Dr.J.Ferrer Márquez
Hospital de Sagunto
Servicio de Urgencias
02/10/13
Staccato de
Loxapina
una innovación
para la Agitación
EMERGENCIAS PSIQUIÁTRICAS
1. TRASTORNOS POR ANGUSTIA, ANSIEDAD Y DEL ESTADO DE
ÁNIMO (Casi el 40% de las EP).
2. INTOXICACIONES, INTENTOS DE SUICIDIO (IDEAS O AMENAZA SUICIDA).
3. AGITACIÓN PSICOMOTRIZ .
¿Qué es la agitación?
Síndrome englobado dentro de los trastornos de la conducta.
Batagglia en el 2005
“La agitación puede definirse en un sentido amplio como un estado aumentado de actividad
motora acompañada de tensión mental”.
Conductas a seguir :
• Prevenir la violencia inmediata : mantener la integridad física del paciente y el
personal.
• Explicitar la intención de ayuda
• Evaluación clínica
• Ofrecer medicación (preferencia del paciente)
• Medicación Oral/IM
• Contención mecánica (personal suficiente, capacitado y coordinado)
• Actitud terapéutica nunca represiva
Allen MH et al. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. J Psychiatr. 2005, Suppl 1. 5-108.
Contención verbal: Aproximacion no coercitiva/ colaboración del paciente
Evitar escalada de síntomas
Contención verbal
Inquietud psicomotor
Agitación extrema/agresividad
Contención verbal
Inquietud psicomotor
Agitación extrema/agresividad
“Evitar la contención forzada del paciente e inyecciones involuntarias puede reducir el riesgo de agresiones al staff y material sanitario así como reforzar la alianza
médico-paciente, fundamental para el éxito del tto” (Zeller SL, Rhoades R. Systematic reviews of assessment measures and pharmacologic treatments for agitation.
Clin Ther. 2010;32:403–25.)
2. Si no resolución: Primera línea de tratamiento: Medicación Oral
Evitar medidas coercitivas/agresivas (IM)
Allen MH et al. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. J Psychiatr. 2005, Suppl 1. 5-108.
Medicación oral
Contención verbal
Inquietud psicomotor
Agitación extrema/agresividad
Medicación oral
Allen MH et al. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. J Psychiatr. 2005, Suppl 1. 5-108.
“La restricción del paciente permanece como opción pero sólo en agitación severa y cuando el resto de medidas han sido agotadas” (Zeller SL, Rhoades R. Systematic
reviews of assessment measures and pharmacologic treatments for agitation. Clin Ther. 2010;32:403–25.)
3. Si no resolución: Restricción + Medicación IM
Contención del paciente
IM/restricción
Objetivo: conseguir la rápida tranquilización del paciente,
calmándolo, pero permitiendo su colaboración y
compromiso con su tratamiento.
No invasivo y fácil de administrar
Rapidez y eficacia
Calma pero no sede
Acción en la patología de base
Tener un buen perfil de seguridad
Allen MH et al. The Expert Consensus Guideline Series. Treatment of behavioral emergencies. J Psychiatr. 2005, Suppl 1. 5-108.
Tratamiento ideal de la agitación
Stacatto Loxapina ® polvo para inhalación para episodios de agitación en
pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar
Staccato de Loxapina : Qué es? Para qué sirve? Cómo actúa?
Aporta un valor añadido
Control rápido de los episodios de agitación en pacientes
psicóticos (esquizofrenia/trastorno bipolar) mediante
inhalación, no invasivo, con un perfil seguro
Rápida absorción
del fármaco niveles plasmáticos
máximos en la circulación sistémica
pocos minutos después de la
administración
Stacatto®
Antipsicótico con actividad
bloqueante de los receptores de
dopamina D2, con perfil de eficacia y
seguridad bien conocido en el
tratamiento de trastornos psicóticos
Loxapina
• Loxapina es un antipsicótico típico lanzado al mercado hace más de 35 años
en EU, USA y Canadá.
