Biología Humana, Salud y Hábitos Saludables (FEMM) curso 2010/11
Sol y Melanomas
Celia Jiménez-Cervantes FrigolsDpto. Bioquímica y Biología Molecular B. Facultad de Medicina, Universidad de Murcia
LA PIEL: UN EPITELIO MULTIESTRATIFICADO
Tipos celularesFibroblastosQueratinocitosMelanocitosC. LangerhansC. Merkel
Glándulas ecrinasGlándulas sebáceasBulbos pilosos
Estructuras anejas
EPIDERMIS
DERMIS
HIPODERMIS
MelanocitoQueratinocitos
MelanosomasEstrato basal
Estrato espinoso
Estrato granuloso
Estrato córneo
LA RADIACIÓN SOLAR INDUCE LA PIGMENTACIÓN EN LA PIEL
- La radiación solar induce la liberación de MSH por los queratinocitos.- La pareja MSH/MC1R es el principal determinante de la síntesis de melaninas en humanos.- Los melanosomas cargados de melaninas se transfieren a los queratinocitos.- La melanina dispersada por la piel absorbe eficientemente la radiación solar y evita daños celulares y eritema.-
Los albininos son hipersensibles a los efectos negativos de la radiación solar.- Los individuos pelirrojos sintetizan feomelaninas en vez de eumelaninas y carecen de fotoprotección.
PigmentaciónProliferación
FGF, HGF, SCF MSH, ACTHp53 ↑
Pigmentación
-Tipos:
Cáncer de piel “no melanoma”Cáncer de piel “melanoma”
- Incidencia del melanoma
- Evolución, Diagnóstico y Pronóstico
EL CÁNCER DE PIEL
ETAPAS PROLIFERATIVAS EN LA FORMACIÓN DE UN TUMOR
WORLD Male Female Both sexes
Population
(thousands) 3402841 3347220 6750061
Number
of
new
cancer
cases
(thousands) 6617.8 6044.7 12662.6
Age-standardised
rate
(W) 203.8 165.1 181.6
Risk
of
getting
cancer
before
age
75
(%) 21.2 16.5 18.7
Number
of
cancer
deaths
(thousands) 4219.6 3345.2 7564.8
Age-standardised
rate
(W) 128.6 87.6 106.1
Risk
of
dying
from
cancer
before
age
75
(%) 13.4 9.1 11.2
+ proliferación+ senescencia
+ invasión+ /- adhesión
+ proliferación- senescencia- apoptosis
Inhibición de genes supresores
Activación de oncogenes
.. . .
.. .. . .
.
... .
..
..
. ..
.. .
. .
..
Cada año se diagnostican unos 2-3 millones de casos de cáncer de piel en el mundo.
Según el tipo celular se clasifica en:- Carcinoma de células basales: Muy frecuente en raza blanca.- Carcinoma de células escamosas o epidermoide : no metastatiza, 20-25 % de los cutáneos.
Tienen buen pronóstico. 0,1% del total de fallecidos por cáncer.
- Melanomas Unos 160,000 casos en todo el mundo. 1.5 % del total de tumores.Los menos frecuentes de piel.Muy agresivos.
El cáncer de piel es el tercero más frecuente entre todos los tipos de cáncer humanos.
Células Basales
Células Escamosas
Superficie de la piel
EL CÁNCER DE PIEL: TIPOS
Alrededor del 81% de los casos se localizan en países desarrollados.
Se conocen más de 200 tipos de cáncer humano distintos.
EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EL MUNDO (2010)
Incidencia
Constante incremento de la incidencia en países de raza blanca.Causa del aumento de incidencia: hábitos relacionados con la exposición solar.
Menor incidencia en individuos de otras razas.Mayor incidencia en países que reciben altos índices de irradiación solar.
Evolución de la incidencia de melanoma en EEUU en el último cuarto del siglo XX (datos del NCI)
y en la última década
El melanoma es uno de los cánceres de incremento más rápido en la mayoría de poblaciones.
Incidencia crece al 4% anual y se ha triplicado en 40 años.
1% del total de tumores malignos en 1975, 3% en 2010.
Incidencia
Mortalidad
EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EEUU
Sin embargo, durante los últimos 10 años la incidencia ha dejado de aumentar en EEUU.
Cas
os /
100
000
habi
tant
es
Fuente:
Casos/100,000 habitantes/año
En Europa, la incidencia varía considerablemente (hasta x7).
La incidencia tiende a ser mayor en los países del Norte en comparación con la zona mediterránea.
EL MELANOMA: INCIDENCIA EN EUROPA
EL MELANOMA: INCIDENCIA EN ESPAÑA
Fuente: Servicio de Epidemiología,Consejería de Sanidad, CARM
En España se diagnostican unos 3.200 casos anuales. Más frecuente entre mujeres (2,7% de los femeninos) que entre hombres (1,5%). Incidencia media en España: 9 casos/100.000 habitantes.
