USO RACIONAL DE ANTIHISTAMINICOS
Curso de Pregrado Temas de Farmacología Aplicada 2012 Cátedra de Farmacología Aplicada
Ana Inés López
Casi todos los tejidos de los mamíferos contienen histamina. Las
concentraciones en plasma y otros líquidos corporales por lo común son
pequeñísimas, pero en el LCR se halla en cantidades importantes.
La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento en
casi todos los tejidos; la concentración de la histamina es particularmente
grande en tejidos que contienen gran número de dichas células, como piel
y mucosa del árbol bronquial y de las vías intestinales; en sangre el sitio
principal de depósito son los basófilos. Todos los tejidos que contienen
histamina son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su
contenido de L-histidina descarboxilasa.
Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las
células cebadas incluyen células de la epidermis, mucosa gástrica,
neuronas del SNC y células de tejidos en regeneración o con proliferación
rápida.
Rol de la histamina
Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en
la célula cebada, la liberación como consecuencia de la interacción del
antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula
interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad
inmediata y alérgica.
La descarga de histamina explica solo en parte los diversos efectos
que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la
activación de las células cebadas se libera toda una gama de mediadores
de la inflamación. La estimulación de los receptores IgE además de activar
la fosfolipasa C, también activa la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan
otros mediadores como el PAF y metabolitos del acido araquidónico (el
leucotrieno D4 generado por esta vía es un potente constrictor del
musculo liso del árbol bronquial). Las cininas también son generadas
durante algunas respuestas alérgicas, de este modo las células cebadas
secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la histamina,
y cada uno contribuye a los síntomas principales de la respuesta alérgica:
broncoconstricción, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar y
formación de edema.
Receptores y efectos
Se han identificado 4 tipos de receptores para la histamina (H1, H2,
H3 y H4) que difieren en su expresión, traducción de la señal y funciones.
Aunque la mayoría de los efectos de la histamina en las
enfermedades alérgicas se producen a través de los receptores H1, la
hipotensión, la taquicardia, el eritema y la cefalea se producen a través
tanto de receptores H1 como H2 en la vasculatura, mientras que la
congestión nasal y el prurito pueden ocurrir por medio de los receptores
H1 y H3.
En el sistema nervioso central de mamíferos, la histamina se
produce en neuronas que tienen sus cuerpos celulares localizados
exclusivamente en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior con
axones que transmiten histamina a las cortezas frontal y temporal y a
otras regiones del cerebro. En este sistema neurotransmisor, la histamina
está involucrada en la regulación de funciones básicas del cuerpo a través
del receptor H1. Estas funciones incluyen el ciclo de sueño-vigilia, la
homeostasis de energía y endocrina, la cognición y la memoria. La
histamina también posee actividad anticonvulsiva. Modula la liberación
de neurotransmisores a través de receptores H3- presinápticos situados
en las neuronas histaminérgicas y no histaminérgicas del sistema
nervioso central y periférico.
A nivel del aparato cardiovascular produce vasodilatación de
vasos de pequeño calibre (la estimulación de los receptores H1, situados
en las células endoteliales produce una vasodilatación rápida pero breve;
la estimulación de los H2, ubicados en las células del músculo liso de los
vasos lleva a una vasodilatación mas lenta pero sostenida), con lo cual hay
hiperemia, disminución de la resistencia periférica total e hipotensión
arterial, además de intensificar la permeabilidad capilar y por lo tanto
formación de edema.
En el músculo liso extravascular la contracción se debe a la
activación de los receptores H1, acción que predomina en el músculo liso
bronquial e intestinal, mientras que la relajación a la activación de los
H2.
En las glándulas exocrinas la histamina interviene de manera
importante en la regulación de la secreción de acido gástrico por el
estómago, mediado por receptores H2.
También estimula diversas terminaciones nerviosas; así, si es
liberada en la epidermis genera prurito y en la dermis dolor y a veces
prurito. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por lo
común son de tipo H1.