• Fue retirado del mercado en gran número de países, por razones
comerciales. No obedeció a razones de eficacia/seguridad.
DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Food and Drug Administration [Docket No. FDA-2011-N-0651]. Determination That LOXITANE (loxapine
Succinate) Capsules and Three Other Drug Products Were Not Withdrawn From Sale for Reasons of Safety or Effectiveness. AGENCY: Food and Drug
Administration, HHS
http://www.gpo.gov/fdsys/pkg/FR-2011-09-23/html/2011-24402.htm
LOXAPINA
“Loxapina es un antipsicótico con acción antagonista
D2/D3, lo que comparte con los antipsicóticos típicos,
aunque su afinidad por los D2 es menor.
También tiene afinidad (antagonista) para receptores
H1, serotonina (5HT2) y α-adrenérgicos.
Vanelle JM, Olie JP, Levy-Soussan P. New antipsychotics in schizophrenia: the French Experience. Acta Psychiatrica Scandinavica,
Supplementum 1994;380:59-63.
Thomas CS, Lewis C. Which atypical antipsychotic?. British Journal of Psychiatry 1998;172:106-9.
Loxapina es estructuralmente parecida a la clozapina.
Se ha sugerido que puede ser más efectivo a otros AP típicos
en la reducción de los síntomas negativos de la ESZ y una menor
incidencia de efectos EP”
• Loxapina sigue siendo comercializado en países como Francia, tanto para
tratamiento crónico como para agitación.
• Loxapina tiene una farmacología especial: siendo un antipsicótico típico, comparte
características de los AP atípicos.
• Loxapina presenta un buen perfil de seguridad y eficacia, ampliamente conocido.
• Loxapina tiene un amplia evidencia científica que avala su seguridad: más de 60
estudios publicados de los que unos 40 son ECA.
• Una Revisión Cochrane (2008) establece que la Loxapina presenta una eficacia
similar a AP típicos así como otros atípicos (Risperidona), pero la incidencia de EP
puede ser mayor que los de segunda generación.
Chakrabarti A, Bagnall A, Chue P, Fenton M, Palaniswamy V, Wong W, Xia J. Loxapina para la esquizofrenia 2008
• Transformación del fármaco libre de excipiente en un
aerosol con partículas pequeñas para el suministro al
pulmón.
EL SISTEMA STACCATO
• Un dispositivo de un solo uso para el tratamiento de
enfermedades agudas e intermitentes
• Ideal para el uso del paciente con un inicio rápido del
efecto terapéutico
Antes de la inhalación
Sustrato
Revestimiento de drogas
Durante la inhalación
Fármaco en aerosol
Sustrato calentado
0,5 seg
Inspirar Activación bomba de
calor
Vaporización de la lámina de Loxapina
Condensación en arerosol
Inhalación pulmón
profundo
Voluntarios sanos (n = 50)
Dosis múltiples en pacientes con pauta con antipsicóticos
estable (n = 32)
Estudio farmacocinético del dispositivo (n
= 32)
Voluntarios sanos fumadores frente a no fumadores
(n = 35)
Voluntarios sanos Estudio
exhaustivo del QTc (n = 48)
Estudios biofarmacéuticos/
farmacocinéticos/farma-codinámicos (n = 197)
Fase 3 Esquizofrenia
(n = 344)
Fase 3 Trastorno bipolar
(n = 314)
Estudios de eficacia (n = 787)
Fase 2 Esquizofrenia
(n = 129)
Asma Seguridad pulmonar (n = 52)
EPOC Seguridad
pulmonar (n = 53)
Estudios pulmonares (n = 135)
