Seleccionando Estrategias Exitosas en la Cardiopatía
Isquémica Estable
Dr. Daniel Meneses
Cardiólogo Intervencionista
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRONICA
EPIDEMIOLOGÍA DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA CRONICA
La prevalencia aumenta con la edad en ambos sexos:• Aumento de 5-7% en mujeres de 45-64 años de edad a un 10-12% en mujeres de
65-84 años,• Aumento de 4-7% en varones de 45-64 años a un 12-14% en los de 65-84 años.
Curiosamente, la angina tiene una prevalencia más elevada entre la mujeres de mediana edad que en los varones, probablemente debido a la mayor prevalencia de la CI funcional (como la angina microvascular).
Actualmente, la mayor sensibilidad de las pruebas diagnósticas podría contribuir a la alta prevalencia actual de la CI diagnosticada.
Rev Esp Cardiol. 2014;67(2):135.e1-e81
CASO CLÍNICO
FISIOPATOLOGIA
MECANISMOS DE CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE
Obstrucción parcial de arterias
coronarias.
Espasmo focal o difuso en arterias normales o con
placa ateromatosa.
Disfunción micro-vascular.
Disfunción del ventrículo izquierdo
causado por necrosis
miocárdica y/o hibernación miocárdica
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013
CICLO ISQUÉMICO
D.) PresiónDiastólica del VI
C.) Sobrecargade Ca2+
B.) [Na+] Intracelular
A.) Isquemia
1. Por ↑ de corriente lenta de Na⁺
2. Retraso del potencial de acción3. Bloqueo de Na/K ATPasa
4. Regulación alterada de la bomba Na/Ca⁺
5. ↑ Contracción sostenida6. ↑ Consumo de ATP7. ↑ Tono diastólico8. ↓ Relajación ventricular9. ↑ Disfunción eléctrica
Belardinelli et al. Eur Heart. 6 (Suppl. I):13-17, 2004
Consecuencias de la disfunción de la Corriente Tardía de Na⁺
MANIFESTACIÓN CLÍNICA
“Síntomas que se provocancon el esfuerzo o las comidasque se alivian con el reposo,que se sienten como un doloro sensación desagradable enel pecho, que provocasensación de muerteinminente si el dolorcontinúa”
: “Dolor, opresión o malestar, generalmente torácico, atribuible a isquemia miocárdica transitoria”
ANGINA
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013
Clasificación de la gravedad de la Angina según la Canadian Cardiovascular Society (CCS)
CLASE I La actividad física habitual, como caminar y subir escaleras, no produce angina. Aparece anginacon ejercicio extenuante, rápido o prolongado durante el trabajo o el ocio.
CLASE II Ligera limitación de la actividad habitual. Aparece angina al caminar o subir escalerasrápidamente, caminar o subir escaleras después de las comidas, con frio, viento o estrésemocional o solo a primera hora de la mañana; al caminar mas de dos manzanas en terrenollano o subir mas de un piso de escaleras a paso normal y en condiciones normales.
CLASE III Marcada limitación de la actividad física habitual. Aparece la angina al caminar una o dosmanzanas en terreno llano o subir un piso de escaleras en condiciones y paso normales.
CLASE IV Incapacidad para desarrollar cualquier actividad física sin angina. El síndrome anginoso puedeestar presente en reposo.
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal Advance, 2013
IMAGENOLOGÍA DIAGNÓSTICA
2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology., 2013
Identificación temprana de Factores de Riesgo CV
Pruebas dinámicas (p.ej: prueba de esfuerzo) para
identificación precoz de CIE
Intervenir Tempranamente en
pacientes con Riesgo CV (ASA, Estatinas,
IECAs/ARA II)
Tratamiento eficaz y seguro para el
paciente con CIE diagnosticada
1
2
3
4
¿QUÉ NOS SUGIEREN LAS GUÍAS ?
IB
IA
IB
2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease. American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Circulation 2012.