Tipos de receptores
Característ H1 H2 H3 H4
DESCRIPC/ CLONAC
1966 - 1993 1972 – 1991 1983 – 1999 1994 – 2000
EXPRESION Amplia (neuronas, músculo liso, células endoteliales, etc)
Amplia (mucosa gástrica, músculo liso, corazón, etc)
Predomina en Neuronas histaminérgicas
MO y células hematopoyet periféricas
PROT G Gαq Gαs Gi/o Gi/o AGONIST INVERSOS –USO CLINICO
>40. Difenhidramina, loratadina, etc
Ranitidina, cimetidina - -
FUNC HISTAMINA
Prurito, dolor, vasodilatac, ↑permeabilidad capilar, hipotensión, cefalea, ↑FC, broncoconstricción, ↓conducción A-V
↑secreción acida, ↑FC, ↑perm cap, hipotensión, cefalea, cronotrop e inotrop(+) broncodilat, ↑producción de moco en VA
Previene broncoconstric excesiva
Diferenciación de mieloblastos y promielocitos
ACCION EN SNC
Ciclo sueño-vigilia, apetito, regulación térmica, emociones, agresividad, memoria, aprendizaje
Neuroendocrina Recet presinapticos: ↓lib de histam, dopam, serot, NA y Ach
-
Antihistamínicos
Los Antihistamínicos H1, históricamente conocidos como
antagonistas H1 y actualmente reclasificados como agonistas inversos,
son específicos para el receptor H1. Además, algunos antihistamínicos
inhiben la transmisión a través de receptores muscarínicos, α-
adrenérgicos, serotoninérgicos y a través de los canales de iones.
Más de 40 antihistamínicos H1 están disponibles en todo el mundo,
de hecho, estos agentes se encuentran entre los medicamentos más
ampliamente utilizados.
Dependiendo de su actividad en el SNC se clasifican como
antihistamínicos “clásicos” o de primera generación, a aquellos con
acción a nivel del SNC; y antihistamínicos de segunda generación o no
sedantes, con mayor selectividad por los receptores H1 periféricos y
menores efectos a nivel central.
En el siguiente cuadro se observan los antihistamínicos ofertados
en el mercado Argentino en el año 2005, los cuales siguen disponibles a la
fecha; a los que se le suman otros comercializados con posterioridad
como doxopentin, ketotifen, rupatadina y recientemente aprobados para
su importación como la bilastina.
En la última década se han promocionado una serie de nuevos
antihistamínicos, muchos de ellos metabolitos de los ya existentes,
calificándolos como fármacos de “tercera generación”; sin embargo
diversas revisiones han desestimado tal categoría basándose en que no
muestran mayor eficacia y/o aportan mayores beneficios que las terapias
ya existentes, en relación a su posible cardiotoxicidad, efectos sobre el
SNC y potencial de interacciones.
Aplicaciones terapéuticas de los antihistamínicos
Rinitis y conjuntivitis alérgica estacional y perenne
Dermatosis : Urticaria aguda y crónica ; dermatitis atópica o por
contacto; picadura de insectos
Como coadyuvante en edema angioneurótico y anafilaxia
Control de reacciones extrapiramidales inducidas por fenotiazidas
Síndrome vertiginoso
Asma
Resfriado común
Prurito sin base alérgica
Criterios de selección para el uso racional de
antihistamínicos
EFICACIA CLÍNICA
De acuerdo a la evidencia disponible se recomienda que los
antihistamínicos se tomen de manera regular, en lugar de a demanda, a
fin de reducir la inflamación y prevenir síntomas.
No se desarrolla tolerancia a las dosis que logran la eficacia clínica
en los fármacos que han sido evaluados a tal efecto (azelastine vía oral y
nasal, cetirizina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina)
La curva dosis-respuesta para la eficacia es plana en comparación
con la de los efectos adversos, especialmente con el uso de Los
antihistamínicos de primera generación.
El alivio de los síntomas puede ser incompleto, sin embargo, porque
los leucotrienos y otros mediadores desempeñan también un papel en la
inflamación alérgica
Antihistamínicos de primera generación frente los de segunda generación:
La eficacia terapéutica de todos los antihistamínicos es similar
siendo el perfil de efectos adversos lo que les diferencia.
Por lo tanto, a igualdad de eficacia, la selección de un
antihistamínico concreto debería estar basada en consideraciones sobre
el perfil de seguridad, experiencia de uso y coste de la terapia.
