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TX01-GeneralidadesdeToxicología
IntoxicacionesAgudas:SíndromesTóxicosyManejoGeneral
Dr.JoséE.VivesCalderón
Intoxicaciones:GeneralidadesElcursodeToxicologíavaaestarorientadoalaprácticamédicaaguda;básicamenteenlospacientesintoxicados que llegan a los servicios de emergencia. Según Paracelsus (1493-1541), quien seconsideraElPadrede laToxicología:“Todasustanciaes tóxicayningunaesnotóxica.Solo ladosisdeterminaqueunasustanciaseaonotóxica.”En la toxicología estamos hablando de sustancias químicas y toda sustancia química espotencialmentetóxica.NormalmentelassustanciasquedicenNoTóxicasenrealidadsonpocotóxicasolosonagrandescantidades.Lossíndromestóxicosesalgoquesehavenidodesarrollandoenlosúltimos30añosenlatoxicologíaclínicaynosayudanmuchoalahoradeabordarunpacienteconunaintoxicaciónyaqueelproblemadeestasesquesepuedenpresentarcomocualquiercosa;cualquiersignoosíntomaquesepuedeatribuir a múltiples entidades (dolor abdominal, vómitos, alteración del sensorio, convulsiones,disritmias, tremor, depresión respiratoria, hipotermia, hipertermia, hipotensión, bradicardia,taquicardia,fasiculaciones,prurito…)Elcursoclínicoyelpronósticodependenengranmedidadelabordajeinicialenemergencias.Esalgoqueelmédicodebetenerenmenteyaquesinosepiensapuedepasarfácilmentedesapercibidoysertratadocomootracosa.Elejemploclásicoeslaintoxicacióndigitálica:unaseñorade80-86añosquelleva 10 años tomando digoxina pero tiene varias semanas o incluso meses de estar con astenia,adinamia, sin aptito, le cuesta ver y levantarse, empieza con vómitos y diarrea, etc. por lo queconsulta en el servicio de emergencias. Posiblemente lo que le van a poner de diagnóstico es unsíndrome confusional omalestar general, lemandanunmontónexámenesbuscandounproblemainfecciosoometabólicoyeldiagnósticoseretrasahastaunasemanamientrasquealguienpiensaenunaintoxicación.Inclusolepuedenhacerrecetasparaquenolefalteladigoxina.Ejemplo:Pacientefemeninade54añosquerecibecrónicamenteantipsicóticostípicosyluegodeunaconvulsión ledieronÁcidoValpróico.Comoa los5díasdeestarrecibiendoelúltimomedicamentollegaconpalpitacionesysíncope,estabaacostadaydecíaque“seleibalaluz”.Lehicieronunelectroysalióesto:
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InicialmenteseveunEKGalteradoperotieneQRSnormalesyondasT,peroestasseencuentranmuyalejadas.Luegodelasmismascaeunaextrasístolequepuedenprovocartaquicardiasventricularesnosostenidas.Entonces,loquetieneesunSíndromedeQTProlongadoToxicoporlosantipsicóticosyelÁcidoValpróicoqueleestáncausandounadisritmia.Enelmomentoloquemenossepensófueenunaintoxicaciónporloqueselediotratamientoparataquicardiasventriculares:Amiodarona.Perolapaciente, en vez de mejorar, empeoró. Finalmente con un tratamiento indicado resolvió en unashoras.Nosoncuadrosdetodoslosdíasperohayquesaberreconocerlosytenerlosencuentadentrodelagamadeposibilidadesquepuedetenerunpaciente.Engeneral lamayoríade lascausasde intoxicaciónestánenelhogar (detergentes,medicamentos,insecticidasopesticidas…)ysedanyaseanniñosdeformaaccidentaloenocasionesadolescentesyadultos de forma intencional. La mayoría son en niños menores de 6 años y generalmente sonaccidentales por ingestión; depende de lo que tengan a lamano Estas suelen tener pocos efectosclínicos.