Voluntarios sanos Seguridad
pulmonar (n = 30)
Para demostrar la eficacia y seguridad de Loxapina
staccato en la agitacion de los adultos con
esquizofrenia y trastorno bipolar
Niveles plasmáticos máximos en 2 minutos
Doble ciego, controlado con placebo, grupos paralelos, aumento escalonado de
la dosis
0
30
60
90
120
150
0 2 4 6 8 10
Time (minutes)
Pla
sma
Lo
xap
ine
(ng
/mL)
10 mg (N=8)
5 mg (N=7)
2.5 mg (N=6)
1.25 mg (N=8)
0.625 mg (N=7)
Tmáx.. = 2 [0,5; 60] min
ESTUDIO DE FASE 1 FARMACOCINÉTICO
Ensayos clínicos
Multicéntricos, aleatorizado, doble ciego controlado con placebo
Fase II
N 129
Esquizofrenia
Fase III
N 344 Esquizofrenia
Fase III
N 314
Trastorno Bipolar
Diseño del estudio
Cribado • Elegibilidad DSM-IV / BEG • Capacidad de utilizar el dispositivo
Aleatorización • Placebo / 5 mg / 10 mg Staccato Loxapina • Dosis adicionales • Entrenamiento con el dispositivo
Evaluación
• Eficacia • Seguridad
Distribución inicial de PEC
ESTOS PACIENTES PRESENTABAN, EN GENERAL, AGITACIÓN MODERADA AL INICIO
Base disease Altered NT
Pacientes con esquizofrenia Pacientes con trastorno bipolar
Nú
mero
de p
ac
ien
tes
Puntuación total de PEC
Loxapina Staccato: desarrollo clínico
• Tratamiento: Loxapina Staccato 5 mg/10 mg
• Período: 24 horas
• Dosis permitidas: hasta 3, solo en caso necesario
• Criterios de valoración principales: escala Positive and Negative Symptom
Scale-Excited Component (PEC)
• Criterio de valoración secundario: escala de Impresión clínica global-Mejora
(CGI-I).
• Otros criterios secundarios: tiempo hasta la segunda dosis del
medicamento en estudio; tiempo hasta el uso de medicación de rescate
2 estudios de EFICACIA DE FASE 3
Estudio 004-301 (pacientes esquizofrénicos con agitación) n = 344 (Lesem )
Estudio 004-302 (pacientes con trastorno bipolar y agitación) n = 314 (Kwertus)
• Estudios multicéntricos, aleatorizados, con doble ciego, controlados con placebo y con grupos paralelos:
Ensayos aleatorizados, con doble ciego y controlados con placebo
DISEÑO DE LOS ESTUDIOS DE FASE 3
Loxapina
Loxapina
Loxapina Staccato CRITERIOS DE VALORACIÓN DE EFICACIA DE LA FASE 3
Variable principal de eficacia:
• Cambio en la puntuación de PEC desde el inicio
hasta 2 horas después de la dosis 1 de Loxapina
Staccato
• PEC items:
- Bajo control de los impulsos
- Tension
- Hostilidad
- Falta de cooperación
- Excitación
• Puntuacion de acuerdo con la severidad:
- 1 = ausente; 2 = mínimo 3 = medio;
4 = moderado; 5 = moderado-severo;
6 = severo; 7 = extremo
• La puntuación total se puede alcanzar desde 5 - 35
Variable principal secundaria:
• Puntuación Clinical Global Impression-
Improvement (CGI-I) hasta 2 horas después
de la dosis 1 de Loxapina Staccato
- 1 = muy mejorado
- 2 = mejorado
- 3 = mínimamente mejorado
- 4 = sin cambios
- 5 = mínimamente peor
- 6 = peor
- 7 = mucho peor
• En los dos estudios de fase 3, ambas dosis de 5 y 10 mg de Loxapina
Staccato cumplieron los criterios de valoración de eficacia principales
RESULTADOS
++All time points for 5 and 10 mg dose statistically significant (p< .001). (5-mg dose, poor impulse control at 10 minutes, p=0.0853).