EL MELANOMA: RELACIÓN V/M y LOCALIZACIÓN ANATÓMICA
EL MELANOMA: LOCALIZACIÓN ANATÓMICA
23% Cabeza y Cuello 7%
50%* Tronco** 34%
12% Brazos 21%
15% Piernas 38%***
* Espalda sobre todo
** Incluido abdomen, espalda, caderas y hombros
*** Parte de atrás de las piernas sobre todo
SUBTIPOS SEGÚN CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS:
- Melanoma de Extensión Superficial70% del total.Sobre un nevus previo. Espalda (V) y piernas (M).
- Melanoma Nodular10-30% del total.Crecimiento muy rápido. El más agresivo.Troco, cabeza y cuello (V) y piernas (M).
- Lentigo maligno Melanoma2-4% del total.Muy grandes. Libre de metástasis. Mejor pronóstico.Cara, mejillas, nariz, cuello.
- Melanoma Lentiginoso Acral2-8% del total.En zonas del cuerpo no expuestas. Metastatiza.
TIPOS SEGÚN PREDISPOSICIÓN:
- Melanoma familiarContribución genética hereditaria.Descrito en 1820 por un Médico General.Confirmada la carga hereditaria en los últimos 20 años.8-12 % del total.Pocas veces sobre nevus displásico familiar (DNS). Manifestación clínica temprana.
-Melanoma esporádicoMás del 80 % del total.29-40 % proceden de nevus previos.Manifestación clínica más tardía.
EL MELANOMA: CLASIFICACIÓN
Melanoma
EL MELANOMA: FASES DE PROGRESIÓN
- Localización de los melanocitos restringida a la capa basal epidérmica
- Fase de crecimiento radial - Pueden invadir la epidermis- No invaden la dermis- No metastatizan- Procede recesión quirúrgica
- Fase de crecimiento vertical- Invaden la epidermis y la dermis- Metastatizan- Muy mal pronóstico
Melanocitos
MelanomaMelanoma
MelanocitosPiel normal
MelanomaRGP
MelanomaVGP
Invasión epidérmica
Invasión epidérmica
Invasión dérmica
Invasión dérmica
Normal
Melanoma
A
B
C
D
Asimetría
Bordes
Color
Diámetro
EL MELANOMA: DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO
Fundamental el diagnóstico precoz, ya que el melanoma VGP no es operable. Importante concienciación personal y sanitaria para detectar la enfermedad en fases tempranas.Test clínico muy sencillo:
regla del ABCDE. Poco específico, en caso de duda: biopsia para análisis histológico con marcadores (MART-1 y HMB-45). Poco sensibles y específicos.
Tratamiento quirúrgico del RGP. Pronóstico según el Índice de Breslow y el nivel de Clark.
EL MELANOMA: ETIOPATOGENIA
- Factores de riesgo exógenos:- Exposición a la luz UV
- Factores de riesgo endógenos:- Fototipo- Lesiones previas- Genes de alta penetrancia
ESPECTRO DE LA RADIACIÓN SOLAR: PENETRACIÓN EN LA PIEL Y EFECTOS
UVAUVBUVC Luz visible
Eritema, Bronceado duradero
Cáncer de piel Basocelular y Espinocelular
Alergias, Fotoenvejecimiento,
Bronceado rápidoMELANOMA
Detenidos por la capa de ozono
No producen efectos nocivos
50%
5%
0%
100%
La “firma” del daño en el ADN causado directamente por UVB es la aparición de fotoproductos: anillos de ciclobutano y dímeros de pirimidina que conducen a mutaciones en el ADN, son las transversiones CC TT o C T.Esta firma aparece muy frecuentemente en genes como p53, en carcinomas de células basales o escamosas.En el melanoma esporádico el gen más dañado es B-RAF, pero las ~ 20 mutaciones descritas no corresponden a la firma del UVB.
DAÑO MOLECULAR PRODUCIDO POR UVA Y UVB
UVAUVB
ROS
p53
MELANOMA
TransversionesCC TT
C T
menos penetrantemás energéticaalcanza queratinocitosNo llega a melanocitos
CÁNCER DE PIEL NO MELANOMACÁNCER DE PIEL NO MELANOMAMELANOMA
Energía insuficientepara daño directo del ADN
Genera especies de oxígeno reactivas que dañan el ADN
Daño fotoquímico directo en ADN
más penetrantemenos energéticaalcanza queratinocitosllega a melanocitos
BRAF
10% de los efectos adversos90% de los efectos adversos
1,11,0
29,7 (x 27)
19,1 (x 19,1)
Riesgo/100.000 de desarrollar melanoma en la población estadounidense
(Datos SEER, NCI)
Negros
Blancos
Casos cáncer de piel/100,000 hab./año
EL MELANOMA: RELACIÓN CON EL TIPO DE PIEL Y EXPOSICIÓN AL SOL
Riesgo diferente para población de distinto color sometida a la misma radiación solar.
Riesgo aumentado para la misma población sometida a mayor radiación solar.
