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USO RACIONAL DE ANTIHISTAMINICOS

Curso de Pregrado Temas de Farmacología Aplicada 2012 Cátedra de Farmacología Aplicada

Ana Inés López

Casi todos los tejidos de los mamíferos contienen histamina. Las

concentraciones en plasma y otros líquidos corporales por lo común son

pequeñísimas, pero en el LCR se halla en cantidades importantes.

La célula cebada es el sitio predominante de almacenamiento en

casi todos los tejidos; la concentración de la histamina es particularmente

grande en tejidos que contienen gran número de dichas células, como piel

y mucosa del árbol bronquial y de las vías intestinales; en sangre el sitio

principal de depósito son los basófilos. Todos los tejidos que contienen

histamina son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su

contenido de L-histidina descarboxilasa.

Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las

células cebadas incluyen células de la epidermis, mucosa gástrica,

neuronas del SNC y células de tejidos en regeneración o con proliferación

rápida.

Rol de la histamina

Dado que es uno de los mediadores preformados almacenados en

la célula cebada, la liberación como consecuencia de la interacción del

antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha célula

interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad

inmediata y alérgica.

La descarga de histamina explica solo en parte los diversos efectos

que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con la

activación de las células cebadas se libera toda una gama de mediadores

de la inflamación. La estimulación de los receptores IgE además de activar

la fosfolipasa C, también activa la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan

otros mediadores como el PAF y metabolitos del acido araquidónico (el

leucotrieno D4 generado por esta vía es un potente constrictor del

musculo liso del árbol bronquial). Las cininas también son generadas

durante algunas respuestas alérgicas, de este modo las células cebadas

secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la histamina,

y cada uno contribuye a los síntomas principales de la respuesta alérgica:

broncoconstricción, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar y

formación de edema.

Receptores y efectos

Se han identificado 4 tipos de receptores para la histamina (H1, H2,

H3 y H4) que difieren en su expresión, traducción de la señal y funciones.

Aunque la mayoría de los efectos de la histamina en las

enfermedades alérgicas se producen a través de los receptores H1, la

hipotensión, la taquicardia, el eritema y la cefalea se producen a través

tanto de receptores H1 como H2 en la vasculatura, mientras que la

congestión nasal y el prurito pueden ocurrir por medio de los receptores

H1 y H3.

En el sistema nervioso central de mamíferos, la histamina se

produce en neuronas que tienen sus cuerpos celulares localizados

exclusivamente en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior con

axones que transmiten histamina a las cortezas frontal y temporal y a

otras regiones del cerebro. En este sistema neurotransmisor, la histamina

está involucrada en la regulación de funciones básicas del cuerpo a través

del receptor H1. Estas funciones incluyen el ciclo de sueño-vigilia, la

homeostasis de energía y endocrina, la cognición y la memoria. La

histamina también posee actividad anticonvulsiva. Modula la liberación

de neurotransmisores a través de receptores H3- presinápticos situados

en las neuronas histaminérgicas y no histaminérgicas del sistema

nervioso central y periférico.

A nivel del aparato cardiovascular produce vasodilatación de

vasos de pequeño calibre (la estimulación de los receptores H1, situados

en las células endoteliales produce una vasodilatación rápida pero breve;

la estimulación de los H2, ubicados en las células del músculo liso de los

vasos lleva a una vasodilatación mas lenta pero sostenida), con lo cual hay

hiperemia, disminución de la resistencia periférica total e hipotensión

arterial, además de intensificar la permeabilidad capilar y por lo tanto

formación de edema.

En el músculo liso extravascular la contracción se debe a la

activación de los receptores H1, acción que predomina en el músculo liso

bronquial e intestinal, mientras que la relajación a la activación de los

H2.

En las glándulas exocrinas la histamina interviene de manera

importante en la regulación de la secreción de acido gástrico por el

estómago, mediado por receptores H2.

También estimula diversas terminaciones nerviosas; así, si es

liberada en la epidermis genera prurito y en la dermis dolor y a veces

prurito. En la periferia, los receptores neuronales de histamina por lo

común son de tipo H1.