• Dosis de 10 mg se diferenciaron del placebo desde el inicio (10 minutos)
Loxapina Staccato PRESENTÓ UN INICIO DE LA ACCIÓN MUY RÁPIDO:
• El efecto es estadísticamente significativo durante el periodo de estudios (24 horas)
• Análisis de los respondedores PEC 40
*p<0,01 tratamiento activo vs placebo
Respondedor se definió como aquel que alcanzó una reducción mínima del
40% de la PEC respecto al inicio
* p<0.01
Pacientes con esquizofrenia
LOS CRITERIOS DE VALORACIÓN ADICIONALES RESPALDAN
LA EFICACIA DE Loxapina Staccato
Pacientes con trastorno bipolar
* p < 0,01
Loxapina Staccato Desarrollo clínico
• Total n = 1.653 (incluidos 534 pacientes con migraña en base de datos de seguridad
Voluntarios sanos (n = 50)
Dosis múltiples en pacientes con pauta con antipsicóticos estable (n = 32)
Estudio farmacocinético del dispositivo (n = 32)
Voluntarios sanos fumadores frente a
no fumadores (n = 35)
Voluntarios sanos Estudio exhaustivo
del QTc (n = 48)
Estudios biofarmacéuticos/
farmacocinéticos/farma-codinámicos (n = 197)
Fase 3 Esquizofrenia
(n = 344)
Fase 3 Trastorno bipolar
(n = 314)
Estudios de eficacia (n = 787)
Fase 2 Esquizofrenia
(n = 129)
Asma Seguridad pulmonar
(n = 52)
EPOC Seguridad
pulmonar (n = 53)
Estudios pulmonares (n = 135)
Voluntarios sanos Seguridad
pulmonar (n = 30)
Pacientes con agitación en la fase 2/3
Término preferido de la
clasificación de órganos del
sistema MedDRA, n (%)
Placebo
(n = 263)
Dosis de Loxapina Staccato
5 mg
(n = 265)
10 mg
(n = 259)
Disgeusia 13 (4,9%) 30 (11,3%)
p=0,0102
37 (14,3%)
p=0,0003
Sedación/Somnolencia 25 (9,5%) 32 (12,1%)
p=0,4005
31 (12,0%)
p=0,3978
Fatiga 5 (1,9%) 6 (2,3%)
p=1,000
3 (1,2%)
p=0,7245
Irritación de garganta 1 (0,4%) 2 (0,8%)
p=1,000
7 (2,7%)
p=0,0364
SEGURIDAD GENERAL DE Loxapina Staccato
AA con una incidencia de Loxapina Staccato ≥ 2% y > placebo
Evaluación Escala Agitación-Calma
2,3 2,2 2,2 2,0 2,1 2,1
3,9
4,7 4,9
3,3
4,7 5,1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Placebo Adasuve 5
mg
Adasuve 10
mg
Placebo Adasuve 5
mg
Adasuve 10
mg
Baseline Post-dose
Schizophrenia Bipolar Disorder
SEGURIDAD PULMONAR DE Loxapina Staccato
Pacientes sin enfermedad
respiratoria activa
(n = 1.095)
Pacientes con enfermedad
respiratoria activa (n = 105)
Voluntarios sanos y otros pacientes de la
población global de seguridad
Población de pacientes con agitación
Incluidos fumadores
ASMA
EPOC
Término preferido del
acontecimiento adverso
respiratorio, n (%)
Placebo
(n = 263)
Dosis de Loxapina Staccato
5 mg
(n = 265)
10 mg
(n = 259)
Sibilancias 0 2 (0,8%) 0
Broncoespasmo 0 0 1 (0,4%)
Tos 0 0 1 (0,4%)
SEGURIDAD PULMONAR EN PACIENTES DE LOS ECA
CON Loxapina Staccato
• El 87% de los pacientes con agitación eran fumadores
• El 7% de los pacientes con agitación tenían antecedentes de asma o
EPOC
- Ninguno de estos pacientes presentó un AA respiratorio
• De todos los pacientes sin enfermedad respiratoria activa que recibieron
Loxapina Staccato, 1/1.095 (0,09%) requirió tratamiento con un
broncodilatador
Estudio de asma Estudio de EPOC
* Incluye notificaciones de broncoespasmo, disnea, sibilancias, tos, congestión pulmonar,
tos productiva y reducción del FEV1
Incidencia de AA respiratorios
Staccato
Placebo
(n = 26)
Loxapina Staccato (n = 26)
Cualquier
AA