TRATAMIENTO
ACTUALIZACIÓN DE TERAPIA INDIVIDUALIZADA EN LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE
PRIMERA LÍNEAI. Nitratos de corta acción :
a) Ningún estudio en CIE. b) No es un fármaco para uso crónico.c) Efectos secundarios y taquifilaxia.
II. BCC: a) Debido a que existen DHP y No-DHP se debe de
individualizar al paciente. b) BCC de corta acción: deletéreo (↑ riesgo de IAM y tasas de
mortalidad). c) Verapamilo en CIE (↑ riesgo de Bloqueo AV, bradicardia y
falla cardíaca).III. B-Bloqueadores:
a) Debe de ser individualizado el paciente por sus efectos hemodinámicos (PA y FC).
SEGUNDA LÍNEAI. NLA:
a) Taquifilaxia y efectos adversos.b) Se ha relacionado con disfunción endotelial y
acumulación de radicales libres.c) Efectos hemodinámicos en pacientes con
comorbilidades.II. Nicorandil:
a) Sólo disponible en Inglaterra.b) Se publicó advertencia de serios efectos adversos.c) No hay suficiente evidencia científica importante.
III. SEGUNDA LÍNEAIII. Ivabradina:
a) Resultados del SIGNIFY no beneficiosos para CIE.b) Pacientes con FC > 70 lpmc) FDA no lo indica en CIE como anti-anginoso.d) Contraindicación en pacientes con Fibrilación Atrial
IV. Trimetazidina:a) EMA publicó efectos adversos serios que se habían reportado, así como la
precaución de utilizarlo en pacientes de tercera edad y con deterioro renal (limitación por la edad y los diabéticos que poseen nefropatía diabética).
b) No existe suficiente evidencia científica importante.c) FDA no lo indica en CIE como anti-anginoso
V. Ranolazina:a) Mayor evidencia científica con parámetros de tolerancia a ejercicio y parámetros
clínicos.b) Hemodinámicamente neutroc) Efectos favorables en el perfil metabólico del paciente (↓Hb1Ac)d) Aprobado por FDA.
EVIDENCIA CIENTÍFICA
EVIDENCIA CIENTÍFICA
CARISAN=823
AnginaCrónica
Ranolazinavs placebo
Más tratamientoestándar
ERICAN=565
AnginaCrónica
Ranolazinavs placebo
Másamlodipina 10mg
MERLINTIMI-36N=6560
SCA-SEST
Ranolazinavs placebo
Más tratamientoestándar
MARISAN=191
Angina Crónica
Ranolazinavs placebo
Total de pacientes estudiados = 9,088
TERISAN=949
Angina Crónicay DM
Ranolazinavs placebo Más 1 o 2
antianginosos
2004 2004 2006 2007 2013
RANOLAZINA: NO AFECTA PRESIÓN ARTERIAL NI FRECUENCIA CARDIACA
0 3 6 9 12 15 18
10.000
20.000
30.000
40.000
Pro
du
cto
fre
cu
en
cia
-pre
sió
n
(mm
Hg
·min
-1±
EE
)
Minutos en prueba de esfuerzo
Placebo n=96 71 75 49 28 4 1Ranolazina n=97 73 76 66 31 8 1Atenolol n=97 73 75 57 24 1 0
** * * *
Atenolol
Placebo
Ranolazina
* p<0,001 vs placebo
Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.