Tipos de receptores

Característ H1 H2 H3 H4

DESCRIPC/ CLONAC

1966 - 1993 1972 – 1991 1983 – 1999 1994 – 2000

EXPRESION Amplia (neuronas, músculo liso, células endoteliales, etc)

Amplia (mucosa gástrica, músculo liso, corazón, etc)

Predomina en Neuronas histaminérgicas

MO y células hematopoyet periféricas

PROT G Gαq Gαs Gi/o Gi/o AGONIST INVERSOS –USO CLINICO

>40. Difenhidramina, loratadina, etc

Ranitidina, cimetidina - -

FUNC HISTAMINA

Prurito, dolor, vasodilatac, ↑permeabilidad capilar, hipotensión, cefalea, ↑FC, broncoconstricción, ↓conducción A-V

↑secreción acida, ↑FC, ↑perm cap, hipotensión, cefalea, cronotrop e inotrop(+) broncodilat, ↑producción de moco en VA

Previene broncoconstric excesiva

Diferenciación de mieloblastos y promielocitos

ACCION EN SNC

Ciclo sueño-vigilia, apetito, regulación térmica, emociones, agresividad, memoria, aprendizaje

Neuroendocrina Recet presinapticos: ↓lib de histam, dopam, serot, NA y Ach

-

Antihistamínicos

Los Antihistamínicos H1, históricamente conocidos como

antagonistas H1 y actualmente reclasificados como agonistas inversos,

son específicos para el receptor H1. Además, algunos antihistamínicos

inhiben la transmisión a través de receptores muscarínicos, α-

adrenérgicos, serotoninérgicos y a través de los canales de iones.

Más de 40 antihistamínicos H1 están disponibles en todo el mundo,

de hecho, estos agentes se encuentran entre los medicamentos más

ampliamente utilizados.

Dependiendo de su actividad en el SNC se clasifican como

antihistamínicos “clásicos” o de primera generación, a aquellos con

acción a nivel del SNC; y antihistamínicos de segunda generación o no

sedantes, con mayor selectividad por los receptores H1 periféricos y

menores efectos a nivel central.

En el siguiente cuadro se observan los antihistamínicos ofertados

en el mercado Argentino en el año 2005, los cuales siguen disponibles a la

fecha; a los que se le suman otros comercializados con posterioridad

como doxopentin, ketotifen, rupatadina y recientemente aprobados para

su importación como la bilastina.

En la última década se han promocionado una serie de nuevos

antihistamínicos, muchos de ellos metabolitos de los ya existentes,

calificándolos como fármacos de “tercera generación”; sin embargo

diversas revisiones han desestimado tal categoría basándose en que no

muestran mayor eficacia y/o aportan mayores beneficios que las terapias

ya existentes, en relación a su posible cardiotoxicidad, efectos sobre el

SNC y potencial de interacciones.

Aplicaciones terapéuticas de los antihistamínicos

Rinitis y conjuntivitis alérgica estacional y perenne

Dermatosis : Urticaria aguda y crónica ; dermatitis atópica o por

contacto; picadura de insectos

Como coadyuvante en edema angioneurótico y anafilaxia

Control de reacciones extrapiramidales inducidas por fenotiazidas

Síndrome vertiginoso

Asma

Resfriado común

Prurito sin base alérgica

Criterios de selección para el uso racional de

antihistamínicos

EFICACIA CLÍNICA

De acuerdo a la evidencia disponible se recomienda que los

antihistamínicos se tomen de manera regular, en lugar de a demanda, a

fin de reducir la inflamación y prevenir síntomas.

No se desarrolla tolerancia a las dosis que logran la eficacia clínica

en los fármacos que han sido evaluados a tal efecto (azelastine vía oral y

nasal, cetirizina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina)

La curva dosis-respuesta para la eficacia es plana en comparación

con la de los efectos adversos, especialmente con el uso de Los

antihistamínicos de primera generación.

El alivio de los síntomas puede ser incompleto, sin embargo, porque

los leucotrienos y otros mediadores desempeñan también un papel en la

inflamación alérgica

Antihistamínicos de primera generación frente los de segunda generación:

La eficacia terapéutica de todos los antihistamínicos es similar

siendo el perfil de efectos adversos lo que les diferencia.

Por lo tanto, a igualdad de eficacia, la selección de un

antihistamínico concreto debería estar basada en consideraciones sobre

el perfil de seguridad, experiencia de uso y coste de la terapia.