La sedación, efecto adverso más molesto de los antihistamínicos clásicos, puede aliviarse si se toma el fármaco por la noche. Además debe ser evaluada en cada caso ya que a veces cede con el tratamiento continuado y en ocasiones puede ser útil en determinados pacientes. AH1 de segunda generación:
La eficacia terapéutica de los antihistamínicos de segunda generación puede considerarse semejante.
Las principales diferencias radican en su comportamiento farmacocinético. La loratadina y la cetirizina tienen una mayor experiencia de uso documentada en ensayos clínicos.
Rinoconjuntivitis alérgica
El primer tratamiento para la rinoconjuntivitis alérgica debiera ser
la identificación y evitación del alergeno relevante lo más precozmente
posible. Raramente es posible, por lo que el tratamiento farmacológico
sintomático suele ser necesario.
Los antihistamínicos alivian el prurito nasal, estornudos, rinorrea y
congestión; prurito conjuntival, lagrimeo y enrojecimiento, y picazón en
la boca, la garganta y los oídos; pero son menos eficaces en controlar la
obstrucción nasal.
Los ensayos clínicos muestran que los pacientes con rinitis alérgica estacional experimentan una buena respuesta al tratamiento, mientras que en rinitis alérgica perenne la respuesta es moderada, ya que predomina más el componente congestivo.
Varios antihistamínicos tienen una eficacia similar para aliviar el
conjunto de los síntomas reportados por los pacientes; las diferencias
estadísticamente significativas reportadas en el alivio de los síntomas
individuales son pequeñas e inconsistentes.
Los antihistamínicos tópicos intranasal u oftálmicos tienen un
inicio de acción más rápido que los antihistamínicos vía oral, pero
requieren de la administración varias veces al día.
Los antihistamínicos son menos eficaces que los corticoides tópicos en la terapia de la rinitis alérgica. Su lugar terapéutico es probablemente como agente único en los casos leves o intermitentes y combinado con corticoides tópicos en los casos graves.
La selección de un antihistamínico H1 para un paciente debe
basarse principalmente en consideraciones relacionadas con la seguridad
y conveniencia.
Urticaria y angioedema
Existen diferentes tipos de urticaria (que se clasifican atendiendo al tiempo de duración de los síntomas o a su mecanismo de acción), todas ellas tienen en común la lesión dérmica característica: el habón. Si el proceso envuelve a la dermis profunda y tejido subcutáneo, hablaremos de angioedema.
El tratamiento idóneo se basa en evitar el factor desencadenante
cuando se conoce y los factores agravantes tales como alcohol, estrés, calor, picantes, etc., siendo el tratamiento sintomático de elección los antihistamínicos.
Los Antihistamínicos reducen el número, tamaño, y duración del
habón y disminuyen el prurito. Son eficaces en el alivio y la prevención
de la urticaria aguda.
Tanto los antihistamínicos de primera como los de segunda
generación parecen tener una eficacia similar en urticaria crónica pero
estudios comparativos adicionales son necesarios.
Aunque el uso secuencial de dos diferentes antihistamínicos en el
mismo día (es decir, un medicamento por la mañana y otra antes de
acostarse) se ha recomendado, esta estrategia no ha sido adecuadamente
evaluada en ensayos con diseños adecuados.
Los antihistamínicos parecen ser eficaces en el tratamiento del
dermografismo y las urticarias físicas, incluyendo colinérgica, inducida
por frío y por presión, pero no parecen ser eficaces en el tratamiento de
cualquiera de vasculitis urticariana o en el angioedema hereditario.
Otros trastornos de las vías respiratorias
A pesar de que los antihistamínicos se usan ampliamente para
aliviar los síntomas de infecciones de las vías respiratorias, otitis media y
sinusitis, la evidencia publicada no apoya esta práctica.
En el caso del resfriado común, los efectos anticolinérgicos débiles
de los antihistamínicos de primera generación quizá aminoren la
rinorrea, pero este efecto secante puede ser más nocivo que beneficioso.
De manera similar, la evidencia actual no apoya el uso de los
antihistamínicos en el asma persistente.
Otras alergias
Los antihistamínicos H1 no deben sustituir a la epinefrina en el
tratamiento de la anafilaxia.