RANOLAZINA: EFICACIA ANTIANGINOSAC
am
bio
desd
eel
valo
rb
asal(
seg
) Concentraciones PicoConcentraciones Valle
***
** **
*****
* *
**
*
50
100
150
Duración deejercicio
Tiempohasta angina
Tiempo hasta depresión ST de
1 mm
Duración deejercicio
Tiempohasta angina
Placebo 750 mg de Ranolazina BID 1.000 mg de Ranolazina BID
Tiempo hasta depresión ST de
1 mm
Chaitman BR, et al. JAMA 2004;291:309-16
CARISA
Media Semanal de episodios de Angina Pectoris durante 6
emanas
*p=0,028
5
0
1
2
3
4
Placebo Ranolazina1000 mg BID
Med
ia d
e e
pis
od
ios
de
an
gin
a p
ecto
ris
sem
an
ale
s 4,3
3,3*
23%de reducción de la frecuencia de
la angina
Stone P, et al. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):566-75
RANOLAZINA: EFICACIA ANTIANGINOSA
ERICA
Variable principal
8,1
16,4
21,1
5,6
12,5
16,5
0
5
10
15
20
25
Empeoramiento
Angina
Isquemia
Recurrente
Placebo (n=1.776)Ranolazina (n=1.789)
Po
rcen
taje
(%)
p=0,048
p=0,005
p=0,002
Incremetno de
Terapia Anti-
anginosa
HR: 0,78% (IC95: 0,67-0,91)
Wilson SR et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1510-6
RANOLAZINA: SUB-ANÁLISIS EN BASE A LA PRESENTACIÓN ANGINOSA
MERILIN TIMI 36
ACTUALIZACIONES
RANOLAZINAEfecto
Antianginoso
Efectos en Hb1Ac
Isquemia Microvascular
Disfunción Sistólica / Diastólica
Efecto Antiarrítmico
RANOLAZINAEfecto
Antianginoso
Efectos en Hb1Ac
Isquemia Microvascular
Disfunción Sistólica / Diastólica
Efecto Antiarrítmico
Efecto Antianginoso
RANOLAZINA
CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE Y ANGINA PECTORIS
0
2
4
6
8
10
Médico PacienteCal
idad
de
vid
a p
rom
ed
io (
95
% I
C)
Calidad de vida referida por el paciente y el médico en base a escala numérica análoga de imposibilidad
Fase Inicial Fase Seguimiento
-43.7%p<0.001
-44.9%p<0.001
Severa imposibilidad
diaria
No imposibilidaddiaria
Au
men
to d
e Im
po
sib
ilid
ad d
iari
a
ESTUDIO ARETHA
1. 1,537 pacientes con quienes se inició Ranolazina por Angina Crónica Estable.
2. Resultados estadísticos significativos:a. Diminución de Episodios semanales de Angina
Pectoris (p>0.001)
b. Disminución en Requerimiento semanal de Nitratos de corta acción (p>0.001)
c. Mejora en la Calidad de Vida del paciente (p>0.001)
RANOLAZINAEfecto
Antianginoso
Efectos en Hb1Ac
Isquemia Microvascular
Disfunción Sistólica / Diastólica
Efecto Antiarrítmico
Efectos en Hb1Ac
RANOLAZINA
DIABETES MELLITUS Y CARDIOPATÍA ISQUÉMICA ESTABLE
1. La DM es un factor de riesgo CV muy prevalente y muy importantehoy en día.
2. La con Ranolazina en éstos pacientes, otorga un beneficioantianginoso, y también un descenso de la HbA1c SIN predisponer a hipoglicemias al paciente diabético.
3. Ranolazina se convierte en una opción terapéutica adyuvante muy fuerte y segura para disminuir el riesgo cardiovascular isquémico y contribuir a la mejora metabólica del paciente diabético.
RANOLAZINA Y DIABETES MELLITUS
POSIBLE MECANISMO POR EL CUAL RANOLAZINA ↓HbA1c:
Se encuentra aún en estudio el mecanismo específico por el cualRanolazina desciende la HbA1c en los pacientes diabéticos sin embargose ha concluído hasta ahora que:
“La Ranolazina inhibe la secreción de glucagón al bloquear la isoforma de canales de Sodio (Nav1.3) en las células
α–pancreáticas, conllevando a una diminución de
glucagón-glucosa en modelos animales diabéticos”
Diabetes Care 2015;38:1189–1196
RANOLAZINAEfecto
Antianginoso
Efectos en Hb1Ac
Isquemia Microvascular
Disfunción Sistólica / Diastólica
Efecto Antiarrítmico
Isquemia Microvascular
RANOLAZINA
ANGINA MICROVASCULAR PRIMARIA
ANGINA MICROVASCULAR
DEFINICIÓN:
1. Angina de esfuerzo
2. Hallazgos compatibles con isquemia miocárdica o disfunción coronaria
3. Angiografía que evidencie coronarias normales
4. Ausencia de alguna otra enfermedad cardíaca específica (angina variante, cardiomiopatía o valvulopatía)
EPIDEMIOLOGÍA:
Se estima que un 30% de pacientes con angina estable tienen disfunción microvascular.