La sedación, efecto adverso más molesto de los antihistamínicos clásicos, puede aliviarse si se toma el fármaco por la noche. Además debe ser evaluada en cada caso ya que a veces cede con el tratamiento continuado y en ocasiones puede ser útil en determinados pacientes. AH1 de segunda generación:

La eficacia terapéutica de los antihistamínicos de segunda generación puede considerarse semejante.

Las principales diferencias radican en su comportamiento farmacocinético. La loratadina y la cetirizina tienen una mayor experiencia de uso documentada en ensayos clínicos.

Rinoconjuntivitis alérgica

El primer tratamiento para la rinoconjuntivitis alérgica debiera ser

la identificación y evitación del alergeno relevante lo más precozmente

posible. Raramente es posible, por lo que el tratamiento farmacológico

sintomático suele ser necesario.

Los antihistamínicos alivian el prurito nasal, estornudos, rinorrea y

congestión; prurito conjuntival, lagrimeo y enrojecimiento, y picazón en

la boca, la garganta y los oídos; pero son menos eficaces en controlar la

obstrucción nasal.

Los ensayos clínicos muestran que los pacientes con rinitis alérgica estacional experimentan una buena respuesta al tratamiento, mientras que en rinitis alérgica perenne la respuesta es moderada, ya que predomina más el componente congestivo.

Varios antihistamínicos tienen una eficacia similar para aliviar el

conjunto de los síntomas reportados por los pacientes; las diferencias

estadísticamente significativas reportadas en el alivio de los síntomas

individuales son pequeñas e inconsistentes.

Los antihistamínicos tópicos intranasal u oftálmicos tienen un

inicio de acción más rápido que los antihistamínicos vía oral, pero

requieren de la administración varias veces al día.

Los antihistamínicos son menos eficaces que los corticoides tópicos en la terapia de la rinitis alérgica. Su lugar terapéutico es probablemente como agente único en los casos leves o intermitentes y combinado con corticoides tópicos en los casos graves.

La selección de un antihistamínico H1 para un paciente debe

basarse principalmente en consideraciones relacionadas con la seguridad

y conveniencia.

Urticaria y angioedema

Existen diferentes tipos de urticaria (que se clasifican atendiendo al tiempo de duración de los síntomas o a su mecanismo de acción), todas ellas tienen en común la lesión dérmica característica: el habón. Si el proceso envuelve a la dermis profunda y tejido subcutáneo, hablaremos de angioedema.

El tratamiento idóneo se basa en evitar el factor desencadenante

cuando se conoce y los factores agravantes tales como alcohol, estrés, calor, picantes, etc., siendo el tratamiento sintomático de elección los antihistamínicos.

Los Antihistamínicos reducen el número, tamaño, y duración del

habón y disminuyen el prurito. Son eficaces en el alivio y la prevención

de la urticaria aguda.

Tanto los antihistamínicos de primera como los de segunda

generación parecen tener una eficacia similar en urticaria crónica pero

estudios comparativos adicionales son necesarios.

Aunque el uso secuencial de dos diferentes antihistamínicos en el

mismo día (es decir, un medicamento por la mañana y otra antes de

acostarse) se ha recomendado, esta estrategia no ha sido adecuadamente

evaluada en ensayos con diseños adecuados.

Los antihistamínicos parecen ser eficaces en el tratamiento del

dermografismo y las urticarias físicas, incluyendo colinérgica, inducida

por frío y por presión, pero no parecen ser eficaces en el tratamiento de

cualquiera de vasculitis urticariana o en el angioedema hereditario.

Otros trastornos de las vías respiratorias

A pesar de que los antihistamínicos se usan ampliamente para

aliviar los síntomas de infecciones de las vías respiratorias, otitis media y

sinusitis, la evidencia publicada no apoya esta práctica.

En el caso del resfriado común, los efectos anticolinérgicos débiles

de los antihistamínicos de primera generación quizá aminoren la

rinorrea, pero este efecto secante puede ser más nocivo que beneficioso.

De manera similar, la evidencia actual no apoya el uso de los

antihistamínicos en el asma persistente.

Otras alergias

Los antihistamínicos H1 no deben sustituir a la epinefrina en el

tratamiento de la anafilaxia.