respiratorio* 3 (11,5%) 14 (53,8%)
Caracterización de acontecimientos adversos respiratorios tras Loxapina Staccato
Estudio de asma
Tiempo
12/14
25 minutos después de la administración
Gravedad Todos leves o moderados
Incidencia de AA respiratorios
Staccato
Placebo
(n = 27)
Loxapina Staccato (n = 26)
Cualquier
AA
respiratorio* 3 (11,1%) 5 (19,2%)
Caracterización de acontecimientos adversos respiratorios tras Loxapina Staccato
Estudio de EPOC
Tiempo
4/5
25 minutos después de la administración
Gravedad Todos leves o moderados
AA RESPIRATORIOS. ESTUDIOS DE ASMA Y EPOC
RESUMEN DE SEGURIDAD Y CONCLUSIONES
• Loxapina Staccato fue seguro y bien tolerado en general
- La mayoría de los AA en pacientes con agitación son efectos conocidos de la
Loxapina
• El broncoespasmo se ha identificado como un problema de seguridad
- Los acontecimientos adversos respiratorios (leves o moderados) fueron
frecuentes en pacientes con enfermedad respiratoria activa
- Los acontecimientos adversos respiratorios se controlaron de manera eficaz
con un broncodilatador inhalado
• Se observó una rápida respuesta del FEV1 con el salbutamol inhalado
• Riesgo bajo de broncoespasmo en pacientes sin enfermedad respiratoria
activa
• El broncoespasmo pudo controlarse y fue reversible
Instrucciones de uso
1. Abrir la bolsa. No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar
Desgarrar la bolsa de aluminio y extraer el inhalador de su embalaje.
2. Tirar de la pestaña. Tirar fuerte de la pestaña de plástico desde la parte posterior del inhalador. Se encenderá la luz verde, que indica que el inhalador está listo para usar.
• Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
• No abrir la bolsa hasta que se vaya a usar
• Leer los 5 pasos siguientes antes de administrar a un paciente
Use en los primeros15 minutos posteriores a la retirada de la pestaña (o hasta que la luz verde se
apague) para evitar la desactivación automática del inhalador.
3. Exhale. Mantenga el inhalador lejos de la boca y exhale completamente para vaciar los pulmones.
• Dé instrucciones al paciente para que:
4. Inhale. Inhale a través de la boquilla con una
inspiración profunda y continua.
IMPORTANTE: Compruebe que la luz verde se apaga después de la inhalación.
Nota: Si la luz verde sigue encendida después de que el paciente haya inhalado,
indique al paciente que repita los pasos 3 a 5.
5. Contenga la respiración. Retire la boquilla de la boca y contenga la respiración unos segundos.
Loxapina Staccato: INSTRUCCIONES DE USO
• Staccato de Loxapina esta indicado para el tratamiento de la agitación aguda leve o moderada de pacientes con Esquizofrenia y Trastorno Bipolar.
• Fármaco de dispensación hospitaria.
• Administración con dispositivo de uso único por via inhalatoria, se pueden administrar hasta 2 unidades en 24 horas.
• Eficacia y seguridad demostrada en amplio desarrollo clínico.
• Metodo no invasivo e inicio de acción a los 10 minutos.
CONCLUSIONES
• Esta contraindicado en pacientes con Asma o EPOC en fase
aguda.
• Presenta un riesgo de Broncoespasmo por lo que debe tenerse al
paciente en observación durante una hora.
• En caso de aparecer dicho broncoespasmo es facilmente
reversible con Salbutamol.
CONCLUSIONES
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