De las angiografías indicadas en pacientes con sospecha de isquemia miocárdica; ésta es reportada con coronarias normales (o con cambios insignificantes) en un 41% en Mujeres y un 8% en Hombres.
Park J., et al Microvascular Angina: angina that predominantly affects women, Korean Journal of Internal Medicine, 2015
MERLINTIMI-36N=6560
SCA-SEST
Ranolazinavs placebo
Más tratamientoestándar
2007
Mostró que las mujeres tuvieron menosEnfermedad Coronaria Obstructiva
en comparación con hombres;y se observó que las mujeres tuvieron
29% de reducción en isquemia recurrente conRanolazina (cambio que no se evidenció
fuertemente en hombres)
Conclusiones: Las pacientes (n=20) con Ranolazina presentaron una
mejoría en el SAQ, incluyendo estabilidad de la angina (p = 0.008), capacidad funcional (p= 0.0046) y calidad de vida (0.021).
Pacientes con reserva de flujo coronario < 3.0 presentaron una mejoría significativa en el Índice de perfusión miocárdica residual.
Metha P, et al. Ranolazine Improves Angina in Women with evidence of Myocardial Ischemia but No Obstructive Coronary Artery Disease, Journal of American Collage of Cardiology, 2011
Conclusiones: Los pacientes (n=58) con Ranolazina
mostraron una mejoría en la puntuación SAQ: capacidad funcional (p<0.01), estabilidad de la angina (p<0.01), frecuencia de la angina (p<0.01), calidad de vida (p=<0.01).
Los pacientes con Ranolazinapresentaron una mejoría en los parámetros de reserva de flujo coronario.
RANOLAZINAEfecto
Antianginoso
Efectos en Hb1Ac
Isquemia Microvascular
Disfunción Sistólica / Diastólica
Efecto Antiarrítmico
Disfunción Sistólica / Diastólica
RANOLAZINA
PARÁMETROS SISTÓLICOS, DIASTÓLICOS Y PREFUSIÓN MIOCÁRDICA
Modified from: Venkataraman R, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2:1301-9.
Estrés antes de RanolazinaTDP* = 25% de VI
Estrés después de Ranolazina (4 s)TDP = 11% de VI
IsquemiaBasal Polar
Estudio de pacientes con presencia conocida o sospecha de enfermedad coronaria y defectos de perfusión reversibles en las imágenes de perfusión miocárdica por SPECT.
Cuatro semanas de tratamiento con Ranolazina (hasta 1,000mg dos veces al día) agragado a sutratamiento convencional anti anginoso.
En reposoTDP = 0% de VI
PDS: Tamaño de defecto de perfusión por SPECT; VI: ventrículo izquierdo
RANOLAZINA Y PERFUSIÓN MIOCÁRDICA
Tratamiento con Ranolazina:• Mejora en el tiempo de ejercicio vs. basal (425±105 s vs. 393±116 s, p=0.017).• Mejoría de la angina en el 75% de pacientes (n=15) después del tratamiento.• Mejoría en el patrón de perfusión miocárdica en 70% de pacientes (n=14).
E’ = pico lento en velocidad doppler tisularDT = tiempo de desaceleraciónICT = contracción isovolumétricaIRT = tiempos de relajaciónET = tiempo de ejecciónMPI = índice de performance miocárdico
Conclusiones: En los pacientes (n=22) con
Ranolazina, la función ventricular izquierda global fue significativamente mejorada (p<0.001).