Trastornos del sistema nervioso central y trastornos vestibulares

Aunque no son los medicamentos de elección, los antihistamínicos

de primera generación (difenhidramina) han sido ampliamente

utilizados en el tratamiento del insomnio, y la difenhidramina,

hidroxicina, ciproheptadina, y prometazina para la acatisia, síndrome

serotoninérgico, ansiedad, y otras condiciones que afectan al sistema

nervioso central. El dimenhidrinato, difenhidramina, meclizina y

prometazina bloquean la señal histaminérgica procedente del núcleo

vestibular al centro del vómito en el bulbo raquídeo y por lo tanto son

administrados como antieméticos y para la prevención y el tratamiento

de la cinetosis, vértigo, y trastornos relacionados.

La difenhidramina puede utilizarse para revertir los efectos

adversos extrapiramidales causados por las fenotiazinas.

SEGURIDAD

Efectos adversos

Sistema Nervioso Central

Los antihistamínicos H1 de primera generación como la clorfeniramina,

difenhidramina, hidroxicina y prometazina se unen a los receptores H1 y

bloquean el efecto neurotransmisor de la histamina en el SNC. La

capacidad de estos

medicamentos para penetrar la

barrera hematoencefálica está

relacionada con su

liposolubilidad, bajo peso

molecular, y la falta de

reconocimiento por la bomba de

eflujo (glicoproteína P) que se

expresa en la superficie luminal

de las células endoteliales no

fenestradas de la vasculatura del

sistema nervioso central.

La segunda generación de antihistamínicos son específicos para los

receptores H1 y penetran pobremente en el SNC, debido a su carácter

lipófobo y a su afinidad por la glicoproteína P. Su propensión a ocupar los

receptores H1 del SNC varía desde ninguna para la fexofenadina hasta un

30 % para la cetirizina.

El criterio utilizado para clasificar un antihistamínico como sedante

se basa en tres requisitos: grado de somnolencia (subjetivo), evaluaciones

objetivas de posibles alteraciones cognitivas y de la función psicomotora

y, estudio de ocupación de los receptores H1 en SNC realizados por PET.

Las manifestaciones del SNC aparecen cuando están ocupados más

del 50% de los receptores centrales. Para definir un antihistamínico como

no sedante, la ocupación de receptores en SNC no debería exceder el 20%

cuando son administrados a la dosis máxima recomendada.

Efectos adversos en SNC

Antihist de 1ª generación Antihist de 2ª generación

Relacionados con la ocupación de los receptores H1

Después de dosis usuales puede causar somnolencia, fatiga, mareos, deterioro de la función cognitiva, de la memoria y del rendimiento psicomotor, cefalea, distonía, discinesia, agitación, confusión y alucinaciones. Puede causar efectos adversos en los recién nacidos si son tomados por la madre inmediatamente antes del parto; puede causar irritabilidad, somnolencia o depresión respiratoria en lactantes

Ninguno con fexofenadina, hasta 360 mg /dia. Ninguno con desloratadina, 5 mg, o loratadina, 10 mg, aunque efectos adversos pueden ocurrir a dosis más altas; Cetirizina,10 mg o más, puede causar sedación en adultos. No se observaron efectos adversos en los recién nacidos o lactantes

Estos medicamentos tienen el potencial de conducir a la depresión

del SNC, se han asociado con víctimas mortales en sobredosis accidental

o intencional. Algunos de los antihistamínicos de primera generación son

fármacos de abuso.

Por el contrario, los antihistamínicos de segunda generación están

relativamente libres de efectos adversos relacionados con el SNC.

Toxicidad cardiaca

Los efectos tóxicos cardíacos inducidos por los antihistamínicos

no son un efecto de clase. Los antihistamínicos de primera generación

tienen actividad antimuscarínica y bloqueantes α adrenérgicos y pueden

causar prolongación del intervalo QT relacionada con la dosis.

Los principales efectos adversos cardíacos relacionados con los

antihistamínicos están relacionados con el bloqueo de los canales Ikr,

implicados en el control de la fase de repolarización rápida.

Dos de los primeros antihistamínicos de segunda generación,

astemizol y terfenadina (que fueron retirados del mercado) bloquean

estos canales. Como resultado, estos dos agentes potencialmente

prolongan el potencial de acción cardiaco monofásico y el intervalo QT,

inducen el desarrollo de desaceleración de repolarización, y por lo tanto

puede causar torsades de pointes. Los nuevos antihistamínicos de

segunda generación como cetirizina, desloratadina, fexofenadina, y

loratadina tienen 1/1000 de la potencia en el bloqueo de la corriente de

los canales Ikr.