85%64%88%76%84%
SeproducenenelhogarEnniñosmenoresde6añosAccidentalesPoringestiónNosufrenefectosclínicosimportantes
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DiferenciasentreNiñosyAdultos:
Causas:
Niños
• Accidentales• Leves(pocoefectoclínico)• Bajamortalidad• >6-8años:Descartarabuso,experimentaciónointentodesuicidio.
Adultos
• Puedenseraccidentales,peromuchassonintencionales(abusorecreativodesustanciassimulacióndesuicidioosuciodio)
• Severas• 85%ameritaninternamiento
• Mayormortalidad
Causasmáscomunesdeexposición
• Productosdelimpiezadelhogar
• Analgésicos:acetaminofen,AINES(anteseralaaspirinaporqueexistíanpastillasde500mg,yano)
• Cosméticosyproductosdelimpiezapersonal
• Plantas(ej.Reinadelanoche)
• Antigripalesyantitusígenos• Hidrocarburos• Fármacosdeaplicacióntópica
• Pesticidas
Causasmáscomunesdemuerte
• Antidepresivos(enespeciallosATD)
• Analgésicos• Sedanteshipnóticos• Drogasrecreativas• Pesticidas(insecticidas,herbicidas,raticidas)
• Alcoholes• Drogascardiovasculares• Antiasmáticos• Anticonvulsivantes
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Rutasdeexposición:
DefinicionesToxicología: cienciaqueestudia las sustancias tóxicas y las alteracionesqueestasprovocanenelhombre, con el fin de prevenir, diagnosticar y tratar sus efectos. La toxicología nació de lafarmacología,perodespuésseintegróalamedicina.Tóxico: sustanciasusceptibledegenerarporunmecanismoquímico,accionesadversosenlossistemasvivos.Entonceselmecanismodeunaintoxicacióndebeserquímico.Veneno:aquellostóxicosqueseempleandeformaintencional(términojurídico).Envenenamiento:intoxicaciónhomicidao suicidaPonzoña:tóxicodeorigenanimalovegetal.Droga:describesustanciasdeabuso(términopopular)sinónimodefármacoomedicamento(anglicismo).Toxicidad:losefectosnocivosqueejercenlassustanciasquímicasenlosseresvivos(pormecanismoquímicosynofísicos)La toxicologíadespuésdeque se separóde la farmacología se empezóa complicar y sedividió endistintasramas.
Ingestión(+frec.)
Lamásfrecuenteeslamásutilizada
Inhalación(vaporesygases)
Dermica
Lapieltieneprotecciónporloquetienequesersustanciasmuy
liposolublesoestarlesionda/erosionada. Lasmucosasnotienenprotección.Elparaquates
hidrosoluble perodepende dequétanconcentradoesté
Mordedura/Picadura
Otras...Cualqeuirotraruta.
Porejemplo,endovenosa.
Ocular
Degases,vaporesysustanciasvolátiles.Puedeserenincendiosantesde
quemarseporCO.