FOTOTIPOS DE PIELAlgunos fototipos de piel están protegidos frente al daño de la luz sobre la epidermis y otros están sensibilizados
% Rubios/Pelirrojos
> 80%
50 – 79 %
20 – 49 %
1 – 19 %
Incidencia(casos/100,000 habitantes)
RELACIÓN INVERSA ENTRE CASOS Y FOTOTIPO
Es de vital importancia la fotoprotección en individuos RHC, niños y personas mayores:
- Máxima incidencia de radiación solar entre 12-16 h. El agua no filtra, los cristales sí.- Son útiles los filtros solares, tras una buena aplicación (30 min antes de la exposición y cada 30 min).- El FPS (factor de protección solar) = t eritema con protección/ t eritema sin protección.- Individuos RHC deberían usar FPS > 30 para estar protegidos.
- Los antioxidantes se asocian con la prevención del daño genético.
- Las prendas de vestir con alto factor de protección (lino, poliéster, licra).
EL FENOTIPO “RHC” POSEE UN ALTO RIESGO DE MELANOMA
- Tienen pelo pelirrojo, pecas, piel muy clara.- Nunca se broncean, se queman facilmente.- Poseen mutaciones inactivadoras en MC1R- No tienen eumelaninas, no absorben la luz.- La luz UV ejerce su efecto mutagénico sobre ADN- Tienen un alto riesgo de padecer cáncer de piel.
-
MC1R considerado un gen modificador del riesgo.
Pigmentación
Fototipos I y II
p53 ↑
Mutación inductora deproliferación:
RAS, RAF, MEK, ERK
Mutación inhibidora de antioncogenes:
CDKN2A (p16 y p14)
Mutaciones supresoras de apoptosis
p53, PTEN
Cambios en la adhesiónE-cadherina→ N-cadherina
Expresión MMP2Otros
Evento Benigno
Premaligno
HiperplasiaBiológico Senescencia
InmortalesDediferenciados
InmortalesDediferenciados
ETAPAS DE PROGRESIÓN HACIA MELANOMA
Genético
Melanocitos Nevus (lunar)Melanocitos Nevus (lunar) Invasión epidérmicaNevus atípico Melanoma Inv epidérmica
Inv dérmica
Frecuencia RAS: 15-30 %RAF: 50-70 %
p53: 10 %PTEN: 5-20 %
Familiar : 30-70 %Esporádico: 0.2-2 %
Piel normal MelanomaRGP
MelanomaVGP
AUMENTO DEL RIESGO SI EXISTEN MUTACIONES DE ORIGEN HEREDITARIO
Mut
acio
nes
here
dita
rias
en h
uman
osC
DK
N2A
, CD
K4,
MC
1R
Mutaciones espontáneas
Modulaciones epigenéticas
- Las células con mutaciones de origen hereditario recorren un camino genético más corto antes de malignizarse.- Ejemplo: Nevus o lunares benignos:
Más del 80 % BRAF*: latentesSi eran CDKN2A* por línea germinal: melanoma RGPSi acumulan mutaciones: melanoma VGP y matástasis.
NRASBRAF
CDKN2APTEN AKT p53
Piel normal Nevus RGP VGP Metástasis
El MC1R es un gen de susceptibilidad de penetrancia moderada que coopera fuertemente con CDKN2A
CDKN2A + MC1R
CDKN2A + MC1R
CDKN2A + MC1R
CDKN2A + MC1R
Edad (años)
Variante
Prob
abili
dad
de d
esar
rolla
r mel
anom
a
Consenso
Mutación enPenetranciap16 MC1R
++
-+
50 %84 %
Edad de apariciónMelanoma
- + 15 % 82.4
3.9058.1
7.2337.8
1.75
MC1R: GEN MODIFICADOR DEL RIESGO DE MELANOMA FAMILIAR
Melanocitos Nevus (lunar)Melanocitos Nevus (lunar) Invasión epidérmicaNevus atípico Melanoma Inv epidérmica
Inv dérmica
MELANOMA: TRATAMIENTO- Las células de melanoma son muy resistentes a la quimioterapia y radioterapia convencionales.- Es debido a su extremada resistencia a la apoptosis.- La inmunoterapia postoperatoria tampoco es efectiva y además es tóxica.
- La terapia dirigida frente a oncogenes abre una posibilidad de “tratamiento a la carta”:- Inhibición de quinasas hiperactivas- Activadores de fosfatasas silenciadas
- Tratamientos frente a la vía de RAS/RAF/MEK-
---vía de p16/p14 ---
-vía de PTEN/PI3K/AKT
Mutación inductora deproliferación:
RAS, RAF, MEK, ERK
Mutación inhibidora de antioncogenes:
CDKN2A (p16 y p14)
Mutaciones supresoras de apoptosis
p53, PTEN
Cambios en la adhesiónE-cadherina→ N-cadherina
Expresión MMP2Otros
Piel normal MelanomaRGP
MelanomaVGP
TibifarnibSorafenibCHIR-265
PD0325901AZD6244
PD0332991 TemsirolimusEverolimus
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