Existe un mayor riesgo de efectos tóxicos cardiacos con la

utilización de cualquier antihistamínico H1 que prolongue el intervalo QT.

Ante la prescripción de un antihistamínico, una posible

recomendación, aunque no está basada en ensayos clínicos, sería:

Se dispone de escasa información clínica publicada sobre la

prolongación del intervalo QT en relación con la exposición a cetirizina y

loratadina. Los pocos casos de torsade de pointes asociados a loratadina

parecen atribuibles a interacciones farmacológicas, sobre todo con

amiodarona u otros inhibidores de la metabolización. Tampoco se

conocen casos de alargamiento del QT asociados a desloratadina. Se han

publicado dos casos de alargamiento del QT asociados a cetirizina, uno de

ellos por intoxicación en un paciente con insuficiencia renal. En ambos

casos la relación de causalidad fue poco clara. Tampoco se han publicado

casos en relación a la levocetirizina.

Efectos adversos relacionados con el bloqueo de receptores

muscarínicos, α-adrenérgicos, y serotoninérgicos

Los antihistamínicos de primera generación, después de dosis

habituales, pueden provocar midriasis, ojos secos, boca seca, retención

urinaria, estreñimiento, disfunción eréctil, déficit de memoria,

vasodilatación periférica, hipotensión postural, mareos, estimulación del

apetito y aumento de peso (ciproheptadina, ketotifeno)

Están contraindicados en pacientes con glaucoma de ángulo

estrecho o hipertrofia prostática.

Efectos tóxicos secundarios a una sobredosis(mediados por múltiples

mecanismos)

Entre los efectos sobre el SNC puede observarse somnolencia

extrema, letargo, confusión, delirio y coma en los adultos; excitación

paradójica, irritabilidad, hiperactividad, insomnio, alucinaciones y

convulsiones en los lactantes y niños pequeños; en adultos y niños, los

efectos adversos del sistema nervioso central predominan sobre los

efectos cardíacos, puede ocurrir la muerte en cuestión de horas después

de la ingestión del fármaco en los pacientes no tratados.

Otros efectos adversos

Estos efectos incluyen erupción, fotosensibilidad, urticaria, fiebre,

elevación de las enzimas hepáticas y hepatitis y agranulocitosis

CONVENIENCIA

Perfil farmacocinético

A pesar de que no se han descripto diferencias clínicamente

relevantes entre los diferentes antihistamínicos en términos de eficacia

(aún cuando se contrastan los de primera con los de segunda generación),

sí se han reconocido diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas, lo

que hace que se diferencien entre sí por su potencial toxicidad, por lo

tanto estos conocimientos son necesarios al momento de elegir un

antihistamínico, particularmente cuando el paciente pertenece a un grupo

de alto riesgo como son las edades extremas de la vida , el embarazo y los

antecedentes de enfermedad hepática o renal, o cuando van a ser

administrados concomitantemente con otros fármacos y/o algunos

alimentos.

Absorción

La mayoría de los antihistamínicos muestran buena absorción

cuando son administrados vía oral como lo demuestra el hecho de que

alcanzan concentraciones efectivas en plasma en las primeras 3 horas

luego de su administración

Los test de inhibición de pápulas y eritema muestran que la

mayoría de los antihistamínicos tienen efecto sobre estas manifestaciones

también en las primeras 3 horas.

Metabolismo

La mayoría son metabolizados en el hígado por enzimas

pertenecientes al sistema Citocromo P450.

Solamente la cetirizina, levocetirizina y fexofenadina evitan en

grado importante el pasaje hepático. El resto de los antihistamínicos

sufren transformación hepática a metabolitos que pueden ser activos o no

y en los cuales su concentración plasmática dependerá de la actividad del

sistema CitP450.

Esta actividad esta genéticamente determinada (metabolizadores

rápidos y lentos) y también puede verse alterada bajo circunstancias

metabólicas especiales como son los extremos de la vida, enfermedades

hepáticas o interacciones.