Los cambios positivos observados en ecocardiografía fueron consecuencia de la mejora en los parámetros sistólicos y diastólicos.
Figueredo V, et al. Improvement in Left Ventricular Systolic and Diastolic performance during Ranolazine treatment in patients with stable angina, Journal of Cardiovascular pharpacology and therapeutics, 2011
RANOLAZINAEfecto
Antianginoso
Efectos en Hb1Ac
Isquemia Microvascular
Disfunción Sistólica / Diastólica
Efecto Antiarrítmico
Efecto Antiarrítmico
RANOLAZINA
ARRITMIAS CARDÍACAS Y POSIBLE ROL DE RANOLAZINA
RANOLAZINACorriente
tardía de Na⁺
Co
rriente
re
tardad
a de K
⁺ (ráp
ido
s y lento
s)
RA
NO
LAZI
NA Efectos Atriales Selectivos
Inhibición/regulación de corriente rápida de Na⁺
↑ Período refractario efectivo
Inhibición/regulación de corriente retardada de
K⁺(rápida)
↑ Eficacia del potencial de acción
Inhibición de corriente lenta de Na⁺
↓ Despolarizaciones tempranas / tardías
Efectos Ventriculares
Inhibición de corriente lenta de Na⁺
↓ Despolarizaciones tempranas / tardías
↓ Proarrítmias
↓ TV no sostenida
Inhibición/regulación de corriente retardada de
K⁺ (rápida)
↑ Eficacia del potencial de acción
↓ Riesgo de FV
Polytarchou K and Manolis A. Ranolazine and its Antiarrhythmics Actions , Cardiovascular and Hematological agents in medicinal chemestry, 2015
Conclusiones: En los pacientes (n=41) que presentaban FA debutante post-operatoria, el tiempo de
conversión a ritmo sinusal fue significativamente menor en los pacientes que se encontraban con terapia antiarrítmica con amiodarona y ranolazina (p<0.001).
La combinación de amiodarona-ranolazina fue una terapia superior en el tratamiento de cardioversión de la FA debutante post-operatoria comparada con amiodaronacomo monoterapia.
ESTUDIO HARMONY
134 pacientes con FA paroxística y aberrada (con marcapasos) a quien se le administró bajas dosis de Dronedarona y Ranolazina .
Resultados estadísticos: Diminución de Episodios desencadenados de
FA se redujo en un 59% con dosis de RAN 750mg BID/ DRO 225mg BID (p=0.008)
Diminución de Episodios desencadenados de FA se redujo en un 43% con dosis de RAN 750mg BID/ DRO 105mg BID (p=0.072)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Conversión a las 24 hrs Conversión a las 12 hrs
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s (%
)Tasa de conversión farmacológica en base a tiempo
Amiodarona +Ranolazina
Amiodarona
p= 0.024
p= 0.021
0
5
10
15
20
Amiodarona + Ranolazina Amiodarona
Tie
mp
o p
ara
con
vers
ión
en
Ho
ras
Tiempo para conversión de FA a Ritmo Sinusal
p= 0.001
0%
20%
40%
60%
80%
100%
AI < 46mm AI ≥ 46mm
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s (%
)Conversión farmacológica a las 24hr según tamaño del Atrio Izquierdo (AI)
Amiodarona + Ranolazina
Amiodarona
p= 0.02p= 0.77
Conclusiones: En los pacientes (n=121) que presentaban FA debutante, la tasa de
conversión a ritmo sinusal fue mayor en los pacientes que se encontraban con terapia antiarrítmica con amiodaron y ranolazina: o A las 24h (p=0.024) o A las 12h (p=0.021)
Finalmente el tiempo de conversión medio a ritmo sinusal fue significativamente menor en el grupo de terapia combianda (p=0.001).
La combinación de amiodarona-ranolazina fue una terapia superior en el tratamiento de cardioversión de la FA debutante comparada con amiodarona como monoterapia.
RESUMEN DE RANEXA