Intoxicarsedeformasistémicaesdifícilperoalgunassustanciasque
caiganenlosojospodríanproducirconjuntivitis
Porejemplomordedurasdeserpientes,algunossíndromestóxicos
asociadoscosasdemaryalgunasarañas
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ClasificaciónEtiológicadelasIntoxicaciones:
Tambiénposeencaracterísticasfisicoquímicas
• Tóxicosgaseosos• Tóxicosvolátiles• Tóxicosorgánicosfijos(Ácidos,Neutros,Básicos)• Tóxicosminerales
ClasificacióndeGosselindelassustanciastoxicas(Seusamuypoco)
• Supertóxicas(menos5mg/Kg)• Extremadamentetóxica(5-50mg/Kg)• Muytóxica(50-500mg/Kg)(pesticidas)• Moderadamentetóxica(0.5-5g/Kg)• Débilmentetóxica(5-15g/Kg)• Prácticamenteatóxica(más15g/Kg)
Tambiénsepuedenclasificarsegúnsumecanismodeacción
Toxicologia
Clínica Analítica Alimentaría Laboral Forense Ecotoxicología
Intoxicaciones
Homicidas(Severas)
Suicidas(Severas)
Toxicomanías(Drogasdeabuso)
Suplicio/eutanásicas Accidentales
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Clasificaciónsegúnsuacción
Lostóxicosaligualquelosfármacosposeentoxicinética(ADME)ytoxidinamia(mecanismodeacciónde los tóxicos). Recordar que la toxicidad se mide con respecto a la cantidad o la dosis quesuministremos. Por ejemploun fármaco funciona a dosis terapéuticas, pero cuando suministramosdosisaltasseconvierteenuntóxico.Ahoracuandonosreferimosalaliberaciónentoxicinética,hablamosdeladisolucióndelasustanciaenelsitiodeabsorción.Porejemplo,cuandosetomaunatabletaconaguaylamismasediluyeenelestómago para luego ser absorbida. Por lo general la mayoría de sustancias se absorben en elintestino.Sepuedenhacercosasparatratardedisminuirlaabsorción:inducirvómito,lavadogástrico,utilizarcarbónactivado,lavadointestinaltotalytodassoncuestionadas.
Celulares
• Genotóxicos(pocoagudas)• ADNreactivos• ADNepigenéticos
• TóxicosMetabólicoscelualres
• Tóxicosdelaestructuracelular(lesióndeorgáno)
Sistémicos
• Tóxicosdelahomeostasis• Otros
Selectivos
• Selectividadorgánica• Selectividadtisular
NoSelectivos
• Cancerígenos• Tóxicodelareproducción
• Irritantes• Asfixiantes• Otros
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Después de que el tóxico se absorbe, debe ser biodisponible, lo que quiere decir que llegue a lacirculaciónsistémica.Unapartesequedaenintestinoyseeliminaporlashecesylaotrapartellegahígado,dondesedaelmetabolismodeprimerpasoyseinactivaunpocoeltóxico.Sinembargo,entoxicologíatenemosunadosisalta,porloqueelmetabolismodeprimerpasosesaturayporlotantonoesunprocesoefectivodeextracciónpresistémicadeltóxico. Seguidamenteeltóxicopuedesufrircirculaciónenterohepática.Primerolostóxicosmásliposolublessonlosquelleganmásalhígado,dóndesemetabolizanproduciendometabolitosmenosliposolubles.Luego,segúnseaelpesomolecular(PM)delosmetabolitosseeliminaránpororinaoporvíabiliar:sisondebajoPM seeliminanpororina (siempre y cuandoel riñónestebueno),mientrasque si losmetabolitostienenunPMmayora300DA(dalton)setienenqueeliminarporvíabiliar. Porlavíabiliarlosmetabolitoslleganalintestino,interactúanconlasbacteriasyluegosevuelvenaabsorber.Deestaformasecompletaelciclodelacirculaciónenterohepática. Lacirculaciónenterohepáticatienemuchatrascendenciaparalostóxicos,pueslosfármacosasufren2-3%decirculaciónenterohepáticasiendoutilizadosendosisfarmacológicas,peroadosistóxicasese2-3%esmayorcantidaddeltóxicopormástiempoenelorganismo. Estopasamuchoconfármacosquealteranelsensoriooquegenerantrastornosdeconducta,comoantihistamínicos,antidepresivos,antipsicóticos,benzodiacepinas,presentándosecuadroscíclicos,deformaque se tieneunpaciente que se duerme, a las horas se despierta y de unpronto a otro seencuentra desorientado y vuelve a dormirse (cuadro denominado coma cíclico), ya que cuando elmedicamento sufre circulación enterohepática, se absorbe de nuevo en el intestino y vuelve apresentarseelefectoenelpaciente. ¿Qué podemos hacer para evitar la circulación enterohepática? Administrar carbón activado, paraimpedirqueaquelloquellegóalintestinoporvíabiliar,seabsorba.