Trastornos del sistema nervioso central y trastornos vestibulares
Aunque no son los medicamentos de elección, los antihistamínicos
de primera generación (difenhidramina) han sido ampliamente
utilizados en el tratamiento del insomnio, y la difenhidramina,
hidroxicina, ciproheptadina, y prometazina para la acatisia, síndrome
serotoninérgico, ansiedad, y otras condiciones que afectan al sistema
nervioso central. El dimenhidrinato, difenhidramina, meclizina y
prometazina bloquean la señal histaminérgica procedente del núcleo
vestibular al centro del vómito en el bulbo raquídeo y por lo tanto son
administrados como antieméticos y para la prevención y el tratamiento
de la cinetosis, vértigo, y trastornos relacionados.
La difenhidramina puede utilizarse para revertir los efectos
adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas.
SEGURIDAD
Efectos adversos
Sistema Nervioso Central
Los antihistamínicos H1 de primera generación como la clorfeniramina,
difenhidramina, hidroxicina y prometazina se unen a los receptores H1 y
bloquean el efecto neurotransmisor de la histamina en el SNC. La
capacidad de estos
medicamentos para penetrar la
barrera hematoencefálica está
relacionada con su
liposolubilidad, bajo peso
molecular, y la falta de
reconocimiento por la bomba de
eflujo (glicoproteína P) que se
expresa en la superficie luminal
de las células endoteliales no
fenestradas de la vasculatura del
sistema nervioso central.
La segunda generación de antihistamínicos son específicos para los
receptores H1 y penetran pobremente en el SNC, debido a su carácter
lipófobo y a su afinidad por la glicoproteína P. Su propensión a ocupar los
receptores H1 del SNC varía desde ninguna para la fexofenadina hasta un
30 % para la cetirizina.
El criterio utilizado para clasificar un antihistamínico como sedante
se basa en tres requisitos: grado de somnolencia (subjetivo), evaluaciones
objetivas de posibles alteraciones cognitivas y de la función psicomotora
y, estudio de ocupación de los receptores H1 en SNC realizados por PET.
Las manifestaciones del SNC aparecen cuando están ocupados más
del 50% de los receptores centrales. Para definir un antihistamínico como
no sedante, la ocupación de receptores en SNC no debería exceder el 20%
cuando son administrados a la dosis máxima recomendada.
Efectos adversos en SNC
Antihist de 1ª generación Antihist de 2ª generación
Relacionados con la ocupación de los receptores H1
Después de dosis usuales puede causar somnolencia, fatiga, mareos, deterioro de la función cognitiva, de la memoria y del rendimiento psicomotor, cefalea, distonía, discinesia, agitación, confusión y alucinaciones. Puede causar efectos adversos en los recién nacidos si son tomados por la madre inmediatamente antes del parto; puede causar irritabilidad, somnolencia o depresión respiratoria en lactantes
Ninguno con fexofenadina, hasta 360 mg /dia. Ninguno con desloratadina, 5 mg, o loratadina, 10 mg, aunque efectos adversos pueden ocurrir a dosis más altas; Cetirizina,10 mg o más, puede causar sedación en adultos. No se observaron efectos adversos en los recién nacidos o lactantes
Estos medicamentos tienen el potencial de conducir a la depresión
del SNC, se han asociado con víctimas mortales en sobredosis accidental
o intencional. Algunos de los antihistamínicos de primera generación son
fármacos de abuso.
Por el contrario, los antihistamínicos de segunda generación están
relativamente libres de efectos adversos relacionados con el SNC.
Toxicidad cardiaca
Los efectos tóxicos cardíacos inducidos por los antihistamínicos
no son un efecto de clase. Los antihistamínicos de primera generación
tienen actividad antimuscarínica y bloqueantes α adrenérgicos y pueden
causar prolongación del intervalo QT relacionada con la dosis.
Los principales efectos adversos cardíacos relacionados con los
antihistamínicos están relacionados con el bloqueo de los canales Ikr,
implicados en el control de la fase de repolarización rápida.
Dos de los primeros antihistamínicos de segunda generación,
astemizol y terfenadina (que fueron retirados del mercado) bloquean
estos canales. Como resultado, estos dos agentes potencialmente
prolongan el potencial de acción cardiaco monofásico y el intervalo QT,
inducen el desarrollo de desaceleración de repolarización, y por lo tanto
puede causar torsades de pointes. Los nuevos antihistamínicos de
segunda generación como cetirizina, desloratadina, fexofenadina, y
loratadina tienen 1/1000 de la potencia en el bloqueo de la corriente de
los canales Ikr.