Distribución

Se ha demostrado que la glicoproteína P a nivel del SNC participa en

la depuración de ciertos antihistamínicos del SNC como la cetirizina,

fexofenadina, loratadina y desloratadina. En cambio, no contribuye a la

eliminación de los antihistamínicos de primera generación. Esto podría

explicar los efectos sedativos de este último grupo de fármacos y su

ausencia en el grupo de segunda generación.

Eliminación

La mayoría de los fármacos tienen eliminación renal.

Solo algunos poseen eliminación hepática como la fexofenadina

(que se excreta sin metabolizar) o la rupatadina (muy metabolizada).

Interacciones

Las interacciones son características fundamentales en la

farmacocinética de los antihistamínicos ya que en gran medida pueden

verse alteradas su absorción y/o metabolismo.

Estas interacciones descriptas con otras drogas o sustancias se

producen principalmente mediante alguno de los siguientes tres

mecanismos: sistema Citocromo P450, Glicoproteína P y la familia de

polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP).

El sistema Citocromo P450 está compuesto por enzimas

microsomales fundamentalmente ubicadas en los hepatocitos y

enterocitos, por lo tanto el primer punto de metabolización de drogas o

sustancias absorbidas desde el tracto gastrointestinal será el intestino.

Las enzimas de este sistema están agrupadas en 14 familias, de las

cuales CYP2D6 y CYP3A4 son las más relevantes en el caso de los

antihistamínicos.

Para estas 2 isoenzimas varios estudios demuestran que pueden ser

influenciadas por factores del medio ambiente, lo que lleva a que su

actividad posea mayor variabilidad interindividual (principalmente

evidenciado para la terfenadina y la loratadina).

Los pacientes con disminución de la actividad del sistema CitP450

se encuentran con un riego aumentado de desarrollar concentraciones

toxicas de las sustancias que son metabolizadas por esta vía, aun cuando

son utilizadas en dosis terapéuticas sin necesidad de interactuar con otras

sustancias que la inhiban.

La Glicoproteína P constituye un sistema natural de detoxificación

con funciones secretoras y de barrera y es saturable. Se encuentra

desarrollada a nivel intestinal, en canalículos biliares, túbulo proximal

renal, células endoteliales del SNC, placenta, glándulas adrenales y

testículos.

Con respecto a los antihistamínicos de primera generación son

moléculas lipofílicas, todos son metabolizados por el sistema CitP450 (la

mayoría por CYP2D6) y no constituyen sustratos de la Glicoproteína P. Al

ser inhibidores pueden alterar el metabolismo de otras drogas como la

venlafaxina, antidepresivos tricíclicos, B-bloqueantes, antiarrítmicos,

tramadol, etc.

Por el contrario, los antihistamínicos de segunda generación, a

pesar de tener ventaja en relación a los de primera por sus menores

efectos anticolinérgicos y sedantes, tienen efectos adversos relacionados

con la interacción con otras drogas o sustancias.

Estas interacciones ocurren en relación al metabolismo y han sido

ampliamente estudiadas en el caso de la terfenadina, astemizol,

loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, levocetirizina y

rupatadina desde el primer reporte de asociación con arritmias cardíacas

y la administración de terfenadina (arritmias inducidas cuando se

administra con inhibidores de CYP3A4 como eritromicina o ketoconazol).

En términos generales se puede afirmar que los antihistamínicos de

segunda generación son sustratos de la glicoproteína P y muchos están

sometidos a un importante primer paso hepático o intestinal mediado por

el sistema CitP450.

Interacciones relacionadas con el sistema CitocromoP450

Fexofenadina: no es metabolizado por el sistema CitP450 y

aproximadamente el 95 % es recuperada en orina y heces. No se han

detectado efectos adversos cardiacos aún en altas dosis

Loratadina: posee un alto paso hepático sufriendo metabolización casi

completa por el sistema CitP450 (por medio de ambas isoenzimas,

CYP3A4 y CYP2D6). Uno de sus metabolitos es la desloratadina, el cual

luego sufre nueva metabolización llegando al metabolito activo que es la

carboetoxiloratadina. En base a su metabolismo hepático la loratadina

representa un candidato para interacciones farmacológicas con otras

drogas metabolizadas por esta vía. Se ha observado aumento de sus

concentraciones plasmáticas con la coadministración de inhibidores

como la eritromicina, ketoconazol, claritromicina y cimetidina. Sin

embargo sus concentraciones elevadas no parecieran estar implicadas en

complicaciones cardiacas.