• AbsorciónPulmonar:
Enelcursoveremosalgunossíndromestóxicosporgases.Engeneral,losgasessepuedendividiren2grandesgrupos: 1.Irritantes:Porejemplolosgaseslacrimógenos.Puedengenerarirritaciónenlacarayvíasaéreas,pero tienen laventajadeque lapersonasientenmolestiasynopuede respirarbien,por loquesedesplaza a una zonamejor ventilada y así evitar que el irritante ejerza efectos en los alveólos yproduzcaefectossistémicos.2. Asfixiantes: Por lo general tienen olor, por lo que no se perciben. Ejemplos: el monóxido decarbono y el cianuro. La persona no se da cuenta que los está inhalando y estos gases ocasionanefectossistémicosqueporlogeneralbloqueanelmetabolismocelular.
• Absorcióndérmicaydemucosas.Nosecomentanadaalrespecto.
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Unavezqueelfármacoseabsorbeyesbiodisponible,vienelafasededistribución,dondeeltóxicollegaacirculaciónsistémicaysedistribuyeenlostejidos. Uno de los mayores determinantes de la distribución de una sustancia es el flujo sanguíneo: losórganos más perfundidos se van a exponer a mayor concentración de tóxico y aquellos organosmenorperfundidosrecibenmuchomenostóxico.Ej:lostendonescasinorecibennada,mientrasquelosriñones,elhígado,lospulmonesvanarecibirmuchomástóxicopormediodelacirculación. Unaformasencilladepercibirestacaracterísticadelafarmacocinéticadedistribuciónesmediantelosmodelos:
1. Modelomonocompartimental:Eselmássimple.Asumequeeltóxicosedistribuyeenunsolocompartimentoyqueencualquierpartedelcuerpohayunamismaconcentracióndetóxico.Esunarepresentaciónpocoexactadeloquesucede.
2. Modelo bicompartimental: El tóxico entra y se va a distribuirmuy rápidamente enun
compartimentocentral,queeselplasmay lostejidosquetenganmuchísimaperfusión,en dónde rápido se va a alcanzar una alta concentración. Luego, desde esecompartimento central, la sustancia se va a ir distribuyendo a un compartimentoperiférico,queconsisteentodoslosdemástejidosyórganosdelcuerpo.
Estemodelodeladistribuciónpermitereconocerquesetratadeunprocesoflujo-dependiente. Tenemosademásunavidamediadedistribución,queengeneralsueleserdesegundosaminutos,aunquehaysustanciasquedurandíasendistribuirse.
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Si la sustancia esmuy liposoluble, ¿cuál es el comportamiento del compartimento periférico?Unasustanciamuyliposolubletieneunavolumendedistribuciónmuygrande,puessequedaenlagrasade todoel cuerpoyporendeel compartimentoperiféricoesmuygrande y en cambio tieneunocentralprobablementemuypequeño.