Existe un mayor riesgo de efectos tóxicos cardiacos con la
utilización de cualquier antihistamínico H1 que prolongue el intervalo QT.
Ante la prescripción de un antihistamínico, una posible
recomendación, aunque no está basada en ensayos clínicos, sería:
Se dispone de escasa información clínica publicada sobre la
prolongación del intervalo QT en relación con la exposición a cetirizina y
loratadina. Los pocos casos de torsade de pointes asociados a loratadina
parecen atribuibles a interacciones farmacológicas, sobre todo con
amiodarona u otros inhibidores de la metabolización. Tampoco se
conocen casos de alargamiento del QT asociados a desloratadina. Se han
publicado dos casos de alargamiento del QT asociados a cetirizina, uno de
ellos por intoxicación en un paciente con insuficiencia renal. En ambos
casos la relación de causalidad fue poco clara. Tampoco se han publicado
casos en relación a la levocetirizina.
Efectos adversos relacionados con el bloqueo de receptores
muscarínicos, α-adrenérgicos, y serotoninérgicos
Los antihistamínicos de primera generación, después de dosis
habituales, pueden provocar midriasis, ojos secos, boca seca, retención
urinaria, estreñimiento, disfunción eréctil, déficit de memoria,
vasodilatación periférica, hipotensión postural, mareos, estimulación del
apetito y aumento de peso (ciproheptadina, ketotifeno)
Están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo
estrecho o hipertrofia prostática.
Efectos tóxicos secundarios a una sobredosis(mediados por múltiples
mecanismos)
Entre los efectos sobre el SNC puede observarse somnolencia
extrema, letargo, confusión, delirio y coma en los adultos; excitación
paradójica, irritabilidad, hiperactividad, insomnio, alucinaciones y
convulsiones en los lactantes y niños pequeños; en adultos y niños, los
efectos adversos del sistema nervioso central predominan sobre los
efectos cardíacos, puede ocurrir la muerte en cuestión de horas después
de la ingestión del fármaco en los pacientes no tratados.
Otros efectos adversos
Estos efectos incluyen erupción, fotosensibilidad, urticaria, fiebre,
elevación de las enzimas hepáticas y hepatitis y agranulocitosis
CONVENIENCIA
Perfil farmacocinético
A pesar de que no se han descripto diferencias clínicamente
relevantes entre los diferentes antihistamínicos en términos de eficacia
(aún cuando se contrastan los de primera con los de segunda generación),
sí se han reconocido diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas, lo
que hace que se diferencien entre sí por su potencial toxicidad, por lo
tanto estos conocimientos son necesarios al momento de elegir un
antihistamínico, particularmente cuando el paciente pertenece a un grupo
de alto riesgo como son las edades extremas de la vida , el embarazo y los
antecedentes de enfermedad hepática o renal, o cuando van a ser
administrados concomitantemente con otros fármacos y/o algunos
alimentos.
Absorción
La mayoría de los antihistamínicos muestran buena absorción
cuando son administrados vía oral como lo demuestra el hecho de que
alcanzan concentraciones efectivas en plasma en las primeras 3 horas
luego de su administración
Los test de inhibición de pápulas y eritema muestran que la
mayoría de los antihistamínicos tienen efecto sobre estas manifestaciones
también en las primeras 3 horas.
Metabolismo
La mayoría son metabolizados en el hígado por enzimas
pertenecientes al sistema Citocromo P450.
Solamente la cetirizina, levocetirizina y fexofenadina evitan en
grado importante el pasaje hepático. El resto de los antihistamínicos
sufren transformación hepática a metabolitos que pueden ser activos o no
y en los cuales su concentración plasmática dependerá de la actividad del
sistema CitP450.
Esta actividad esta genéticamente determinada (metabolizadores
rápidos y lentos) y también puede verse alterada bajo circunstancias
metabólicas especiales como son los extremos de la vida, enfermedades
hepáticas o interacciones.
Distribución
Se ha demostrado que la glicoproteína P a nivel del SNC participa en
la depuración de ciertos antihistamínicos del SNC como la cetirizina,
fexofenadina, loratadina y desloratadina. En cambio, no contribuye a la
eliminación de los antihistamínicos de primera generación. Esto podría
explicar los efectos sedativos de este último grupo de fármacos y su
ausencia en el grupo de segunda generación.