Desloratadina: a pesar de que sus concentraciones también aumentan

ligeramente junto con la administración de inhibidores, tampoco se han

detectado cambios electrocardiográficos.

Cetirizina: es un metabolito de la hidroxicina y no posee metabolismo

hepático, por lo tanto, no tiene interacciones con otras drogas vía CitP450.

Tampoco se han observado cambios electrocardiográficos aun cuando se

han administrado 6 veces la dosis recomendada

Rupatadina: es metabolizada por el sistema CitP450 y se han visto

aumento de sus concentraciones secundarias a interacciones por esta vía,

pero no se han documentado efectos adversos cardiacos.

Interacciones con la glicoproteína G

Fexofenadina: es un potente sustrato por lo tanto su biodisponibilidad y

depuración dependen de este sistema. Las drogas que son capaces de

inducirlo (como la rifampicina) disminuyen las concentraciones

plasmáticas de la fexofenadina.

Loratadina: puede actuar como sustrato o potente inhibidor.

Interacciones con alimentos

Es sabido que el jugo de pomelo aumenta las concentraciones

plasmáticas de algunos fármacos como la ciclosporina, los antagonistas de

los canales de calcio, benzodiacepinas, etc. Este efecto es atribuible a su

capacidad de inhibir la isoenzima CYP3A4 a nivel intestinal. También es

conocida su capacidad de inducir la glicoproteína P a nivel intestinal, por

lo tanto las drogas que son sus sustratos pueden disminuir su

biodisponibilidad.

Para el caso de la terfenadina se han visto interacciones similares

con el jugo de pomelo a las observadas con el itraconazol y la

eritromicina.

Se presume que la loratadina también podría interactuar con esta

sustancia.

La fexofenadina no es metabolizada por CYP3A4 pero si interactúa

a nivel de la glicoproteína P y particularmente a nivel de OATP,

consecuentemente se ve una disminución en sus concentraciones

plasmáticas cuando se administra conjuntamente con jugo de pomelo,

como así también con jugo de naranja y de manzana.

Para el caso de la desloratadina no se han reportado interacciones

de este tipo.

Antihistamínicos en Embarazo y lactancia

Algunos estudios han sugerido que el uso de loratadina durante el

embarazo aumenta el riesgo de hipospadia en los recién nacidos, sin

embardo un metaanálisis relativamente reciente que incluyó

aproximadamente 2700 recién nacidos varones de madres que usaron

loratadina no demostró dicha asociación.

En la utilización de antihistamínicos de primera generación (clorfeniramina, hidroxicina, difenhidramina, y dimenhidrinato) durante el embarazo no se han reportado aumentos del riesgo fetal. Datos epidemiológicos sostienen esto último con un meta-análisis que involucró a más de 200 000 participantes, y que concluye que no hubo aumento en cualquier tipo de malformación congénita.

La FDA incluye a la clorfeniramina, difenhidramina, cetirizina y loratadina en la categoría B; mientras que la hidroxicina, ketotifeno, azelastina, epinastina, desloratadina y fexofenadina son incluidas en la categoría C

Aunque los datos sobre el uso de primera generación de

antihistamínicos en la lactancia materna son limitados, sólo una mínima

cantidad de estos fármacos se ha informado que sea secretada en la leche

materna.

Teniendo en cuenta esta exposición mínima del lactante a los

medicamentos a través de la leche materna, el uso de loratadina,

desloratadina y fexofenadina por parte de la madre en dosis terapéutica

estándar es poco probable que dé lugar a efectos adversos y se considera

que es compatible con la lactancia.

Antihistamínicos en pediatría

Los antihistamínicos de primera generación no han sido nunca correctamente estudiados para los grupos de edades pediátricas y, sin embargo, siguen siendo muy utilizados. Los antihistamínicos de segunda generación sí han aportado estudios en niños que permiten conocer su perfil de seguridad, y están disponibles en dosificaciones pediátricas bien documentadas desde el punto de vista farmacológico. Cetirizina y loratadina: no se ha establecido su seguridad en menores de 2

años.

Clorfeniramina e hidroxicina: contraindicadas en recién nacidos.

Fexofenadina, rupatadina, epinastina, bilastina y desloratadina: Como no

se ha establecido su seguridad y eficacia, se aconseja no administrar a

niños menores de 12 años.

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