Esto es importante en los tóxicos liposolubles, por que se distribuyen en la grasa y quedan mastiempoenelcuerpo.Segúnelmodelobicompartimental lasustanciaseeliminadelcompartimentocentraldirectamente,yaquelasustanciapormediodelaperfusiónviajaalosriñonesyalhígadoyahíseeliminapororinaoporvíabiliar.Peroenloscasosdondelasustanciaesmuyliposoluble,parasu eliminación debe darse otro fenómeno: el fenómeno de redistribución, en el que se da unequilibriodeconcentraciónentreelcompartimentocentralyelperiférico. En farmacología, cuando damos dosis periódicas o continuas demedicamentos, esperamos que seestablezcaeseequilibriodeconcentraciónenunnivelterapéutico,unequilibrioentreadministraciónyeliminación,peroentoxicologíaloquetenemosesunaintoxicaciónaguda(unaúnicadosisgrande),dondeinicialmentehayunagrancantidaddetóxicoenelcompartimentocentralquedespuéssevaadistribuir al periférico. Luego lo que queda en el compartimento central se va a ir eliminando, yconforme va disminuyendo la concentración en el compartimento central, lo que hay en elcompartimentoperiféricosedevuelvealcentral,estoeslaredistribución. Esteesunbuenmecanismodeeliminación,peroavecespuedeser malodependiendodel tóxico,comosucedeporejemploconlosorganofosforados. Los organofosforados afectan a la acetilcolinesterasa, que es la enzima que metaboliza a laacetilcolina (Ach) en las uniones colinérgicas, y al no haber acción de la acetilcoliesterasa en la
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terminacióncolinérgicahayexcesodeAchysedesarrollaunsíndromecolinérgico,debidoalaaccióndelorganofosforadoenelcompartimentoperiférico.Entoncessetieneunaprimeraoleadadetóxicodondeseeliminóel60%delascolinesterasas,aúnhayun40%bien,peroluegosevaeliminandoelorganofosforado del compartimento central y el tóxico se distribuye de nuevo del compartimentoperiféricohaciaelcompartimentocentral,dandolugaraunasegundaoleadadondesepuedeafectarel15%delascolinesterasasquequedabanbien(del40%quehabíaquedadofuncionalenlaprimeraoleada)yasísucesivamenteendiferentesoleadaspor redistribuciónbicompartimental,setratadeunprocesoquenoesestático.Estoexplicaporquéunpacientepuedeingresarconunaclínica,peroempeorarsucuadroconeltiempo.
3. Modelotricompartimental:Másfisiológicoperomuchomáscomplejo. Luegodeladistribuciónvienelaeliminación.Muchostóxicosseeliminanporelhígado,dóndesufrenun proceso de biotransformación, en el que hay algunas características que diferencian la partefarmacológicadelatoxicológica. Elhígadoutilizaenzimasparabiotransformara las sustancias. Se tienendos fases: la faseunoqueconsisteenreaccionesdeoxidación,hidrólisisydemásylafasedosdóndeseconjugansustancias.Lacinéticaenzimáticasepuededividiren:
• Cinética de orden cero (cinética deMichaelis-Menten o de saturación): Tiene una curva enformade“S”.Entremásdoy lasustanciamássemetaboliza,hastaqueelsistemasesatura.Antesdequeelsistemasesaturelacinéticadeeliminaciónesconstante,loquequieredecirqueseeliminaunacantidadconstantedelasustanciaporunidaddetiempo.
• Cinéticadeprimerorden(cinéticalineal):Dicequelavelocidaddeformacióndelosproductos
aumenta conforme aumenta la concentración del soluto, en este caso del tóxico. Es unacinéticadeeliminaciónnosaturable.
A dosis farmacológicasmuy pocas sustancias tienen cinética de eliminación de orden cero, pero adosis tóxicas sustanciasque en la farmacologíapresentancinéticadeeliminacióndeprimerorden(entremásseledamáselimina)pasanatenercinéticadeeliminacióndeordencero.¿Quétrascendenciatieneesto?Lavidamedia(V1/2)deunasustanciaeseltiemponecesarioparaquelaconcentraciónplasmáticadelmedicamentodisminuyaal50%delaconcentracióninicial.SiunasustanciatieneunaV1/2de12horas,12horasdespuésdequeselatomó,vaatenerlamitadensangreyalas12horassiguientes,lamitad de lamitad y así, hasta las 4-5 vidasmedias dónde ya casi no se tienenada y a las7 vidasmedias ya no se tiene nada→esto pasa con cinética de primer orden. Si en dosis tóxica alcanzócinéticadeeliminacióndeordencero,esasustanciaquesesuponíaqueteníaV1/2de12horas,ahoratieneunavidamediamayor. Elepamin(fenitoína)esunejemplodemedicamentoquetienecinéticadeeliminacióndeordenceroapenas en niveles ligeramente tóxicos. Si alguien se le dan por ejemplo 200mg/noche, alcanzando
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concentraciones plasmáticas terapéuticas de 10-20μg/L y una noche luego de darle la dosisconvulsiona entonces se le aumenta la dosis a 300mg y alcanza concentraciones plasmáticas de15μg/L, pero vuelve a suceder lo mismo y se le aumenta la dosis a 400mg/noche y al otro díaamanececonvértigo,ataxiayselemidenlosnivelesplasmáticosyestánen60μg/L,sevequenohayproporción,setratadeunacinéticadeeliminaciónnolinealodeordencero. En conclusión, hay que tener presente que haymedicamentos que a dosis tóxicas, pasan a tenercinéticadeeliminacióndeordencero.