Eliminación
La mayoría de los fármacos tienen eliminación renal.
Solo algunos poseen eliminación hepática como la fexofenadina
(que se excreta sin metabolizar) o la rupatadina (muy metabolizada).
Interacciones
Las interacciones son características fundamentales en la
farmacocinética de los antihistamínicos ya que en gran medida pueden
verse alteradas su absorción y/o metabolismo.
Estas interacciones descriptas con otras drogas o sustancias se
producen principalmente mediante alguno de los siguientes tres
mecanismos: sistema Citocromo P450, Glicoproteína P y la familia de
polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP).
El sistema Citocromo P450 está compuesto por enzimas
microsomales fundamentalmente ubicadas en los hepatocitos y
enterocitos, por lo tanto el primer punto de metabolización de drogas o
sustancias absorbidas desde el tracto gastrointestinal será el intestino.
Las enzimas de este sistema están agrupadas en 14 familias, de las
cuales CYP2D6 y CYP3A4 son las más relevantes en el caso de los
antihistamínicos.
Para estas 2 isoenzimas varios estudios demuestran que pueden ser
influenciadas por factores del medio ambiente, lo que lleva a que su
actividad posea mayor variabilidad interindividual (principalmente
evidenciado para la terfenadina y la loratadina).
Los pacientes con disminución de la actividad del sistema CitP450
se encuentran con un riego aumentado de desarrollar concentraciones
toxicas de las sustancias que son metabolizadas por esta vía, aun cuando
son utilizadas en dosis terapéuticas sin necesidad de interactuar con otras
sustancias que la inhiban.
La Glicoproteína P constituye un sistema natural de detoxificación
con funciones secretoras y de barrera y es saturable. Se encuentra
desarrollada a nivel intestinal, en canalículos biliares, túbulo proximal
renal, células endoteliales del SNC, placenta, glándulas adrenales y
testículos.
Con respecto a los antihistamínicos de primera generación son
moléculas lipofílicas, todos son metabolizados por el sistema CitP450 (la
mayoría por CYP2D6) y no constituyen sustratos de la Glicoproteína P. Al
ser inhibidores pueden alterar el metabolismo de otras drogas como la
venlafaxina, antidepresivos tricíclicos, B-bloqueantes, antiarrítmicos,
tramadol, etc.
Por el contrario, los antihistamínicos de segunda generación, a
pesar de tener ventaja en relación a los de primera por sus menores
efectos anticolinérgicos y sedantes, tienen efectos adversos relacionados
con la interacción con otras drogas o sustancias.
Estas interacciones ocurren en relación al metabolismo y han sido
ampliamente estudiadas en el caso de la terfenadina, astemizol,
loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, levocetirizina y
rupatadina desde el primer reporte de asociación con arritmias cardíacas
y la administración de terfenadina (arritmias inducidas cuando se
administra con inhibidores de CYP3A4 como eritromicina o ketoconazol).
En términos generales se puede afirmar que los antihistamínicos de
segunda generación son sustratos de la glicoproteína P y muchos están
sometidos a un importante primer paso hepático o intestinal mediado por
el sistema CitP450.
Interacciones relacionadas con el sistema CitocromoP450
Fexofenadina: no es metabolizado por el sistema CitP450 y
aproximadamente el 95 % es recuperada en orina y heces. No se han
detectado efectos adversos cardiacos aún en altas dosis
Loratadina: posee un alto paso hepático sufriendo metabolización casi
completa por el sistema CitP450 (por medio de ambas isoenzimas,
CYP3A4 y CYP2D6). Uno de sus metabolitos es la desloratadina, el cual
luego sufre nueva metabolización llegando al metabolito activo que es la
carboetoxiloratadina. En base a su metabolismo hepático la loratadina
representa un candidato para interacciones farmacológicas con otras
drogas metabolizadas por esta vía. Se ha observado aumento de sus
concentraciones plasmáticas con la coadministración de inhibidores
como la eritromicina, ketoconazol, claritromicina y cimetidina. Sin
embargo sus concentraciones elevadas no parecieran estar implicadas en
complicaciones cardiacas.
