricto de la actividad y la progresión de la lesión
i l ”articular”Eular 2008
C E d R t l íCongreso Europeo de Reumatología
Muchas gracias porvuestra atención
Solicitud de copias de esta presentación en:p [email protected]
Nota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en EspañaNota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en España
Nota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en EspañaNota: Certolizumab pegol es un producto no comercializado en España
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