Aquítenemosrepresentadaslas4fases: ü Absorciónü Picomáximoü Distribución: Delcompartimento centralhacia el compartimentoperiférico.Es laprimeraparte de la curva en laque lasconcentracionesempiezanadescender.ü Eliminación
Manifestacionesclínicasdelasintoxicaciones
Lasmanifestacionesclínicasdelasintoxicacionesdependende:1. Losmecanismosfisiopatológicosatravésdelcualactúanlostóxicos.2. Ladosisabsorbida.3. Lapresenciadecomplicacionesyenfermedadesconcomitantes.
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Engenerallatoxicidaddeórganossevaadarmásenelriñón,enelpulmónyenelhígadoporquetienengranperfusión.
Unmétodogeneralparaelmanejodecualquiertipodeintoxicacióneselsiguiente(realizandolospasosdelaAalaG):
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Estospasospermitenrealizaraccionesoportunasparaevitarlascomplicaciones,porquemuchospacientesintoxicadosnosemuerenporelefectodeltóxico,sinoqueporlascomplicaciones.
Porejemplo,enelcasodeunaintoxicaciónporingestadeunpesticidaorganofosforado,ledaalpacienteunsíndromecolinérgicoynuncaseasegurólavíaaéreatemprana,elpacientevomitaybroncoaspiray7díasdespuéselpacientesaledelaintoxicación,PEROtieneunaneumoníaporbroncoaspiración,haceunshocksépticoyfalleceacausadeésteúltimo.
¿Porquémuereelpacienteintoxicado?Comoyasemencionó,suelenmorirdebidoacomplicacionesquepudieronhabersidoprevenidasotratables.
ComplicacionesRespiratorias-lasmásfrecuentesson:• Obstruccióndelavíaaérea• Broncoaspiraciónysepsis• Parorespiratorio
ComplicacionesdelSNC-
• Depresióndelsensorio,coma• Convulsiones
ComplicacionesCardiovasculares-
• Hipotensión• Hipovolemia• Vasodilatación• Depresiónmiocárdica• Arritmias
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Otrascomplicacionesmenosfrecuentesson: HipoxiaTisular-
• Sustanciasqueinterfierenconeltransportedeoxígenoosuutilización(Ej:monóxidodecarbono,cianuro).
DañoTisularEspecífico-
• Hepatotoxicidad(Ej:acetaminofén)• Nefrotoxicidad• Toxicidadpulmonar
Trauma-Lapersonasetomaundepresordelestadodelaconciencia(Ej:alcohol,benzodiacepinas)sefueamanejar,chocaconeltrenyfalleceporeltrauma. Entonces,cuandonosenfrentamosaunaintoxicaciónagudatenemos2retosquedebenrealizarsesimultáneamente:
1. Diagnosticarlaintoxicación-Hayalgunosintoxicadosquenotraenuncuadrotanclaro,porloquehacereldiagnósticosevuelveunreto.Paraestosedeberealizarunaadecuadahistoriaclínica,examenfísicoexhaustivo,reconocersíndromestóxicosyefectuarlostestdiagnósticosquecorrespondan.
2. Iniciarelmanejogeneraldelaintoxicación-Conelfindeevitarlascomplicaciones,quesonlas
queproducenmásmortalidad(pasosdelaAalaG).ElpuntoGesmuyimportante,yaquehabránsituacionesenlasquenostraeneltóxicoperonosabemosquéesocómomanejarlo,porloquelomássensatoespedirayudaaloscentrosdeintoxicacionesoconsultareninternet.
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