Desloratadina: a pesar de que sus concentraciones también aumentan
ligeramente junto con la administración de inhibidores, tampoco se han
detectado cambios electrocardiográficos.
Cetirizina: es un metabolito de la hidroxicina y no posee metabolismo
hepático, por lo tanto, no tiene interacciones con otras drogas vía CitP450.
Tampoco se han observado cambios electrocardiográficos aun cuando se
han administrado 6 veces la dosis recomendada
Rupatadina: es metabolizada por el sistema CitP450 y se han visto
aumento de sus concentraciones secundarias a interacciones por esta vía,
pero no se han documentado efectos adversos cardiacos.
Interacciones con la glicoproteína G
Fexofenadina: es un potente sustrato por lo tanto su biodisponibilidad y
depuración dependen de este sistema. Las drogas que son capaces de
inducirlo (como la rifampicina) disminuyen las concentraciones
plasmáticas de la fexofenadina.
Loratadina: puede actuar como sustrato o potente inhibidor.
Interacciones con alimentos
Es sabido que el jugo de pomelo aumenta las concentraciones
plasmáticas de algunos fármacos como la ciclosporina, los antagonistas de
los canales de calcio, benzodiacepinas, etc. Este efecto es atribuible a su
capacidad de inhibir la isoenzima CYP3A4 a nivel intestinal. También es
conocida su capacidad de inducir la glicoproteína P a nivel intestinal, por
lo tanto las drogas que son sus sustratos pueden disminuir su
biodisponibilidad.
Para el caso de la terfenadina se han visto interacciones similares
con el jugo de pomelo a las observadas con el itraconazol y la
eritromicina.
Se presume que la loratadina también podría interactuar con esta
sustancia.
La fexofenadina no es metabolizada por CYP3A4 pero si interactúa
a nivel de la glicoproteína P y particularmente a nivel de OATP,
consecuentemente se ve una disminución en sus concentraciones
plasmáticas cuando se administra conjuntamente con jugo de pomelo,
como así también con jugo de naranja y de manzana.
Para el caso de la desloratadina no se han reportado interacciones
de este tipo.
Antihistamínicos en Embarazo y lactancia
Algunos estudios han sugerido que el uso de loratadina durante el
embarazo aumenta el riesgo de hipospadia en los recién nacidos, sin
embardo un metaanálisis relativamente reciente que incluyó
aproximadamente 2700 recién nacidos varones de madres que usaron
loratadina no demostró dicha asociación.
En la utilización de antihistamínicos de primera generación (clorfeniramina, hidroxicina, difenhidramina, y dimenhidrinato) durante el embarazo no se han reportado aumentos del riesgo fetal. Datos epidemiológicos sostienen esto último con un meta-análisis que involucró a más de 200 000 participantes, y que concluye que no hubo aumento en cualquier tipo de malformación congénita.
La FDA incluye a la clorfeniramina, difenhidramina, cetirizina y loratadina en la categoría B; mientras que la hidroxicina, ketotifeno, azelastina, epinastina, desloratadina y fexofenadina son incluidas en la categoría C
Aunque los datos sobre el uso de primera generación de
antihistamínicos en la lactancia materna son limitados, sólo una mínima
cantidad de estos fármacos se ha informado que sea secretada en la leche
materna.
Teniendo en cuenta esta exposición mínima del lactante a los
medicamentos a través de la leche materna, el uso de loratadina,
desloratadina y fexofenadina por parte de la madre en dosis terapéutica
estándar es poco probable que dé lugar a efectos adversos y se considera
que es compatible con la lactancia.
Antihistamínicos en pediatría
Los antihistamínicos de primera generación no han sido nunca correctamente estudiados para los grupos de edades pediátricas y, sin embargo, siguen siendo muy utilizados. Los antihistamínicos de segunda generación sí han aportado estudios en niños que permiten conocer su perfil de seguridad, y están disponibles en dosificaciones pediátricas bien documentadas desde el punto de vista farmacológico. Cetirizina y loratadina: no se ha establecido su seguridad en menores de 2
años.
Clorfeniramina e hidroxicina: contraindicadas en recién nacidos.
Fexofenadina, rupatadina, epinastina, bilastina y desloratadina: Como no
se ha establecido su seguridad y eficacia, se aconseja no administrar a
niños menores de 12 años.
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